综述笔记circRNA在心血管

综述笔记circRNA在⼼⾎管
编者按
⾃2012年⾸次报道circRNA是⼀类独⽴且具有转录后调控能⼒的⾮编码RNA以来，积累了⼤量的研究报道。

前期我们已根据两篇权威综述梳理了circRNA的⽣物合成及功能，circRNA由于特殊的拓扑结构能够抵抗核酸外切酶的降解，因此具有较长的半衰期，具有作为病理⽣物标记物的潜⼒。

circRNA学习专题 - circRNA的来龙去脉（⼀）
circRNA学习专题 - circRNA的来龙去脉（⼆）
阅读综述总能帮助我拓宽这个领域的视野，顺着⽂献查漏补缺吧~
circRNA表达特征
circRNA表达具有组织特异性，根据报道，circRNA在不同⼈类组织中的表达情况如下：⼤脑中20%的基因能够产⽣circRNA；⼼脏中9%；⽩细胞中10%；成纤维细胞14%。

在⼈类和⼩⿏实验中发现，circRNA能够富集于神经系统中，可能是由于神经细胞的分裂速度较慢⽽导致的被动积累，同理可推，增殖中的癌细胞中circRNA的表达⽔平将低于⾼度分化的细胞。

⼤多数的circRNA的表达⽔平只有其线性转录本的5~10%，但是也有特例。

尽管效率较低，但是较长的半衰期也能使得⼀些circRNA累积到相对⾼的⽔平。

⼀些研究表明，circRNA的表达受到年龄相关、疾病以及内环境变化 (如激素⽔平、氧化应激（Oxidative Stress，OS）或者⾼温) 的影响，但是导致这种调控的原因尚不清楚，因为circRNA的来源基因的表达并没有增加。

circRNA合成机制
这⾥作者描述了三种已知的调控机制：
1. 内含⼦驱动的互补配对
intronic complementary sequences (ICSs)，Alu repeats
2. RNA结合蛋⽩ (RBP)驱动的环化
quaking、muscleblind-like protein 1 (MBNL1)、RNA-binding protein 20 (RBM20), the interleukin enhancer-binding factor 3 and serine/ arginine-rich splicing factors (for
example, SRSF1, SRSF6 and SRSF11)
3. 套索驱动的环化
circRNA来源于mRNA前体的可变剪切，不仅受到RNA聚合酶II的介导，同时受到顺式作⽤元件(上述第⼀种)、反式作⽤因⼦的调控(上述第⼆种)。

第三种由外显⼦跳跃事件形成套索驱动的环化并不常见，但是⼼脏中编码titin的TTN基因是circRNA的重要来源，虽然⽬前尚不了结这种发⽣模式为何与其他的circRNA形成机制不同。

证据显⽰，RNA编辑酶ADAR能够通过作⽤于由反向剪切的外显⼦和侧翼 (bracketing) 内含⼦元件配对形成的双链RNA，抑⽌circRNA的形成，说明RNA修饰同样能够调控circRNA的发⽣。

circRNA的研究⽅法
⽣物信息学
在我们前期的笔记中已经分享了circRNA算法基于的原理：
split-alignment-based approaches：针对内含⼦驱动模式下的反向可变剪切接头序列(back-spliced junction)设计的预测软件，如 find_circ、CIRCexplorer、CIRI和 MapSplice等；pseudoreference-based approaches：通过基因组注释信息推测得到反向可变剪切接头序列，
然后与注释的外显⼦序列进⾏匹配，预测得到新 circRNA的软件，如 KNIFE、 NCLscan等。

实验验证
⼤致有以下⼏个⽅⾯：
MicroRNA sponges
Scaffolds for proteins
Transcriptional regulators
Competitors of linear splicing
Templates for protein synthesis
具体内容将单独归于⼀个板块来写，敬请期待。

功能模式图如下：
circRNA在⼼⾎管
2016年，⾸个⼩⿏⼼脏的circRNA表达谱鉴定到了575个circRNA，后续⽐较⼈类⼼脏的circRNA发现，这些circRNA的序列保守性较差。

同时，作者综述了⼏篇circRNA与疾病相关的⼼脏circRNA表达报道，包括⾮缺⾎性晚期⼼⼒衰竭、⼼脏肥⼤、糖尿病⼼肌研究 (Table 2)。

在⼼⾎管系统中，⽣物学功能研究报道总结于下表中 (Table 3)。

详细内容可以翻查参考⽂献了解。

这些报道的circRNA能够通过miRNA海绵⽅式参与疾病发病过程，⼀些circRNA能够以外泌体的⽅式进⼊⾎液或者唾液中，具有作为预后⽣物学标记的潜⼒。

⼩结
体液中的circRNA有望作为各种疾病的新型标记物，具有预后及治疗意义。

⽐如对靶向miRNA 设计⼈⼯circRNA分⼦进⾏⼲预，亦或是通过IRES序列，启动circRNA载体的表达都具有很⼤的应⽤前景。

当然，这些⼯作仍处于起步阶段，检测circRNA的技术和⽣物信息学⽅法也同样需要标准化。

主要参考⽂献
Aufiero S, Reckman Y J, Pinto Y M, et al. Circular RNAs open a new chapter in cardiovascular biology[J]. Nature Reviews Cardiology, 2019: 1.。