盐酸普萘洛尔综述分析解析

盐酸普萘洛尔综述
摘要：盐酸普萘洛尔是一种广泛使用的非选择性ß肾上腺素受体阻滞剂。

在本文中将介绍其药理作用，适应症以及临床表现，国内外使用现状，相关合成线路，生产厂家等。

关键词：盐酸普萘洛尔，药理作用，合成线路，生产厂家
1）盐酸普萘洛尔的理化性质及参数
分子量：295.81
化学名：1-异丙基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐
英文名：Propranolol
商品名：心得安
理化性质：白色或乳白色结晶粉末，无臭，味微甜后苦。

熔点96℃，盐酸盐熔点163-164℃.干燥失重＜0.5%。

在有机溶剂里的溶解度有较大差异。

甲醇中的溶解度最高。

水溶液PH5.0-6.0，遇光着色。

2）药理毒理
1.普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。

阻断心脏上的β1、β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，可用于治疗心绞痛。

2.抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常。

盐酸普萘洛尔片亦可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。

3.竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断β2受体，降低血浆肾素活性。

可致支气管痉挛。

抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢复。

4.有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca+转运有关。

致癌、致突变和生殖毒性在18个月内，大鼠或小鼠每日给药150mg/kg，为期18个月，无明显毒性反应，无与药物相关的致癌作用。

生殖实验未见与普萘洛尔作用有关的生殖能力损伤。

当给与动物10倍于人用剂量时，显示盐酸普萘洛尔片有胚胎毒性。

【1】
3）药代动力学
该品口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。

药后1-1.5小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2-3小时，血浆蛋白结合率90-95%。

【2】个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积3.9±6.0L/kg。

经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分（<1%）为母药。

不能经透析排出。

4）适应症
1.作为二级预防，降低心肌梗死死亡率。

2.高血压(单独或与与其它抗高血压药合用)。

3.劳力型心绞痛。

4.控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。

可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状。

5.减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。

6.配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。

7.用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。

【3】
5）药物的相互作用
1.与抗高血压药物相互作用：盐酸普萘洛尔片与利血平合用，可导致体位性低血压、心动过缓、头晕、晕厥。

与单胺氧化酶抑制剂合用，可致极度低血压。

2.与洋地黄合用，可发生房室传导阻滞而使心率减慢，需严密观察。

3.与钙拮抗剂合用，特别是静脉注射维拉帕米，要十分警惕盐酸普萘洛尔片对心肌和传导系统的抑制。

4.与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类合用，可引起显著高血压、心率过慢，也可出现房室传导阻滞。

5.与异丙肾上腺素或黄嘌呤合用，可使后者疗效减弱。

6.与氟哌啶醇合用，可导致低血压及心脏停博。

7.与氢氧化铝凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。

8.酒精可减缓盐酸普萘洛尔片吸收速率。

9.与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速盐酸普萘洛尔片清
除。

10.与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。

11.与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低盐酸普萘洛尔片清除率。

12.与甲状腺素合用导致T3浓度的降低。

13.与西咪替丁合用可降低盐酸普萘洛尔片肝代谢，延缓消除，增加普萘洛尔血药浓度。

14.可影响血糖水平，故与降糖药同用时，需调整后者的剂量。

【4】
6）使用现状
目前国内外对盐酸普萘洛尔的给药系统的研究非常广泛。

我国药典收藏了盐酸普萘洛尔普通片剂和注射剂两种剂型。

美国药典还收藏了缓释胶囊。

今年来研究较多的剂型还有：透皮贴剂，渗透泵，微球，滴鼻剂，前提脂质鼻腔给药剂型。

【5】
7）合成路线
7.1立体选择性合
赵军等【6】以（Ｒ）．１，２．丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、ａ一萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等５步反应，合成（Ｓ）一普萘洛尔，总收率４１％，光学纯度９８％ｅ．ｅ。

该方法在立体选择性合成产物时，利用二氯亚砜与（２Ｓ）．３一仅一萘基．甘油反应，生成１，２．亚硫酸环酯，不仅有效避免了２位羟基立体构型的消旋化，同时，也使得异丙胺化反应条件更为温和，提高了选择性，减少了副反应的发生。

7.2．以Ｑ一萘酚类为原料合
普萘洛尔的结构式中含有一个萘氧基，所以以萘酚为原料的合成方法被多数
学者研究，并且@萘酚成品较易取得、价格适当。

（１）朱长掣【7】以ａ一萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到１．萘基环氧
丙基醚，再与异丙胺反应得到外消旋。

为提高中间产物产率，该作者研究了不同
溶剂（水、乙醇、ＤＭＦ、ＴＨＦ以及水和ＣＨ２Ｃ１２）对反应的影响。

比较
加热和室温两种条件对产率的影响，并且伴随着大量环氧化合物开环副产物生
成。

用乙醇做溶剂在室温条件下，产率明显提高，且未发生环氧化合物开环及其
他副反应。

１．萘基环氧丙基醚在异丙胺中发生开环氨化反应，只需稍加热即可，
且产率高、副反应少，所得粗产物在环已烷中重结晶，得到白色外消旋普萘洛尔
结晶产物。

得到的最大终产率为50.37%
】
（2））章思规等【8】书中收录用ａ．萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、８０＂Ｃ条件下反应，控制温度１００－ａ：５＂Ｃ，保温数小时，用稀盐酸调节ｐＨ至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加异丙胺，反应８小时，冷却结晶过滤。

该方法收率５３．１％。

然后用活性炭脱色，过滤，干燥后回收，收率８８％。

终产率为４６．７３％。

（3）Ｓｈｉｖａｎｉ，Ｂｒａｈｍａｍ等【9】Ｊ研究发现工业上常用的锌化合
物是一种新型、高效的催化剂，用作环氧化合物的开环反应，反应受电子和电子
排列的影响，研究发现锌类化合物的反应活性如下：Ｚｎ（Ｃ１０４）。

６Ｈ２
０＞＞Ｚｎ（ＢＦ４）２’ｘＨ２０～Ｚｎ（ＯＴｆ）２＞Ｚｎｌ２＞ＺｎＢｒ
２＞ＺｎＣｌ２＞Ｚｎ（ＯＡｃ）２＞ＺｎＣ０３。

用Ｚｎ（Ｃ１０４）‘６Ｈ
２０做催化剂效率最高，中间反应的催化效率可以达到１００％，通过ＮＲＭ测
得产率可以达到９０—１００％，并且所需反应时间较短。

（4））ＨｉｓａｓｈｉＴａｋａｈａｓｈｉ等【10】１研究发现３．（芳氧基）．２．氧一１．１丙基衍生物的不对称氢化作用能够高效合成盐酸普萘洛尔。

该反应分四部分完成，每步的产率分别为９１％、６２％、５１％、９８％，得到的盐酸普萘洛尔粗产物光学纯度为９０．８％ｅ．ｅ，为了提高光学纯度，在乙醚中进行重结晶，产物产率９２％（约１００％ｅ．ｅ），反应所得物最终产率约为２６％。

其中关键合成步骤：
（5）ＫａｔｅｒｉｎａＬｅｆｔｈｅｒｉｓ和ＭｕｒｒａｙＧｏｏｄｎｍ【11】合成了（Ｒ）．和（Ｓ）．普萘洛尔，光学纯度在９８％ｅ．ｅ以上，该反应的关键是合成（Ｒ）．和（Ｓ）－甲苯磺酰基一１，２一丙二醇，通过芳香基二醇的环氧化作用转移甲苯磺酰基，产率３５％
（6）ＳｏｔａｒｏＭｉｙａｎｏ等【12】ｆ使用选择性异构体Ｎ．氧化物的形式合成普萘洛尔，通过改变钛／酒石酸、水、催化剂、底物的比例和温度研究对反应的影响。

改善后发现使用２：ｌ的钛／配合基做催化剂，以及在反应物温度降低和添加催化剂前，在室温条件下将乙醇胺、二烃基酒石酸、钛异丙醇盐在ＣＨ２Ｃ１２环境中混合反应３０分钟，对催化剂效率及产率有显著增加，最大产率可达９０％。

（7）王燕等【13】以手性Ｓａｌｅｎ．ＣｏⅢ即［（Ｉ乙Ｒ）．Ｎ，Ｎ’．双．（３，５－－－叔丁基水杨基）一１，２．环己二胺（２．）】乙酸钴催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的（ｓ）－环氧氯丙烷和（Ｒ）．３－氯一１，２一丙二醇，以（Ｓ）一环氧氯丙烷为手性原料先水解得（Ｓ）．３．氯．１，２．丙二醇，其与卜萘酚反应得（Ｓ）一３一（１一萘基）－丙烷．１，２．二醇，再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯，最后和异丙胺作用得（Ｓ）．普萘洛尔，总收率８０．９％，光学纯度大于９９％：而同样以（Ｓ）一环氧氯丙烷为手性原料直接与ｌ一萘酚反应得（２Ｒ）一３．（１．萘氧基）．１，２一环氧丙烷，再与异丙胺作用得（Ｒ）．普萘洛尔，总收率７４．５％，光学纯度大于９９％。

8.国内生产厂家
目前国内生产普萘洛尔的厂家主要有：东北制药总厂，丹东制药厂，上海医药第15制药公司，北京第二制药厂，成都第一制药有限公司等。

【14】
参考文献：
【1】池晨，临床应用普萘洛尔注意事项，中国药物与临床，2004，2（4）：2-319.
【2】吴锐铰，孙金红等，普萘洛尔对急性心肌梗死的镇痛作用【J】,潍坊医学报2005.27（3）：135
【3】张建玉，普萘洛尔临床应用新进展。

【J】医学导报。

1998，2（17）：59-60
【4】李炜，临床内科杂志。

1990，（76）：41
【5】信长矛，河北医学【f】，1989，11（5）：290
【6】余传隆．你知道心血管病流行的趋势吗？［刀．健康咨询，2007，（57）：６２【7】高素强．心血管类中成药不合理应用引发不良后果【Ｊ】．首都医药，２００６，７：２８
【8】王增武．１３－受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的进展【Ｊ】．心血管病学进展，２０００，２１（６）：３２・３２３
【9】Ｈ．ｊａｌｍａｒｓｏｎＡ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｅｔａｂｌｏｃｋａｄｅｏｎｓｕｄｄｅｎｃａｒｄｉａｃｄｅａｔｈｄｕｒｉｎｇａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｏｓｔｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｐｅｉｏｄ．［Ｊ】．Ａｍｃａｒｄｉｏｌ，１９９７，８０（９Ｂ）：１３５．１３６
【10】刘锐峰，唐乃凝等．治疗心血管疾病药物的利用分析［Ｊ】．广州医药，１９９９，３０（６）：３６－３７
【11】章思规，章伟．精细化学品及中间体手册・下卷．化学工业出版社，１５１
【12】Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ａ．Ｆ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｈ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８，１１，１００９。

【13】王汝龙，原正平．化学产品手册・药。