恶性肿瘤分子靶向治疗

Chemotherapy / radiotherapy resistance
目前，两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证并广泛应用于临床
抗EGFR单克隆抗体 如:C-225（爱必妥）
小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 如:埃罗替尼及吉非替尼.
举例： Gefitinib （Iressa，易瑞沙）
吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）
作用机制： 一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗 剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物)。
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临床应用： 目前Iressa主要用于治疗NSCLC。
主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹 。
（二）VEGF在肿瘤发展中的作用
一种能抑制 酪氨酸激酶第571
号信号传导的抑制剂，
可选择性抑制bcr-abl、 c-Kit和血小板衍生生长
因子受体（PDGFR）
等酪氨酸激酶，属 小分子化合物。
Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）
Baidu Nhomakorabea
临床应用：
慢性粒细胞白血病（CML） 恶性胃肠间质瘤（GIST）
特发性嗜酸粒细胞增多综合征
3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制
4.多激酶抑制剂
单克隆抗体（monoclonal antibodies）
1.抗EGFR单抗： 西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux爱必妥）
2.抗HER-2单抗： 曲妥珠单抗（Trastuzumab, Herceptin赫赛汀） 3.抗CD20单抗： 利妥昔单抗（Rituximab，美罗华） 4.抗血管内皮生长因子(VEGF) 单抗： 贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）
是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。
靶向治疗
狭义的定义:
肿瘤靶向治疗 是利用具有一定特异性的载体, 将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运 送到肿瘤部位, 使治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、 组织或器官内, 而不影响正常细胞、组织或器官的功能, 从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。
举例：索拉非尼（Sorafenib多吉美 ） multikinase inhibition
作用机制： 是靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。
能够阻断野生型和突变型 B-Raf的活性。
以及阻断VEGFR和PDGFR-β(血小板衍生生长 因子受体)的活性。
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索拉菲尼适应症
附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志
单用 H--- RR 15% 化疗+H---RR 80%
曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）
1998年9月美国FDA批准上市，临床应用： 是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的转移性乳腺癌 患者。
与紫杉醇联用，可作为HER2/neu过度表达或不适合采取蒽 环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为 TAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治 疗方案。 主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此， 不提倡与蒽环类药物同时应用。
单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化， 从而最大限度降低由 于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答， 在提供有效治疗的同 时减少毒副反应。
3 靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例
肿瘤侵袭转移的分子机制
⑴基因调控与肿瘤转移 ⑵粘附分子与肿瘤转移 细胞与细胞外基质的粘附 整合素 粘附因子的种类和作用 钙连接素
靶向治疗和传统细胞毒药物对比：
靶向治疗 细胞毒药物
1 靶向性好：高度特异性 高度选择性 高度亲和作用 2 非细胞毒性，副反应轻 3 疗效/毒性比高 4 个体化程度高 5 对肿瘤细胞起调 节和稳定作用
靶向性差
细胞毒性，副反应重 疗效/毒性比低 个体化治疗较难实施 有杀伤和抑制作用
2 分子靶向治疗药物的分类(1)
VEGF强表达肿瘤: 乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿 瘤等。
人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的 AP1位点，它是ras基因信号转导途径的关键部分, 所以突变的ras基因通过VEGF/VPF直接的转录控 制而上调血管形成的活性。
第1个抗血管形成的抑制剂被美国FDA批准通过 bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性结直肠 癌。Bevacizumab:化疗方案联合一线治疗晚期 非小细胞肺癌
作用机制：
Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型
单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表
面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞 增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他 生长必需的营养供应
Bevacizumab（贝伐单抗）
VEGF 4 种cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。
VEGF受体有 VEGFR-1（c-fms样酪氨酸激酶，flt-1）、 VEGFR-2 (胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和 VEGFR-3（flt-4）
（二）VEGF在肿瘤发展中的作用
1.VEGFR-1. 相应配体为VEGF-A、B，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤 血管的生成并影响微血管的数量 2.VEGFR-2， 相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿 瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成
STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD > 6 mos in
metastatic GIST.
西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）
作用机制： 针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异 性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶 （TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。 抑制癌细胞的增殖 诱导癌细胞的凋亡 减少基质金属蛋白酶 抑制血管内皮生长因子的产生。
1、治疗复发转移的或者Ⅳ期且由于内科疾病、外科原因无 法手术切除的中晚期肾细胞癌。
2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。
索拉非尼在HCC中的应用
第一个用于HCC治疗的靶向药物
索拉非尼治疗肾细胞癌疗效
其他临床常见靶向药物举例：
Gliveec（STI571，imatinib，格列卫） 作用机制：
3.VEGFR-3， 相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管 的生成。 VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移
VEGF旁分泌、自分泌方式
主要与flt-1 及flk-1/KDR）结合
导致DNA合成和细胞分化
激活酪氨酸激酶
血管内皮细胞增殖和迁移
临床应用：
1997年11月美国FDA批准 CD20阳性的B细胞性NHL CLL及毛细胞性白血病
4 肿瘤分子靶向诊疗的基本程序
（一）治疗靶点的确定
手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材
常规病理 免疫组化
基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）
确定组织分子病理标志
（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发 展中的作用
受体、配体结合 受体活化，构象改变
激发MAPK、PI3K通路
生长刺激信号传至细胞核
阻止凋亡 激活侵袭 转移 刺激血管生成
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK） 磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）
按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。
按药物特点可分为二类： 小分子化合物(smart drugs) 单克隆抗体（Mab）
小分子化合物（Smart drugs ）
1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂
2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
大分子单克隆抗体（Mab）
1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊 红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两 种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外 培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂 交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984 年的诺贝尔生理或医学奖。 单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。 健康细胞基本不受影响。
EGFR signal transduction in tumour cells
TK
PI3-K
pY pY pY
TK
GRB2 SOS RAS RAF STAT3
PTEN
AKT MEK
Gene transcription
G1 M
Proliferation/ maturation
MAPK
S G2
Angiogenesis Survival (anti-apoptosis) Metastasis
免疫球蛋白粘附因子
选择素 ⑶血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和FGF通过促进血管生长增加 肿瘤转移的几率 ⑷纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移
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肿瘤发展的机制
1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分 子----生长因子(GF) 2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择 结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR) 的异常过度表达而获得自主性及失调性增 生的能力。 两种过程均触发一系列细胞内信号传导 通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形 成及转移。
利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）
作用机制：
利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）是一种针对CD20的 人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结
合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋
亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。
利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）
西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）
临床应用： 单用西妥昔单抗 伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗 治疗转移性直肠癌
曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）
作用机制：是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌 合单抗，能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细 胞。 HER2/neu (+++ )病人
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恶性肿瘤分子靶向治疗
molecular targeting therapy of cancer
秦天洁 西安交大一附院肿瘤内科 2012.11
Contents
1 2 3 4 5 分子靶向治疗的概念 分子靶向治疗药物的分类 分子靶向治疗药物的作用机制
分子靶向诊疗基本步骤 结语
1 概念
针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传 导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受 体、 抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子 水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿 瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的 生物治疗模式。
临床应用： 2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。主 要用于一线治疗晚期结直肠癌。
不良反应： 高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠 穿孔。
举例：Endostar，恩度
作用机制：
一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生 成。Endostar作用机制包括作用于VEGF的受体KDR/Flk1，直接阻断VEGF；能结合MMP-2的催化活性区，阻断 其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮 细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细 胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。
其它sorafenib 和sunitinib，已被美国FDA批准 分子受体酪氨激酶抑制剂（RTKIs） 单药治疗转移性肾细胞癌证明有效 sorafenib单药治疗肝癌有效， 故被美国FDA批准 用于治疗原发性肝癌。
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Concept
常见靶向治疗药物
举例：Bevacizumab（ Avastin贝伐单抗）
胃肠间质瘤（GIST）
指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通
型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。
特点:CD117阳性 CD34阳性
胃肠间质瘤
1 2
特异的表 达c-kit
3
超过30％ 是恶性的 （即转移 性或浸润 性）
4
对常规化 疗和放疗 抗拒
5
能手术切 除的病人 占很小一 部分
特 点
占胃肠道 肿瘤10%