异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建

异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模
型构建
异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建
上海交通大学附属仁济医院，200001
李波张马忠王珊娟
摘要
目的：在临床常用浓度范畴内评估异丙酚、舒芬太尼抑制意识和临床损害性刺激（包括喉镜置入、气管插管、麻醉坚持）的药效学，并借助反应曲面模型评判异丙酚和舒芬太尼药效学相互作用的反应类型。

方法：36例ASA Ⅰ~Ⅱ级、不使用术前药、拟在全身麻醉下行择期腹部手术的患者进入本研究，每个患者使用靶控输注技术（TCI）分三个时期给药：第一时期随机给予三个浓度梯度的异丙酚或舒芬太尼，第二时期和第三时期同时给予随机浓度组合的异丙酚和舒芬太尼，在效应室药物浓度达到稳态后评判意识状态和对喉镜置入、气管插管及术中手术操作等不良刺激的反应，收集不同药物浓度的数据用于拟合异丙酚和舒芬太尼相互作用的反应曲面，运算相互作用指数，评判异丙酚和舒芬太尼单
药/联合应用的冷静效应和抑制不良刺激的药效学相互作用反应类型。

结果：反应曲面分析结果提示，在临床常用浓度范畴内，异丙酚和舒芬太尼联合应用关于冷静效应以及抑制各种不良刺激均表现为相加作用，所有反应曲面模型相互作用指数的95％可信区间均包含0（P>0.05）。

结论：在临床常用浓度范畴内，异丙酚和舒芬太尼联合应用对冷静效应，以及抑制喉镜置入、气管插管和手术刺激等不良刺激引起的应激反应仅仅表现为简单的相加作用；两药联合应用时，不必减少两药各自的用量。

关键词：异丙酚，舒芬太尼，药物效应动力学，药物相互作用，反应曲面模型
Pharmacodynamic Interaction Modeling of Propfol and Sufentanil for Depressing Noxious Stimulation During Abdominal Surgery.
Department of Anesthesia, Renji Hospital affiliated to Jiaotong
University,Shanghai,200001
Bo Li , Mazhong Zhang
ABSTRACT
BACKGROUND: To examine the possible pharmacodynamic interaction of propofol and sufentanil with respect to the noxious stimulation, such as laryngoscopy, intubation and surgical stimulation during abdominal operation.
METHODS: 36 patients undergoing selective abdominal surgery were included in the study without premedication. Patients were allocated randomly to receive an individual combination of propofol（2~6ug/ml）and sufentanil（0.01~0.5ng/ml）target effective site concentration with TCI system. Lost and return of responsiveness，response to laryngoscopy, intubation and surgical stimulations were recorded in each patient for assessment of pharmacodynamic parameters.
RESULTS: Statistic analysis indicated that propofol and sufentanil did not interacted synergetic as respected for loss of consciousness, laryngoscopy, intubation and surgical stimulations. However, additive interations of propofol and sufentanil were found for these noxious stimulations. CONCLUSIONS: Our results give no evidence of additional hypnotic properties of propofol combined with sufentanil. Statistic analysis demonstrated an additive interaction between propofol and sufentanil in blocking sympathetic responses to noxious stimulation during abdominal surgery.
KEY WORDS: propofol, sufentanil, pharmacodynamics, drug interaction, interaction model
异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建
李波张马忠王珊娟杭燕南
本研究旨在以麻醉深度为观测指标，观看临床常用浓度范畴内不同异丙酚－舒芬太尼浓度组合产生的效应，确定两者联合应用的量效关系，并构建异丙酚－舒芬太尼相互作用的药效学模型。

资料和方法
病例选择随机选择36例ASA I~II 级、无术前用药、拟在全身麻醉下行择期腹部手术的患者。

有以下情形者剔除：体重超过理想体重120%以上或低于理想体重80%以下者；有摄入冷静或镇痛药物史；有吸毒或酗酒史；有严峻肝功能损害史；对研究药物有任何已知的不良反应；精神、神经系统疾病或功能障碍。

病人预备和常规监测患者入手术室前禁食禁水8h，入室后开放颈内静脉，并测定中心静脉压，若低于5 cmH2O则使用6％HES（Voluven）予以补充；开放一侧头静脉或贵要静脉和一侧桡动脉，连接动脉连续测压装置监测血压。

HR、ABP(Sys/Dia，收缩压/舒张压)、BIS等参数通过 S/5 Collect数据收集程序每5秒间隔连续采集，嘱患者安静休息5min记录上述数据作为基础值。

靶控输注系统靶控输注（TCI）系统由Stelpump靶控输注程序、Graseby 3500输注泵和RS232联接线组成，TCI系统使用的异丙酚药代动力学模型选择由Marsh等[1]研究所得的参数，ke0（血浆效应室平稳速率常数）= 1.83min-1[2]。

舒芬太尼药代动力学模型选择由Hudson等[3]报道的参数。

分组和给药方法患者入室后以随机化方法选择异丙酚或舒芬太尼为第一种药物，从5个浓度梯度中随机抽取3个进行靶控效应室浓度输注，当运算机显示效应室浓度达到平稳后2min，行OAA/S评分，赶忙进入下一浓度梯度的输注，完成3个浓度梯度输注后，降低效应室浓度至最低的一个浓度，待运算机显示效应室浓度达到平稳后2min，行OAA/S评分，确认OAA/S评分与之前达到该效应室浓度时相同，开始输注第二种药物，待两药效应室浓度都达到平稳后2min，行OAA/S评分，若患者未LOC，则升高异丙酚或舒芬太尼效应室浓度，重复上述步骤，直至LOC。

确认LOC后，尝试置入咽喉镜，调剂药物浓度，目的是至少显现一次麻醉深度不足和一次麻醉深度满足咽喉镜暴露声门刺激的情形；随后进入下一时期实验进行气管插管；完成气管插管后，坚持P Et CO2 35~45mmHg；手术过程中，若10 min内病人关于腹腔内操作刺激没有显现麻醉深度不足的表现，则降低异丙酚效应室浓度0.5~2 μg/ml或舒芬太尼效应室浓度0.05~0.2 ng/ml（最低不低于LOC时的浓度）；若10 min内病人关于腹腔内操作刺激显现麻醉深度不足的表现，则视反应程度提高异丙酚效应室浓度0.5~2 μg /ml或舒芬太尼效应室浓度0.05~0.2 ng/ml。

数据处理异丙酚、舒芬太尼不同浓度组合观看的浓度-效应数据，按下
列过程拟合相互作用模型，Greco模型→Logistic回来模型→线性回来模型，模型拟合采纳S-Plus（版本8.0.4, Insightful Cor., 西雅图, 美国），Greco模型拟合用nlme函数，Logistic模型用glm函数，线性模型用lm函数。

模型选择判定标准：①方差分析判定模型拟合优度，P<0.05为具有统计学差异；②三者拟合结果无显著差异时，优先选择线性模型（模型最简化原则）；③Greco模型与Logistic模型方差分析无显著差异时，以赤池标准（AIC）作为参考原则，AIC越大提示模型的拟合优度越好，反之亦然。

效应参数的定义定义OAA/S评分≤3分为意识消逝，≥4分为意识存在，将意识状态定义为1或0。

依照麻醉深度判定标准，将麻醉深度定义为1或0。

BIS、收缩压（Psys）等计量资料，设定指标为两者的百分比变化：△BIS=（BIS－BIS基础值)/BIS基础值⨯100）。

△Psys=（Psys－Psys基础值)/Psys
100）。

基础值⨯
相互作用定性两药联用时相互作用指数α的大小提示两药相互作用（协同或拮抗）的程度。

α = 0，相加；α > 0，协同；α < 0，拮抗。

不管α值大于0或小于0，当其95%可信区间不含0时，认为拟合的α与0相比具有显著的统计学差异，即P<0.05。

结果
一样资料 36例患者中有32例完成全部实验流程，异丙酚组和舒芬太尼组各有2例患者未能采集到术中时期实验数据。

有1例患者由于术中血压过高、2例患者由于术中短时刻内异丙酚注射针头脱落药液泄漏而舍弃术中部分实验数据；1例患者由于手术时刻过短舍弃术中部分实验数据；这4例患者都仅有术前（LOC、喉镜置入及气管插管）所得的数据进入最后的统计。

异丙酚组和舒芬太尼组之间的一样情形包括年龄、体重、性别构成均无显著差异。

异丙酚－舒芬太尼药效学相互作用和反应曲面模型构建
1．异丙酚-舒芬太尼联合应用对冷静、喉镜置入和气管插管的阻碍浓度-效应（冷静效应、喉镜置入和气管插管）数据用于拟合Greco 模型。

非线性混合效应模型分析说明，加入相互作用指数α，模型拟合优度无明显改善，拟合参数见表1(α=0)。

以最终模型方程构建的反应曲面模型如图1、等效线如图2。

在等效线图上可见，两药联合应用时，等效线表现为直线，提示两药间相互作用的性质为相加。

表1 异丙酚－舒芬太尼联合应用关于冷静效应的相互作用参数
当α≠0时，所得参数均无意义（P>0.05），而当α＝0时，所得参数均有意义（P<0.05），提示异丙酚－舒芬太尼联合应用关于冷静效应表现为相加作用。

.81P r o b a b i l i t y o f l o s s c o n s c i o u s n e s s
图1 异丙酚-舒芬太尼联合应用产生冷静效应的反应曲面图 横坐标分别为异丙酚（μg/ml ）和舒芬太尼(ng/ml)效应位浓度，纵坐标为患者意识消逝的概率。

图2 异丙酚-舒芬太尼联合应用产生冷静效应的等效线图
在图1反应曲面中分别截取P＝0.2、0.4、0.6和0.8时的等效曲线，即得到当患者意识消逝概率分别为20％、40％、60％和80％时等效曲线图。

可见等效曲线均为直线，并未凸向原点（协同作用）或凹向原点（拮抗作用），直观的反映了异丙酚和舒芬太尼联合应用关于冷静作用的阻碍仅仅表现为简单的相加作用。

2．异丙酚-舒芬太尼联合应用时对BIS和收缩压的阻碍
线性方程可充分描述浓度-BIS和收缩压变化的关系，且舒芬太尼对BIS和收缩压无显著阻碍，最终的线性方程为BIS%=-7.87⨯Cpropfol，%Psys=-5.21⨯Cpropfol。

以异丙酚-BIS关系为例，浓度-效应关系如图3。

Propofol concentration (ug/ml)d e l t a B I S (%)0123456-60-40-20
Propofol + Sufentanil d e l t a B I S (%)
0123456-60-40-200
图3 异丙酚、舒芬太尼的浓度-BIS 关系
左图黑色直线为单用异丙酚对BIS 的阻碍，右图红色直线为异丙酚－舒芬太尼联合应用对BIS 的阻碍，比较左右两条直线，发觉P>0.05，即两条直线无显著差异，提示加用舒芬太尼可能对BIS 没有阻碍。

讨论
本研究通过交叉设计（Cross design）探究了异丙酚-瑞芬太尼两药单用/联合应用的药效学以及可能的药物相互作用。

研究结果说明异丙酚－舒芬太尼联合应用关于冷静效应以及抑制各种围手术期损害性刺激均表现为简单的相加作用，且舒芬太尼关于意识状态（BIS）以及收缩压看起来没有阻碍（参见图3）。

基于药物作用机制确定药效学相互作用的性质
药物的相互作用专门复杂，目前还不能清晰的说明药物之间相互作用的详细机制。

现有的研究通常认为：相加作用一样发生在两种作用于同一部位或受体的药物之间，且能表现出相同的内在活性，如异丙酚和七氟醚[4][5]；而协同作用一样见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间，如异丙酚和阿片类药物的相互作用就广泛的表现为协同作用；然而这并非绝对，作用于同一受体不同部位的两种药物也能够表现位协同作用。

从作用机制方面说明药物的相互作用是个专门自然地选择，药物相互作用的本质可能通过分析药物的作用机制决定，并在此基础上运算合并用药后的“预期效应”。

例如通过了解药物A、B是否作用于同样的受体、受体数目以及药物与受体结合是否可逆等，可建立药物的量效关系数学等式并运算预期的合并效应，当观看效应等于预期效应时即为相加作用。

早期的研究差不多证实异丙酚的冷静/催眠作用要紧是通过作用于γ－氨基丁酸（GABA A）受体而实现的，GABA A受体是由5个蛋白质亚单位组成的五聚体离子通道，共有19种蛋白质亚单位能够参与组成GABA A受体（α1–6, β1–3, γ1–3, δ, ε, θ, π, ρ1–3），Reynolds 等人发觉含有β2亚单位的GABA A受体与冷静效应紧密相关[6]，然而GABA A受体并非全部差不多上由β2亚单位组成，因此尚不能认为β2亚单位确实是异丙酚发挥冷静作用的要紧媒介。

另有研究在“使用基因工程技术对α亚单位进行人工突变”的小鼠证实，地西泮的冷静和顺行性遗忘作用专门大程度上是通过含有α1亚单位的GABA A受体实现的[7]，故认为异丙酚的冷静作用也可能与含有α1和/或β2亚单位的GABA A受体有关。

此外，由于这两种亚单位常与γ2亚单位一起显现[8]，因此通常将α1-β2-γ2这3种蛋白质亚单位放在一起讨论。

过去曾认为异丙酚的冷静作用和催眠作用是通过同一途径产生作用，然而近期的研究发觉异丙酚的催眠作用要紧是通过含有β3亚单位的GABA A受体介导[6]，在组成GABA A受体的各种蛋白质亚型中，β3亚单位并不像β2亚单位在脑组织中大量分布，因此该结论看起来出人意料，然而这些都只是在动物实验水平得出的结果，确切的机制尚有待进一步的探讨。

依靠于药物作用机制的相加作用模型，相互作用的定性依靠于对药物作用机制的了解，随着对药物作用机制的明白得变化，药物间的相互作用可能在一段时刻内被认为是协同，某一天又会判定为拮抗或相加。

例如，最近的研究说明，至少25种以上的离子通道可能是麻醉药潜在的作用位点。

依照以上观点，从药物作用机制方面分析异丙酚-舒芬太尼的药效学相互作用，看起来“简单相加”和“协同作用”皆有可能。

也鉴于此，大部分研究者认为作用机制并非判定药物相互作用性质的有效方法，人们期望在作用机制未知的情形下，仅通过药物效应的测定去判定药物间相互作用的性质，因为测量的药物效应并可不能因为对药物作用机制了解的变化而变化，而且通过测量效应确定相互作用的性质甚至适用于作用机制完全未知的药物。

这种情形下，相互作用的性质可通过药物合并使用后产生的效应与组成药物个体的量效关系的差异性决定，也确实是说，依照组成药物的量效关系曲线建立一个通用的、体会性的相加作用模型，并藉此确定药物间相互作用的性质。

基于药物体会型模型确定药效学相互作用的性质
异丙酚和阿片类药物联合应用是目前麻醉诱导和坚持中的常用组合，异丙酚作用于GABA A受体，阿片类药物则作用于μ-阿片类受体，已有的大量关于这两类药物的药效学研究中的大多数显示异丙酚和阿片类之间存在协同作用，如异丙酚与瑞芬太尼[9-13]，异丙酚与阿芬太尼[12-17]，异丙酚与芬太尼[13,18]；另有部分研究得出不同的结论，如有报道发觉异丙酚与芬太尼[19]联合应用表现为相加作用。

舒芬太尼是阿片类药物中研究相对较少的一种，目前关于异丙酚和舒芬太尼的相互作用的性质仍有
不同意见，协同作用[13]和相加作用[20]都有报道，显现这些不同的结论可能与研究者模型的选取、观测效应及其评判标准以及研究的浓度范畴等因素都有一定的关系。

第一是反应曲面的模型选择问题。

目前常用于拟合反应曲面的模型包括Logistic 回来模型、Greco 模型、Minto模型等，Minto曾经提出的理想的模型所需要的条件[12]，一样而言这3种模型差不多都能够满足。

尽管都能够用于拟合各种数据类型的反应曲面，但这三种模型各有优缺点，如Minto 模型更适合拟合数据变量而不是二分类变量，Greco 模型和Logistic 回来模型用于拟合二分类变量优于Minto 模型，专门是那些依照多重标准分类的二分变量，例如本研究中采纳血压、心率、双频指数等多种指标综合评判麻醉深度形成的二分类变量。

在本研究中，大部分数据都属于二分类变量，因此我们选择Greco 模型、Logistic 回来模型和线性回来模型三者用于拟合浓度-效应数据，并依照模型拟合的统计学差异、拟合优度、参数标准差、AIC标准等多种参数确定最终的药效学模型，以期尽可能减小因模型本身引起的误差。

因此Logistic 回来模型本身也存在一些弊端，如图9，当异丙酚和舒芬太尼效应室浓度均为0时，理论上药物效应应为0，但实际上这只有在拟合的参数 0无穷大时才可能显现。

因而，图9中舒芬太尼浓度为0时，仍旧存在部分效应，此即为 Logistic 回来模型采纳自然对数作为拟合工具才会显现的特有的问题。

其次，所观测效应是否能够灵敏的反应麻醉深度的变化，也是可能阻碍最终结果的因素。

二分类变量的观测指标专门大程度上忽略了某些细微的变化，简单的说，即二分类变量人为的将连续变化的监测指标分割为全或无，而忽略了变化的过程。

为此我们引入了BIS这一灵敏的监测项目作为观测指标之一，以期能早期发觉某些值得注意的、然而二分类变量无法及时发觉的麻醉深度的变化，并相应的对麻醉深度的评判标准作出了改良。

尽管如此，然而我们仍旧没有发觉在临床常用浓度范畴内异丙酚－舒芬太尼联合应用时两者之间存在协同作用。

最后，所研究药物的浓度范畴不同，所得的相互作用类型也可能会有不同。

所有的药效学研究差不多上在某一药物浓度范畴内进行的，在这一设定的浓度范畴内得到的结论在其他浓度下不一定符合实际情形，两者之间的反应类型可能会发生改变，Noseda等人曾经描述过这种情形[21]。

我们的研究发觉在临床常用浓度范畴内，异丙酚－舒芬太尼联合应用关于意识状态以及抑制各种不良刺激引起的应激反应均表现为简单的相加作用，与国外学者的研究结果相似[20]，然而不排除在临床常用的浓度范畴之外，异丙酚－舒芬太尼之间的相互作用存在协同或拮抗现象。

除了上述问题，样本量也可能阻碍药物相互作用类型的判定。

据Short等人研究了多种试验设计方法后发觉，交叉设计实验(crisscross design)关于描述两种药物间相互作用以及描述原始的反应曲面最为有
效，且所需试验例数最少（只需要20例） [22]，而其他方法需要40例。

因此我们采取了交叉设计实验的方法，在专门大程度上幸免了由于样本量较少而产生的数据可信度不高的问题。

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