版药物制剂的稳定性ppt课件

3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱 维生素C 氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 对乙酰氨基酚
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pHm
6 5.12 6.0~6.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 5.0~7.0
O H H
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15
青霉素和头孢菌素类
➢ 青霉素
-内酰胺环
在H+或OH-影响下，易开环失效。
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16
➢头孢菌素类药物
-内酰胺环
t
17
巴比妥类
O H
R1 C N
C
CO
R2 C N
OH
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18
3. 其他药物的水解
阿糖胞苷 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
硝 普 钠 (Na2Fe(CN)5NO·2H2O)
水溶液光照后，先生成激发态
的硝普钠，然后再分解为水合
铁氰化物和氧化氮。水合铁氰
化氢NO物氰3-进酸等一。及步普分鲁解士产蓝物、是N有O毒2-
lgk
E
活化能E为
lgA 41.8～83.6kJ/mol
2.303RT
lgk2 k1
2.3E03RT12 T11
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44
氨苄青霉素45℃加速实验，t0.9113d，活化能 为83.6 kJ/mol，求该药在25℃的有效期。
lgk2 k1
2.3E03RT12 T11
t0.9
0.105 k
（1）酯类、酰胺类水解→醇(胺)+酸 k=k0+许k多H+酯[类H、+酰]+胺k类O药H物-[常O受HH+-]或OH-催化水解，
k为速度这cat种常al催y数si化s)或叫；特专k殊属0酸酸为碱碱参催催化化与，(s反p此ec类i应fi药c a的物cid的水-b水a分s解e 速子度的催化速度常 数；k主H+要和由kpHO决H-定分。别为H+和OH-的催化速度常数。
治疗稳定性 毒性稳定性
疗效无变化 毒性不增大
目前尚缺乏评价方法
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3
稳定性研究目的
考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线 等条件下随时间变化的规律，为药品的生产、 包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科 学依据，以保障临床用药安全有效。
稳定性研究是药品质量控制的主要内容之一， 贯穿药品研发的全过程，始于药品的临床前研 究，在药品临床研究期间和上市后继续进行。
外界 因素
温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分 包装材料
各种降解途径（如水解、氧 化等）
易氧化物
固体药物稳定性 各种产品
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43
1、温度的影响
➢Van’t Hoff规则，温度每升高10C，反应
速度约增加2~4倍。
➢ 温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius方程
对数式
-E/RT k = Ae
左旋肾上腺素水溶液在pH 4外消旋化，只有 50%的活性。应选择适宜的pH。
差向异构(epimerization)
四环素酸性条件，4-差向四环素
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26
2、聚合(Polymeriztion) 如青霉素→裂开物；青霉素→青霉素的聚合物→ 过敏反应。
3、脱羧 如对氨基水杨酸钠→间氨基酚。
lgt10.9 E (11) t20.9 2.30R3T2 T1
25℃的有效期为963d，约2.6年。
E为41.8 kJ/mol 25℃的有效期为326d。
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45
解决方法
➢有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时
间。
➢对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型
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温度 光线 空气 湿度
29
（一）处方因素对药物制剂稳定性的 影响及解决方法
制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂 稳定性影响很大，因此首先进行处方设计。
pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于 水解药物的稳定性。
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30
1、pH值的影响
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19
（二） 氧化
药物常为自动氧化，金属离子（Cu、Fe、Pb）是极强催化剂，光 线、pH 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影 响药品的质量。
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20
酚类药物
肾上腺素
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左旋多巴
21
O C HO C
t
30
t1/2
0.69 37.23d 0.0096
lg C 40 0.02.3 0 0 9 43 6 0lg C 0
t0.9
0.10511d 0.0096
C4054.49IU/ml
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10
化学动力学相关公式
级
微分式
数
积分式
0
dc
dt = k
C = - kt+C0
1
dc
kt
dt = kC lgC=- 2.303
4、脱水 5、与其他药物或辅料的作用
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27 27
制剂中药物的化学降解途径
水解
酯类、酰胺类、苷类
氧化
酚类、烯醇类、芳胺类、含碳碳双键药 物
其他
异构化反应、聚合、脱羧 脱水
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28
三、影响因素及稳定化方法
pH值 溶剂 离子 辅料
药物制剂的稳定性
处
方
环
因 素
影响因素
境 影
响
包装材料影响
O HO C
HC HO C H
CH2OHO C
OC O
OC
HC
HO C H
O C
烯醇类
OC
O
O
OC
H
HC
HO C H
H2O
CH2OH O
C
O
OH
O CC OH
OC
O
OO C C
COOH COOH COOH
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H
H
HO
HO
C OH
C OH
CH
CHC2O H H
H C OH HO C H
C H 2O2H2
0.693 k
t0.9
0.105 k
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9
例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个 月含量为600IU/ml。若此抗生素的降解服从 一级反应，问：①降解半衰期为多少？②第 40天的含量为多少？ ③求此溶液的有效期。
解：
kt lgC2.303lgC0
k (C l0 g lC g ) 2 .3 0 (8 l3 g l 0 6 g) 0 0 2 .30 0 0 .03 d 0 － 1
硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相 应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶 解度增加，分解速度加快。
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40
30C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响
润滑剂 硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁
pH 2.62 2.71 3.75 4.14
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每小时产生 水杨酸mg数
0.133 0.133 0.986 1.314
1 2
n i1
Ci
Zi2
k——降解速度常数； ko——溶液无限稀(=0)
以lgk对μ1/2 作图得一直线，其斜率为 1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。
0
lg k - lg k
相同电荷,，k相反电 荷,，k
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38
4、溶剂的影响
’
lgk=lgk∞-k ZAZB/e
说明非水溶剂对易水解药物的稳定 化作用。
pH较低，以 H+为主：lgk=lgkH+ − pH pH较高，以OH-为主：lgk=lgkOH-+lgkW+pH
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31
（2）确定最稳pH(pHm)
✓ 溶液型制剂处方设计中首要解决的问题。 ➢ pH-速度图：成分不变，pH由低到高，lgk对pH作图， pHm为曲
线最低点对应横坐标。
➢ 计算求pHm：
离子或药物所带电荷
速度常数
溶剂 e=时的速 度常数 介电常数；
药物离子与攻击离子电荷相同，lgk～1/e,斜率是负值，采用低e溶剂使分 解速度降低。 药物离子与进攻离子电荷相反，低e的溶剂 ？
lgk↑
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39
5、处方中基质或赋形剂的影响
聚乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6 个月
聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解
药物含量下降50%所需要的时间，
用t0.5表示。
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7
零级反应
dCkC0 k dt
dCkdt
微积分得：
半衰期
t1/ 2
C0 2K
有效期
t0.9
C0 10K
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8
（伪）一级反应
微积分得：
dCkC1kC dt
dC kdt C lgC2.k3t03lgC0
半衰期
有效期
t1/ 2
41
6、表面活性剂的影响
易水解药物，加表面活性剂稳定性↑。 • 如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30C时t1/2增
加到1150min（不加时则为64min）
但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使
VD稳定性下降。
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42
（二）影响制剂稳定性的外界因素 及稳定措施
lgkH+ − pH=lgkOH-+lgkW+pH
pH m12pW k12lgkkO HH
解决方法：pHm
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32
一些药物的pHm
✓✓药调尽物p量H用值药考物虑同：离稳子定p的H性m酸、/碱溶。解性、疗效药。物药物
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
反应
氧化
异构化
其他
聚合
脱羧
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13
（一）水解
1.酯类药物的水解
盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、 氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠
H 2 N H 2 N
C O O C H 2 N (C 2 H 5 )2 .H C l+ H 2 O
C O O H + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 + H C l
➢尽管有些药物降解反应机制复杂，但 多数药物及其制剂可按零级、一级或 伪一级反应处理。
伪一级反应：反应级数可能为二级，甚 至三级，但由于处理较繁琐，因此忽略 某些因素，仅按一级反应进行处理。
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6
药物的稳定性
有效期
药物含量下降10%所需要的时间， 十分之一衰期，用t0.9表示。
半衰期
第十九章 药物制剂的稳定性
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1
第一节 概述
药物分解变质
药效降低 产生毒副反应 造成经济损失
保证产品质量，新药注册必须呈报有关稳定性资料 合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提
高经济效益
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2
化学稳定性
水解，氧化，光解
物理稳定性 微生物稳定性
溶出、晶型、外观、混悬、乳化等 保持无菌或微生物检查不超标
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4
第二节 药物的化学降解途径及影响因素和稳 定化方法
一、反应速度与反应级数
Vt
dCkCn dt
当n＝0，dC / dt =- k, 零级反应；
当n＝1，dC / dt =- kC, 一级反应；
当n＝2，dC
/
dt
=-
2 kC ,
二级反应；……
反应速度常数 反应级数
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5
反应级数
其他类药物
芳胺类 吡唑酮类
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磺胺 嘧啶 钠
安 乃 近
23
噻嗪类
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盐 酸 氯 丙 嗪
盐 酸 异 丙 嗪
24
维生素A
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25
（三）其他反应
1.异构化（光学异构、几何异构）
光学异构 (optical isomerization) 外消旋化(racemization)
+lgC0
2
dc
2
1
1
dt = kC
C = kt +C0
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示意图
C t
lnC t
1/C t
11
化学动力学相关公式
级数
t0.9
（有效期）
0
C0
10k
1
0.1054
k
t0.5
（半衰期）
C0 2k
0.693 k
是否与C0有关 有关 无关
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12
二、药物的化学降解途径
水解
降解
主要途径
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14
2.酰胺类药物的水解
青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨 基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物。
氯霉素
N O 2 N O 2
H N H C O C H C l2
CCC H 2 O H
O HH HN H 2
CCC H 2 O H+C H C l2 C O O H
36
2、广义酸碱催化
有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(General acid-base catalysis)
缓冲体系中较常见广义酸\碱催化 考察方法：增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变 解决方法：尽量使用低浓度缓冲体系
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37
3、离子强度的影响
lgk=lgk0+1.02ZAZB
生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低 温贮存。
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46
2.光线的影响
光是辐射能,催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光
降解的物质叫光敏感物质。
硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液115C 灭菌20min，稳定，对光极为敏感，阳光下照 射10min分解13.5%，颜色变化，pH↓，室内 光线条件下，t1/2为4h。