临床药代动力学和给药方案课件

（３）遗传因素：影响药物代谢的遗传因
素 ：①乙酰化代谢 ②肝脏的羟基化代谢
③细胞色素P450 ④葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
缺乏 。
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
6
环境因素
肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农 药和食品添加剂），联合用药的药动学相互 作用等。
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
7
TDM的临床应用
❖ 1．判断药物治疗的依从性 病人是否按医嘱 上的剂量方案用药？
❖ 2． 生物利用度的差异：不同厂家或不同批
号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗 效。
❖ 3． 药代动力学的差异；以生物转化的差异 最为重要。
❖ 4．药物相互作用的影响：药酶的诱导或抑制，
药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物 从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等 。
❖ 食物及合并用药的影响
① 影响吸收 。 ② 影响药物血浆蛋白结合率。 ③ 影响药物消除：如药酶抑制剂和诱导剂。
❖ 测定血浓数据的准确性：测定方法的准确性和精确性
是正确实施TDM的基础。 2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
19
对测定结果的解释
❖
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
20
2/9/2021
ln(C2-C1)=lnC1-K’τ
K’=[lnC1- ln(C2-C1) ]/τ
D’ / D =K’/K ,
τ’ / τ =K/K’
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
14
TDM的内容 ——如何开展TDM工作
1.药物浓度测定
2. 正确数据的获得
3.对测定结果的解释
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
18
3.对测定结果的解释
❖ 依从性：血药浓度保持恒定（波动在15％以内〕，表 明病人在有规律的服药。
❖ 给药途径：如某些原因影响胃肠吸收时，可改用其它 给药途径。
❖ 剂型：主要影响生物利用度，缓释剂型；速释剂型。
❖ 取样时间：取样时间是否达稳态。
❖ 患者生理和病理因素对药物处置可能带来的影响：定 性估计 ，定量估算 。
〈10 ug/ml（无效） 10~20 ug/ml（抗癫痫、抗心率失常） 20~30 ug/ml（眼球震颤） 30~40 ug/ml（运动失调） 〉40 ug/ml（精神异常）
❖ 相同血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应。保泰松 抗炎2/9有/202效1 剂量在人和兔分临床别药代为动力1学0和m给g药/方k案g和300mg/kg,但有效血4 浓都
❖ 10．当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药
物浓度，如苯妥英钠。
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
10
下列情况不必测定血浓：
1．毒性低，不需要剂量个体化。
2．有客观、简便的观察药物作用的指标—一个良好 的临床指标总是优于血药浓度。
下列情况测定血浓不能说明问题：
1．血药浓度不能预测药理作用强度时。
ＲＡ＝Ｄ／τ D不变，τ/τ’=Css’/Css τ不变，D/D’= Css/Css ’
1·44×t 1/2÷τ
给药前
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
给药后
13
2
lnC1=lnC0-K’t; C2=C1+Cx
t
C2
t
C1
C2-C1
lnCx= ln(C2-C1) lnCx=lnC1-K’τ
Cx
2/9/2021
药物 洋地黄毒苷，地高辛 普鲁卡因胺，利多卡因 苯妥英钠，苯巴比妥 阿米替林，丙米嗪 锂盐 茶碱
庆大霉素 氯霉素 甲氨蝶呤 水杨酸 环孢素
临床药代动力学和给药方案
12
常用个体化给药方法
１、稳态一点法（比例法）：连续给药达稳态后取血检测。 Css (已达到的):Css’ (需要的) =RA(现用的) : RA’(将调整的)
第三节治疗药物监测
（therapeutic drug monitoring , TDM）
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
1
概念
治疗药物监测是以药代动力 学原理为指导，分析测定药物 在血液或其它体液中的浓度， 用以评价疗效或确立给药方案， 使给药方案个体化。2/9/2021临床药代动力学和给药方案
３.影响血药浓度的因素
药物因素
（１）药物的不同制剂(药物粒径大小 、多晶 型药物的不同晶型 、药物的盐类 、制剂的 敷料、制备工艺不同 ）。
（２）药物的相互作用。
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
5
机体因素
（１）生理因素：年龄对血药浓度有较明显 的影响 。
（２）病理因素：尤其肝、肾功能损害的影 响。
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
8
TDM的适用范围 ——哪些情况下需要进行TDM
❖ 1．治疗血药浓度范围狭窄的药物，如强心苷类、锂 盐等。
❖ 2．药代动力学个体差异较大的药物，如普萘洛尔 （20倍） 、普鲁卡因胺（ 快慢乙酰化）等。
❖ 3．药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物， 如苯妥英钠、普鲁卡因胺等。
15
1.药物浓度测定
❖ （1）常用药物浓度测定方法 :高效液相色谱法、气相色 谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等。
❖ （2）药物浓度测定的质量控制 :室内质控和室间质控。 ① 室内质量控制包括合格的仪器、优良的试剂、可靠的 测
定方法、熟练的技术操作等。
②室间质控即室间评价，考核各实验室分析方法的可靠性及 实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结果具有 可比性。
❖ 6．合并用药产生相互作用影响疗效时。
❖ 7．长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情 需要时。
❖ 8．各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药 性；诱导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高； 以及原因不明的药效变化。
❖ 9．常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量 中毒，以及为医疗事故提供法律依据。
3
2 .有效浓度范围与目标浓度策略
——药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用
与剂量的相关性要好。
❖ 由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致剂量与血药浓度之 间相关性较差。
42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时， 在有效血浓范围（10~20ug/ml）的仅11例，低于10ug/mL的有23 例。如普萘洛尔，同样剂量时血药浓度的个体差异达20倍。 ❖ 血浓与药效密切相关： 苯妥英钠
2．作用于局部的药物，但测定局麻药血浓可了解药
物自局部消失和全身中毒情况。
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
11
表中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中药
。 物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义
❖ 作用类别 ❖ 强心苷类 ❖ 抗心律失常药 ❖ 抗癫痫药 ❖ 三环类抗抑郁症药 ❖ 抗狂躁药 ❖ 抗哮喘药 ❖ 氨基糖苷类抗生素 ❖ 其他抗生素 ❖ 抗肿瘤药 ❖ 抗风湿药 ❖ 免疫抑制剂
建立实验室标准操作规程（standard operation procedure, SOP)
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
16
2.关于正确数据的获得
❖ (1) 测定方法应可靠 ，即方法的特异性、灵敏 度、精密度、专属性都要达到一定要求。
❖ (2)血浆、血清、全血、尿、脑脊液；游离浓 度和总浓度；原型药物和代谢产物；干扰检测 的因素；药物相互作用等。
❖ （3）正确的采样时间。
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
17
应注意正确的采样时间：
① 连续多次给药需达稳态后取样----即患者应按固 定的
间隔时间连续服药超过7个t1/2以上。 ②口服药物一般要求在用药后的消除相取样，因可 反
映作用部位药物浓度。 ③测定目的是为了评价疗效，一般测谷浓度值。 ④怀疑药物中毒，则还需测药物峰浓度。
❖ 4．具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、 水杨酸、茶碱等。
❖ 5．肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除（利 多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的 药物时，胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。
2/9/2021
临床药代动力学和给药方案
9
TDM的适用范围 ——哪些情况下需要进行TDM
2
TDM的理论基础 ——实施TDM 的基本条件 1.血药浓度与药理效应
——药物浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化。
效应
作用部位 的药物浓度
血药浓度
剂量
药物与受体可逆结合，产生药理作用。大多数药物，药理作用的强弱和
持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的
分布 反映2/9/了202药1 物在受体部位的浓临度床。药代动力学和给药方案
临床药代动力学和给药方案
21