可溶性CD-14亚型在脓毒症诊断中的意义

可溶性CD-14亚型在脓毒症诊断中的意义
万红虹;彭沪
【期刊名称】《西南国防医药》
【年(卷),期】2019(029)003
【总页数】3页(P399-401)
【关键词】脓毒症;生物标志物;可溶性CD-14亚型;诊断
【作者】万红虹;彭沪
【作者单位】200072 上海,南京医科大学附属上海10院临床医学院;200072 上海,南京医科大学附属上海10院临床医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R459.9
脓毒症（sepsis）作为重症监护室（ICU）患者的主要死亡原因之一，病死率高达25%，早期合理的抗生素治疗可有效改善患者预后及生存率[1]。

将生物标志物与临床相结合，可有助于疾病的早期诊断、危险分级、病情监测和预后评估[2]。

目前常用的脓毒症生物标志物主要有降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）等，尽管应用较广，但也存在极大缺陷，如PCT水平在非感染性炎症如手术、烧伤、胰腺炎等患者中亦可出现升高，故在脓毒症诊断上易出现假阳性结果；CRP虽被证实对细菌感染相关性疾病的诊断有良好的敏感度，但在脓毒症病情监测方面却缺乏临床价值。

可溶性 CD-14 亚型(sCD14-ST)即 Presepsin（P-SEP），是于2004
年发现的可用于脓毒症诊断及评估的新型生物标志物[3]。

近年来，越来越多的研
究表明，Presepsin在脓毒症诊断中有较大临床价值。

1 Presepsin的生物学特性
Presepsin是sCD-14被组织蛋白酶D水解后的N端片段复合物[4]。

CD-14作为分布在单核/巨噬细胞、中性粒细胞等表面的白细胞分化抗原，可识别脂多糖（LPS）、脂质、肽聚糖等病原微生物成分，从而进行下游信号传导。

在感染发生时，LPS主要由血清中的脂多糖结合蛋白(LBP)呈递给CD-14并形成CD-14-LPS-LBP复合物，借助Toll样受体-4（TLR-4）将 LPS信号下传，通过激活体内一系
列免疫炎症通路，导致级联免疫放大炎症效应，触发全身性炎症反应[5]。

CD-14
包括膜结合性CD-14（mCD-14)和可溶性CD-14(sCD-14)，前者主要分布于单
核/巨噬细胞和中性粒细胞表面，对LPS有高敏感度和高亲和力；后者则分布于血浆中，是mCD-14阴性细胞如内皮细胞等缺乏mCD-14的细胞在LPS刺激时的
主要应答途径[3]。

sCD-14可由肝细胞直接分泌产生或由mCD-14脱落形成，即
当细胞表面的CD-14受到LPS刺激后，易被蛋白酶水解、脱落，部分脱落入血的mCD-14可转变成sCD-14，sCD-14被血浆中的蛋白酶水解后产生sCD-14-ST，即P-SEP[5]。

关于P-SEP的具体作用机制尚不明确。

作为CD-14的片段，P-SEP已无法与LPS 结合。

但目前认为，P-SEP可作为调节因子，直接与T细胞和B细胞发生相互作用，调节细胞和体液免疫，降低脓毒症患者病死率[6]。

在Shirakawa等[4]的家兔实验中发现，P-SEP水平的升高除生理性抗炎反应外，可能与细菌感染所致的细
胞吞噬作用密切相关。

2 Presepsin在脓毒症中的应用
由于CD-14与脓毒症的发生紧密相关，P-SEP作为CD-14亚型也在一定程度上
参与了脓毒症的发生发展。

根据Shirakawa等[4]研究，P-SEP在判断脓毒症感染
上可能存在极大的潜力。

大量研究显示，P-SEP浓度在脓毒症患者中明显高于非
感染患者，对脓毒症诊断有较高的敏感度和特异度。

日本学者所研发的Presepsin PATHFAST免疫分析系统可在17 min即检测出血P-SEP浓度，且准确性与ELISA 相当[7]。

2.1 早期诊断荟萃分析显示[8]，P-SEP对脓毒症具有中等诊断效力。

Nakamura
等[9]的家兔盲肠穿刺结扎脓毒症模型中，血浆P-SEP在术后2 h出现上升，3 h
达峰值，4～8 h开始下降。

Chenenviergobeaux等[10]在体外细胞实验中发现，人单核细胞系于LPS刺激后1 h，可检测出P-SEP，并于3 h达峰值；而PCT水
平上升多在感染后2～4 h，8～24 h达峰值。

由此可见，P-SEP更适用于脓毒症
的早期诊断。

Shozushima等[11]将192例样本分组为非感染组、SIRS组、局部
感染组、脓毒症组、严重脓毒症组，发现P-SEP水平在以上分组中呈递增趋势，
感染组P-SEP浓度较非感染组显著升高。

通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）可发现，在诊断脓毒症时，P-SEP、PCT、CRP、IL-6 分别对应的AUC为0.845、0.652、0.815、0.672，P-SEP 的诊断效力明显最优。

该研究还发现，当P-SEP
临界值为415 ng/L时，诊断脓毒症的敏感度为80.1%，特异度为81.0%；当临
界值为399 ng/L时，诊断敏感度和特异度分别为80.3%和78.5%。

该团队随后
的多中心研究显示[12]，在已知细菌感染的患者中，血培养的敏感度为35.4%，而P-SEP则高达91.9%。

近期一项研究也显示，P-SEP在感染性炎症诊断上明显优
于其他生物标志物[13]。

另有多项研究指出，血浆P-SEP浓度与PCT、序贯脏器
衰竭评分（SOFA）及急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）等呈正相关，将
P-SEP与其相关联，联合用于脓毒症诊断时，可明显提高P-SEP的诊断效力[14-16]。

2.2 危险分级及预后评估血浆P-SEP水平在感染患者较非感染患者或健康人群明
显上升，且一系列研究显示，P-SEP水平在SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性
休克患者中不断递增。

Carpio等[15]检测123例SIRS和/或脓毒症患者的血浆P-SEP水平，并以123例健康个体为对照，发现P-SEP水平有助于脓毒症早期危险分层，即：极低危：＜200 ng/L；低危：200～300 ng/L；中危：300～500
ng/L；高危：500～100 ng/L；极高危：＞1000 ng/L。

此外，根据患者预后情
况分析，显示P-SEP水平与患者入院30 d病死率具有极强的相关性。

Behnes等[17]对ICU脓毒症患者的研究发现，相较于PCT、IL-6、C-反应蛋白和白细胞计
数的诊断效能，发病后1、3、8 d的P-SEP水平对区分严重脓毒症与脓毒性休克
有更好的诊断价值，且认为对不同病程阶段的脓毒症应予以不同的P-SEP临界值
进行分层，即脓毒症为530 ng/L，严重脓毒症为600 ng/L、脓毒性休克为700 ng/L。

同时，比之发病后3 d的P-SEP水平，1 d和8 d的P-SEP浓度与30 d
全因死亡率和6个月全因死亡率关系更为密切，有较好的预后评估价值。

其预测
价值与IL-6相当，并优于PCT、CRP和WBC。

但在Godnic等[18]的研究中，P-SEP水平在脓毒症组与脓毒性休克组间比较无显著差异；Ulla等[19]的研究也提示，在发病后1 h的P-SEP浓度与脓毒症的严重程度无关联。

Masson等[20-21]的多中心临床试验显示，入院第1 d的P-SEP浓度，死亡组明显高于幸存组（2269
ng/L vs 1184 ng/L，P=0.0015），PCT在两组间无明显差异；至入院后第7 d，死亡组升至2551 ng/L，幸存组则降至974 ng/L，此时两组的PCT水平均为下降趋势；在预后评估方面，P-SEP的基线水平是ICU病死率和90 d病死率相关的独立因素，且入院后1～2 d的P-SEP水平升高则提示更高的ICU病死率和90 d病死率。

另有研究指出，将P-SEP与MEDS评分或APACHE II评分相结合，其对
脓毒症患者预后的预测价值可进一步提高[15,22]。

同时，ALBIOS试验还发现，
在血培养阴性和血培养阳性但接受合理抗生素治疗的患者中，P-SEP水平呈下降
趋势[20-21]。

反之，在血培养阳性且未接受合理抗生素治疗的患者中，P-SEP水
平明显上升，表明P-SEP水平在指导抗生素使用上也具有一定的价值。

2.3 存在问题虽然P-SEP作为新型生物标志物在脓毒症早期诊断、病情评估、预
后判断等方面都显出了较强的优势，但仍存在诸多欠缺。

第一，作为一项检验指标，P-SEP尚无准确的阈值参考范围，就目前关于P-SEP的临床研究及荟萃分析而言，大部分研究所提出的P-SEP脓毒症诊断临界值＞400 ng/L，但具体数值参差不齐。

第二，P-SEP对特殊人群的适用性及应用价值有待考量。

有研究显示，在没有感
染的情况下，新生儿及老年人群的P-SEP水平明显高于其他人群[5,23]，而在脓毒症伴急性肾损伤患者中[24]，PCT的诊断价值明显高于 P-SEP，因此，P-SEP水
平对特定人群的临床意义有待进一步的研究。

第三，P-SEP在菌群鉴定方面是否
具有鉴定意义目前尚无定论。

从机制上看，由于sCD14对革兰阴性菌（G-）LPS 有极好的亲和性，P-SEP作为sCD14亚型对G-菌和G+菌应有良好的鉴定意义。

在Masson等[20]及Lu等[25]的研究中，P-SEP水平在G-菌感染患者中明显高于G+菌感染患者，但Endo等[12]的研究认为，P-SEP水平在二者间无显著差异。

3 展望
迄今为止，已有超过170种生物标志物被发现可应用于脓毒症[24]，但仅有极少
部分被应用于临床，且实际应用价值仍有待商榷，因此，探索适用于早期临床诊断的高敏感、高特异的生物标志物始终是脓毒症研究的重要方向。

P-SEP在脓毒症
诊断、病情评估、预后判断上都具有极大优势，但仍需要更深入的机制研究及更多的大样本多中心临床研究，以进一步明确其具体的临床价值。

将P-SEP与其他生
物标志物或脓毒症相关评分系统相关联，制定出明确的脓毒症诊断及病情评估标准，也是未来的主要研究方向。

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