中药浸膏的粉体学性质对胶囊剂质量的影响及其提取精制工艺

水对中药固体制剂稳定性的影响特别重要：
●中药制剂最常用的溶剂。 ●水分是许多化学反应的媒介，固体制剂
吸附了水分以后，在表面形成一层水膜，降 解反应就在膜中进行。微量的水分可加速许 多药物成分的水解、氧化等降解反应。
●中药固体制剂吸收空气中的水分后，含
水量增加，可引起潮解、结块、流动性降低， 也是引起发霉变质的重要条件。
2.改善颗粒的均匀性和流动性的方法
• 药物颗粒的均匀性和流动性是影响胶囊剂装 量差异的主要因素。 • (1)均匀性问题 • 当药物颗粒大小相差悬殊时，过多的大颗粒 会影响颗粒间隙的空间，大颗粒与小颗粒之 间比例的变化会使胶囊剂填充量产生波动， 这时可将颗粒过筛，以除去过多的大颗粒； • 固体药物的粒度可以用光学显微镜和电子显 微镜测定其大小和外观特征，也可以采用吸 附法通过测定物料的比表面积得知。
• (2)流动性问题：微粉的流动性(fluidity)与粒 子间的作用力(如范德华力、静电力等)、粒 度、粒度分布、粒子形态及表面摩擦力等因 素有关。 • 有些粉末松散并能自由流动；有的则具有黏 着性(stickiness)。 • 一般微粉的粒径小于10μm可以产生胶黏性， 当把小于10μm的微粒除去或把小于10μm的 粒子吸附在较大的微粒上时，其流动性便可 以变好； • 若因微粒湿度大而致流动性不好，可将其干 燥使流动性改善。
中药浸膏的粉体学性质 对胶囊剂质量的影响及其提取精制工艺
第一部分 中药浸膏粉的粉体学性质 对胶囊剂质量的影响
胶囊剂的质量评定内容
外观
水分
装量 差异
胶囊剂的质量评定
崩解时限
药物的定性与定量
卫生标准
• 一、胶囊剂的质量评定 • 胶囊剂的质量评定主要包括性状、理化 鉴别、含量测定和卫生学检查等项目。 有些在《中国药典》的制剂通则项下有 规定，有些则应通过实验和研究，根据 具体品种制订相应的标准。 • 本文主要讨论中药干浸膏粉的微粉学性 质对胶囊剂“水分”、 “装量差异”、 “崩解时限”的 影响。
1.胶囊剂的药物释放过程——崩解与分 散、溶出
• 由于胶囊剂制备时不需加压力，服用后 在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒 可迅速分散，故药物的释放快，吸收较 好。 • 明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用， 通常有10-20min的滞后现象，除需要 快速起效的药物外，对大多数药物并不 重要。
• 胶囊剂的崩解时限与其含助流剂(或润 滑剂)的性质、制粒的方法、填充的类 型、贮存的条件与时间有关。 • 胶囊的保存时间和条件也会影响药物的 释放，贮藏时相对湿度和温度对胶囊的 崩解性有很大的影响。
蛇胆 应按1：1(g· g-1)的 比例 保存在 50％以上的白酒中。
（2 ）湿法制粒工艺对药效物质稳定性的 影响 ●由于水合动力学中的晶核效应， 湿 法制粒后没有充分烘干时还存在二水合 物，它作为晶核在相对湿度较低时会很 快再水化。 ●在成型工艺过程中，一些对湿热不 稳定的药物，可以采用干法制粒（不用 水，而选择适合的干燥粘合剂为辅料）。
• 胶囊剂在高温、高湿条件下不稳定，若 长期贮存，其崩解时限明显延长，溶出 度也有很大的变化。 • 贮存温度一般不应超过25℃，相对湿 度不超过45％。过分干燥可因胶囊中 的水分丢失而易脆裂。 • 对于疏水性及亲水性小的药物，崩解时 间将明显延长，为此可酌情加入崩解剂。
崩解剂
• 能促使片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子的辅料： • (1)干燥淀粉 ,主要用玉米淀粉。 • (2)羧甲基淀粉钠(CMS-Na) • (3)低取代羟丙基纤维素(L-HPC) • 以上崩解剂的使用方法如下： • ① 内加法——与处方粉料混合在一起制成颗粒。 崩解作用起自颗粒的内部，使颗粒全部崩解。由于 崩解剂包于颗粒内，与水接触较迟缓，且淀粉等在 制粒过程中已接触湿和热，崩解作用较弱。 • ② 内、外加法——一部分与处方粉料混合在一起 制成颗粒，另一部分加在已干燥的颗粒中。
• 通过提取物的吸湿特性、张力强度、剪 切应力的检测——来预测中药制剂成型 工艺过程及贮存过程中对环境的要求。 • 通过检测控制提取物粒径大小和分布、 休止角的大小——来调整粉体的流动性， 保证后续成型工艺的进行和产品质量。
三、粉体特性对胶囊剂质量的影响
• 胶囊剂、片剂等固体制剂多是以粉末为 原料，经过粉碎、混合、制粒等操作制 成的。 • 粉体的特性除影响制剂或调剂操作的难 易外，也能影响药剂的质量。
• 固体物料都会呈现一定的物理性能，如：晶 型、弹性、塑性、脆性、粘合性等。 • 在药物研究生产和应用中，固体药物的物理 特性直接与制剂成型工艺有密切的关系，也 直接影响到药物的溶解度、溶解速率、吸收、 生物利用度等生物效应。 • 化学药物制剂其药效成分为单一结构的化合 物，理化性质是确定的，可以根据其特性来 研究筛选制剂成型处方，也可通过改变、控 制物理特性来提高药物的生物利用度，以达 到理想的临床效果。
（一）吸湿性问题
• 固体药物的吸湿性会影响到流动性和稳 定性。 • 通过测定临界相对程中因吸湿所造成的成 型困难。
1.溶剂因素对胶囊吸湿性的影响
●溶剂的主要来源： • 湿法制粒过程残留的水汽和溶剂； • 淀粉、乳糖等辅料易吸附水汽； • 直接接触或存在挥发相而使胶囊壳内水汽转 移； • 药物自身熔化或处方的混合部分形成低共熔 物有较低熔点，而出现液体； • 随时间和温度的波动，溶剂化物或水合物失 去晶格释放液体。
●添加适当的防潮辅料: 乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、磷酸钙、 磷酸氢钙、磷酸二氢钙等； ●采用具防潮性能的粘合剂、润湿剂： 液体石蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、聚乙二醇、玉米朊等。
（二）装量差异问题
• 装量差异超限 导致胶囊剂装量差异超 限的原因主要有囊壳因素、药物因素、 填充设备因素等。 • 一般性考虑： • 在制备过程中要选用正规厂家生产的合 格空胶囊； • 通过加入适宜辅料或者制颗粒等方法改 善药物的流动性，使填充准确； • 对填充设备要及时维修保养，确保正常 运转。
在水中很不稳定的药物：
可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小，即介电 常数较低的溶剂，或在水溶液中加入适量的非水 溶剂以延缓药物的水解。
牛磺胆酸钠
在人工胃液中的 半衰期为11．37 天，在25％的乙 醇中的半衰期为 60．57天。
穿心莲内酯在水中 易发生水解、氧化和聚 合等降解反应。 以95％乙醇从穿心 莲中提取穿心莲内酯， 得到的穿心莲内酯为水 提法的6倍。
• 微粉流动性的表示方法较多，一般用休 止角和流速等表示。 • 可以通过粉末基础物性测定仪测定休止 角、抹角、压缩度、均一度及凝聚度等 物理性能参数来综合评价物料的流动性。
• （3）助流剂的作用 • 颗粒或粉末流动性差，药物输送时会时 断时续，使填充不完全，加入适量的助 流剂有利于情况的改善。 • 助流剂的作用是促进物料的流动性—— 助流剂可粘附在颗粒或粉末的表面将粗 糙表面的凹陷处填满，并将颗粒隔开， 降低了颗粒间的摩擦力，故可改善其流 动性。
• 2.多以无定型状态存在 • 由于多种成分共存，相互抑制结晶形成， 故多以无定型状态存在，易生成亚稳态， 大大增加了粉体表面积，从而增加了吸 潮、粘连等特性。 • 共存成分对表面电荷、表面能及粉体其 他特征也有很大影响。
• 3.制备工艺复杂，性能受影响因素多 • 中药浸膏粉制备要经过溶媒提取、分离 纯化、浓缩、干燥等工艺步骤来制备。 • 在制备过程中包含诸多的物理和化学反 应过程，药材配伍、提取溶媒、提取工 艺、纯化工艺与方法、干燥工艺及方法 等均可以对浸膏粉性质产生影响。
• (一)水分 • 控制残留水分对保证胶囊剂的质量与稳 定性有直接的关系。 • 水分过高将引起胶囊膨胀、变形，有助 于微生物的滋长，对吸湿性强的药物 (如中药浸膏)还会产生溶化现象。
• (二)装量差异 • (三)崩解时限
影响治疗效果
二、中药浸膏粉体学特点
• 中药干浸膏粉是中药固体制剂的主要中 间原料。 • 以干浸膏(直接、间接)为中间体进行成 型工艺处理占中药固体制剂的95.4％以 上。
• 4.对制剂后续质量的影响大 • 中药浸膏粉的性质除了影响填充和分剂 量外，粉体特征还表现在对成型工艺 （片剂、胶囊）及制剂后续质量的影响 方面，如： • 制粒过程与颗粒质量； • 制剂成型难易； • 及制剂的质量、稳定性等。
• 对多数是未知成分的中药提取物来说， 建立一套物理特性评价体系，指导后续 成型工艺的研究和生产，是中药制剂研 究和生产的重要基础和手段。
（1 ） 提取溶剂对药效物质稳定性的影响
因蒽醌苷的水解 大黄久煎 ●中药制剂多数以水作溶 剂加热提取，在提取、分 离、浓缩、干燥和成型等 工艺过程中，因湿热的作 用，常可导致某些有效成 分的降解和损失。
而致泻作用降低 柴胡皂苷 a、d，
随加热煎煮时间 的延长含量降低
●对于湿热不稳定的有效成分
尽量减少与湿热接触的时间 或采用不接触湿热的工艺条件 （大黄提取液采用喷雾干燥技术） 可避免有效成分 的降解。
(三)崩解时限问题
• 剂型中药物的吸收和生物利用度取决于 剂型释放药物的速度与数量。 • 一般认为，口服剂型生物利用度高低的 顺序为：溶液剂﹥混悬剂﹥颗粒剂﹥ 胶囊剂﹥片剂﹥包衣片。 • 药物颗粒的大小、晶型、湿润性、分散 状态、附加剂的选择、药物与附加剂间 的相互作用等剂型因素都会影响胶囊剂 的吸收。
• （2）对分剂量的影响 • 胶囊剂的分装，一般都是按容积分剂量，粉粒的堆 密度对分剂量的准确性有影响。粉粒的堆密度除决 定于药物本身的密度外， 还与粒子大小、形态等有 关。 • 在分剂量过程中一般是使粉粒自动流满定量容器， 所以其流动性与分剂量的准确性有关，而粉粒的流 动性则与粒子大小及分布、粒子形状等有关。 • 在—定范围内，粒子大，流动性好；流动性好的粒 子中若加入较多的细粉，有时会令其流动性变差； 当粒子大小分布范围很宽时，小粒子可穿过大粒子 间的空隙落到底层，因粒子大小不同而致堆密度不 同。粒子的形态规则，表面光滑，其流动性往往较 好。
• ●滑石粉 具有良好的润滑性和流动性，与 硬脂酸镁合用兼具助流抗黏作用。 • ●不少辅料往往兼有几种作用，例如药用淀 粉可用为稀释剂或吸收剂，同时也是良好的 崩解剂，淀粉加水加热糊化后又可用为黏合 剂；糊精可用为稀释剂，也是良好的黏合剂。 • ●中药原料药物，既起治疗作用，有时也兼 起辅料的作用，例如含淀粉较多的药物细粉 可用为稀释剂和崩解剂；药物的稠膏也可用 为黏合剂。 • 必须掌握各类辅料和原料药物的特点，在设 计处方时灵活运用，这样既可节省辅料，又 能提高制剂的质量。
1.粉体性质对装量差异的影响
• （1）对混合的影响 • 混合均匀度是影响装量差异的主要因素之一。 • 药物粒子的大小是影响混合均匀度的重要因素之一， 若粒子大，粒子数又不多，则达不到均匀混合的要求； • 粉体的密度、粉体粒子形态也与混合均匀度有关。各 类原料的粒子大小及密度不同或形态不适宜，都可使 混合发生困难或使已混匀的粉粒因加工、运输中的振 动而分层。 • 药物与助流剂混合不匀，会使流动性变小，使颗粒难 以有效地进入囊体，将药物与助流剂重新搅拌混合， 会对颗粒流动性的增加产生明显的效果。 • 粉粒的含水量对混合也有影响。
• ●微粉硅胶(colloidal silicon dioxide) 常用作 助流剂，以促进物料的流动性。 • 轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸， 而溶于氢氟酸及热碱溶液中。 • 化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应。 • 比表面积大，可达100-350m2/g，特别适宜 于油类和浸膏类等药物，与1-2倍的油混合仍 呈粉状。 • 具良好的流动性，对药物有较大的吸附力， 其亲水性能强，用量在1％以上时可加速崩 解，有利于药物的吸收。 • 作助流剂的用量一般仅为0.15％-3％。
• 中药提取物和药材粉未均为混合物，其 中可测和已知成分是有限的，多数是未 知成分。 • 目前对中药提取物和药材粉未的描述和 控制主要靠指标成分或有效成分以及药 效学作用来阐述，但这些数据对制剂成 型工艺和预测生产可能出现的问题并没 有直接的指导意义。
• 1.成分复杂多样 • 中药浸膏粉是由单味或多味药材经提取、 干燥而得，成分种类及数目众多，包括 亲水性、亲脂性、酸性、碱性、配位物、 络合物、传荷物等结构众多形式的成分， 这些成分之间存在复杂的相互影响和作 用。 • 普通粉体往往是单一或3种以下成分的 混合物。