第九章 缓释制剂、控释2011-10-24

药物释放以扩散作用为主的类型水不溶性膜材包衣的制剂包衣膜中含有部分水溶性聚合物水不溶性骨架片dmdt为释放速度a为面积d为扩散系数k为药物在膜与囊心之间的分配系数l为包衣层厚度c为膜内外药物浓度差
第九章
缓释制剂和控释制剂
第一节

概述
常规制剂，不论口服或注射，常常一日给药几次，不 仅使用不便，而且血药浓度起伏很大，有“峰谷”现
一、溶出原理

由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物
显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式：
dc/dt=KSCs

式中dc/dt为溶出速度；S为固体药物的表面积；Cs为在 固体表面层形成的饱和溶液的浓度，即固体药物的溶解 度；k为溶出速度常数。

药物的吸收速度与k、S、Cs成正比。
骨架型缓释、控释制剂

外层骨架中的药物首先接触介质，溶解，然后从骨架
中扩散出来，显然，这类扩散型缓释制剂，骨架中药
物粒子溶出速率必须大于溶解药物的扩散速度。

优点

制备容易，可用于释放大分子量的药物；

缺点

药物不呈零级释放。同时，对植入剂型，药物释放后 的空骨架必须从体内取出。
二、扩散原理

利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
2. 与高分子化合生成难溶性盐

海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐在眼用膜剂中的药效比毛 果芸香碱盐酸盐显著延长。

胰岛素注射液，在人体有效时间极短，一般皮下注射，每 日需注射四次。与鱼精蛋白、锌盐结合成溶解度小的鱼精 蛋白锌胰岛素，药效可维持18～24小时或更长。
3. 控制粒子大小

当药物粒径处于微粒状态时，根据Ostwaid-Freundlich式：
2. 包衣膜中含有部分水溶性聚合物

乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材，就具有这种
性质，其中甲基纤维素属于水溶性聚合物。

其释放速度可用下式表示： dM/dt=ADΔC/L

式中各项参数的意义同前，与上式比较，少了 K ，这
类药物制剂释放接近零级过程。
膜控型缓释、控释制剂

上述二种应用扩散作用的膜控型缓释、控释制剂常可 获零级释药，释药速度可通过改变聚合物的性质以符 合各种药物及其临床治疗的需要。
交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂。

干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服用，在胃肠液 中，药物再被交换而释放于消化液中。

维生素B1、B2、B6、B12、C、烟酸、泛酸、叶酸和麻黄碱、阿 托品、苯丙胺、异丙嗪等。

只有解离型的药物才适用于制药树脂。离子交换树脂 的交换容量甚少，故剂量大的药物不适于制药树脂。 药树脂外面，还可包衣，最后可制成混悬型缓释制剂。

阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂。
2. 制成微囊

微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内，
溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后扩散到囊外的消 化液中而被机体吸收。

囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物 的释放速度。
3. 制成不溶性骨架片剂

以不溶性塑料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯 乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等为骨架。
Q=[DS(P/λ)(2A-SP)t]1/2

Q为单位面积在 t时间的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率， S为药物在释放介质中的溶解度，λ为骨架中的弯曲因素，A为单位体
积骨架中的药物含量。

假设方程右边除t外都保持恒定，则可简化为:Q=kH t1/2 kH为常数，即药物释放量与t1/2呈正比。
剂、安眠药、水杨酸钠和抗组胺类药物。

CMC（1%）用于盐酸普鲁卡因注射液（3%）可使作 用延长至约24小时。
5. 制成植入剂

植入剂为固体灭菌制剂。 系将不溶性药物熔融后倒入模型中形成，一般不加赋

形剂，用外科手术埋藏于皮下，药效可长达数月甚至
数年。例如孕激素的植入剂。
6. 制成药树脂

阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子
S1 log S = 2

2M RT
( r12 －
1 r1
)
S1、S2分别是半径为r1、r2的药物溶解度，σ为表面张力，
ρ为固体药物的密度，M为分子量，R为气体常数，T为 绝对温度。

药物溶解度随粒径减少而增加，故难溶性药物的颗粒直径 增加可使其吸收减慢。
3. 控制粒子大小

超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗（大部分超 过10µ m），故其作用可长达30余小时；含晶粒较
③ 将药物溶于含塑料的有机溶剂溶液中，溶剂蒸发后成
为药物在塑料的固体溶液或药物颗粒外层留一层塑
料层，再制粒，压片。
三种不同骨架片的释药示意图
4. 增加粘度以减少扩散速度

增加溶液粘度以延长药物作用的方法主要用于注射液
或其他液体制剂。

如明胶用于肝素和维生素B12，PVP用于胰岛素、肾上
腺素、皮质激素、垂体后叶激素、青霉素、局部麻醉

缺点

贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任
何制备过程的差错或损伤可因药物贮库的暴露而导致
毒副作用。此外，对于植入型的给药系统，药物释放
完后，必须将不溶性聚合物从体内除去或取出。
3.水不溶性骨架片

水不溶性骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩 散进行的。


该过程符合Higuchi方程：
1. 包衣
2. 制成微囊 3. 制成不溶性骨架片剂 4. 增加粘度以减少扩散速度 5. 制成植入剂 6. 制成药树脂 7. 制成乳剂
1. 包衣

将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。可以一部分小丸不包衣， 另部分小丸分别包厚度不等的衣层，包衣小丸的衣层崩解或 溶解后，其释药特性与不包衣小丸相同，结果延长药效。

药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。 此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制。

三、溶蚀与扩散、溶出结合

结合扩散和溶蚀的第三种方法是采用膨胀型控释骨架。 这种类型系统，药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的。

首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，
其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶

7. 制成乳剂

对于水溶性的药物，可将其溶液制成水/油型乳剂。 以精制羊毛醇和植物油为油相。临用时加入注射 液，猛力振摇，即成水/油乳剂型注射剂。

在体内（肌内），水相中的药物向油相扩散，再
由油相分配到体液，因此有长效作用。
三、溶蚀与扩散、溶出结合

生物溶蚀型给药系统的释药特性则很复杂。

某些骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且
1. 水不溶性膜材包衣的制剂

乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。

其释放速度符合Fick’s第一定律： dM/dt=ADKΔC/L

dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，K为药物在膜与囊 心之间的分配系数，L为包衣层厚度，ΔC为膜内外药物浓度差。

若A、L、D、K与C保持恒定，则释放速度就是常数，系 零级释放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零 级过程。

通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓 慢释放，达到长效作用。
一、溶出原理

利用溶出原理达到缓释作用的方法
1. 制成溶解度小的盐或酯 2. 与高分子化合生成难溶性盐 3. 控制粒子大小 4. 将药物包藏于溶蚀性骨架中 5. 将药物包藏于亲水性胶体物质中
1. 制成溶解度小的盐或酯

象。
每4小时服药的血药浓度示意图

A. 最适宜治疗浓度 B. 可能发生中毒的区域 血药浓度高时（峰），可能产生副作用，甚至中毒；低时 （谷）在治疗浓度下，不能显现疗效。 缓释、控释制剂可持久地释放药物，减少用药频率，降低 血浓峰谷现象，提高药效和安全度。
1. 缓释制剂(sustained-release preparations)
解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前，聚合
物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应。
四、渗透压原理

利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放 药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
毒副作用，特别对于治疗指数较窄的药物。 ⑶ 减少用药的总剂量 可用最小剂量达到最大药效。
5. 不宜制成缓释、控释制剂的药物
⑴ 剂量很大(＞1g)、半衰期很短(1小时)、半衰期很长
(＞24小时)，不能在小肠下端有效吸收的药物。
⑵ 口服缓释制剂，一般要求药物在整个消化道都能吸
收。因此，具有特定吸收部位的药物，制成口服缓
6. 缓释、控释制剂的缺点

缓释制剂的设计往往是基于健康机体的平均动力 学参数，当疾病状态，药物体内动力学特性有所 改变时，不能灵活调节给药方案。

制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较
常规制剂昂贵。
第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法
一、溶出原理
二、扩散原理
三、溶蚀与扩散、溶出结合
四、渗透压原理 五、离子交换作用
5. 将药物包藏于亲水性胶体物质中
以亲水胶体为骨架制成片剂，在体液中逐渐吸水膨胀，药 物逐渐扩散到表面而溶于体液中。


常用的亲水胶体

甲基纤维素、羧甲基纤维钠、羟丙基淀粉、PVP、卡普 波等。
二、扩散原理

药物释放以扩散作用为主的类型
⒈ 水不溶性膜材包衣的制剂
⒉ 包衣膜中含有部分水溶性聚合物
⒊ 水不溶性骨架片
药效比母体药物延长，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣
酸盐。鞣酸与增压素形成的复合物的油注射液(混悬液)，治 疗尿崩症的药效长达36～48小时。

鞣酸与维生素B12形成的复合物，B12的作用也延长。 聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖类化合物、多糖醛酸等与链霉 素、新霉素、紫霉素均可结合成盐，对淋巴系统具有亲和力。 由于淋巴循环缓慢，故这些盐在体内的药效持续较久。
小（不超过2µ m）的半慢性胰岛素锌，作用时间则
为12～14小时。
4. 将药物包藏于溶蚀性骨架中

用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成的缓释片。 药物溶于或混合于这些基质中，其释放速度与脂肪酸酯被 水解的难易有关。

棕榈酸甘油酯对磺胺释放速度的影响，按单、双、三酯 的顺序而递降，因三棕榈酸甘油酯最不易被消化液水解。
青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙胺盐，药效比青霉素钾
（钠）盐显著延长。

醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙
酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯等，一般以油注射液供内注
射，药物由油相扩散至水相（液体），然后水解为母体
药物而产生治疗作用，药效约延长2～3倍。
2. 与高分子化合生成难溶性盐

鞣酸为高分子化合物，与生物碱类药物可形成难溶性盐，其

广义的控释制剂

包括控制释药的速度、方向和时间。如靶向制剂、透皮
吸收制剂等。

狭义的控释制剂

指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
缓释、控释制剂与常规制剂比较
3.《中国药典》中控释、缓释制剂的定义

缓释制剂

口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，
且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次

影响释药速度的主要因素

药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度。

水溶性药物较适于制备这类片剂，因为难溶性药物 释放太慢。药物释放完后，骨架随粪便排出体外。
3. 制成不溶性骨架片剂
不溶性骨架片剂的制备方法大致有三种
① 药物与塑料混合；
② 将药物粉末与塑料混匀，加入塑料的有机溶剂润湿、
拌匀，制成软材，制粒；
释制剂的效果不佳。
⑶ 本身溶解度极差的药物，吸收受其溶出限制，制成
缓释制剂也不一定有利。
6. 缓释、控释制剂的缺点

临床应用缓释制剂治疗疾病，剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往 不能立刻停止治疗。

有些国家增加缓释制剂的品种规格，可缓解这种缺点，
如硝苯地平有20、30、40、60mg等品种。
骨架本身也处于溶解的过程。当聚合物溶解时，药物
扩散的路径长度改变，这一复杂性则形成移动界面扩
散系统。
三、溶蚀与扩散、溶出结合

优点

材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架。

缺点

影响因素多，此类骨架系统释药动力学很难控制。
三、溶蚀与扩散、溶出结合

制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将 药物和聚合物直接结合。
或用药间隔有所延长的制剂。

控释制剂

口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近 恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至
少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂。
4. 缓释、控释制剂的特点
⑴ 对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少给药 次数。
⑵ 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的

用药后能在较长时间内持续释放药物，以达到长效作 用的制剂。

药物释放主要是一级速度过程。 注射型缓释制剂，药物释放可持续数天至数月； 口服剂型缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留 时间，一般以小时计。
2. 控释制剂(controlled-release preparations)

药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药 浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。