肺癌肿瘤抑制因子-1在肿瘤中的研究进展

肺癌肿瘤抑制因子-1在肿瘤中的研究进展
王晨滨;李富;李美荣
【期刊名称】《包头医学院学报》
【年(卷),期】2013(029)001
【总页数】5页(P116-120)
【作者】王晨滨;李富;李美荣
【作者单位】包头医学院第一附属医院耳鼻喉科,内蒙古,包头,014010;包头医学院第一附属医院耳鼻喉科,内蒙古,包头,014010;包头医学院第一附属医院耳鼻喉科,内蒙古,包头,014010
【正文语种】中文
肺癌肿瘤抑制因子-1(tumor suppressor in lung cancer 1，TSLC1)是2001年Pletcher等［1］通过物理和测序绘图方法，在大量的DNA序列中从人工酵母染色体上分离出1.6 Mb片段，转染到非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)细胞株A549中，导入裸鼠体内后能完全抑制肿瘤生长及转移作用，推测其抑癌作用是通过细胞-细胞或细胞-亚细胞间的相互作用。

Murakami等［2］于2002年通过功能性互补方法，转染正常11号染色体长臂DNA片断到NSCLC细胞株A549，然后将转染细胞注入裸鼠后背，以观察肿瘤是否形成来判断该DNA 片断是否包含抑癌基因，结果发现和证实了人染色体11q23.2处的一个崭新的肿瘤抑制基因，它能明显抑制肺癌细胞株的恶性生长，命名为肺癌肿瘤抑制因子-
1(TSLC1)。

以后相继在不同的实验室和不同的部位发现了人染色体11q23.2这个
抑癌基因，分别命名为:免疫球蛋白家族4(immunoglobulin superfamily 4，IGSF4)、精子生成相关免疫球蛋白类超家族(spermatogenic immunoglobulin superfamily，SgIGSF)、突触间黏附分子1(synaptic adhesion molecule 1，SynCAM1)［3］。

现就 TSLC1 在肿瘤中的研究进展综述如下。

1 TSLC1的结构
TSLC1属于免疫球蛋白超家族，位于染色体11q23.2，全长大于300 kb，含12个外显子，其中外显子8具有8a、8b和8c 3种不同拼接亚型，上皮细胞只表达外显子8a。

其转录产物为4.4 kb或1.6 kb长的mRNA前体，翻译生成442个氨基酸残基的跨膜糖蛋白，蛋白相对分子质量在上皮细胞约为75 kD，中枢神经系统中约70 kD，睾丸组织中约100 kD。

蛋白相对分子质量不同的原因主要是翻译后修饰以及不同拼接形式所引起。

TSLC1蛋白含胞外区、跨膜区和胞质区。

胞外区含373个氨基酸，并通过二硫键形成3个免疫球蛋白C2型结构域;跨膜区为一疏水的α螺旋;胞质区羧基端含有PDZ(PSD-95/Dlg/ZO-1)和
FERM(protein4.1/ezrin/radixin/moesin)结合模体，并能与相应蛋白结合发挥其特殊功能。

通过FERM结合模序，TSLC1可直接与DAL-1/4.1B蛋白(differentially expressed in adenocarcinoma of the lung)相互作用;通过PDZ 结合模序，TSLC1可与属于膜相关鸟苷酸激酶同系物家族(membrane-associated guanylate kinase，MAGuK)的MPP3蛋白发生作用，激活下游蛋白发挥信号传导作用。

在裸鼠试验中证实去除FERM、PDZ结合模序的TSLC1丧失了抑瘤活性［4］。

因此，TSLC1胞浆内的FERM-和PDZ-的结合模序对肿瘤抑制活性、细胞黏附作用是必需的。

2 TSLC1的失活
TSLC1的失活机制主要表现为启动子甲基化和杂合性缺失。

当前研究均集中于显示TSLC1的缺失与启动子甲基化的密切关系［5］。

DNA甲基化状态的改变导致
基因结构和功能的异常，这是近年发现的细胞癌变的重要步骤。

在真核生物中，最重要的甲基化碱基是胞嘧啶，通常发生在胞嘧啶(CpG)双核苷区域，CpG常在胞
嘧啶甲基化成5＇-mCpG。

研究发现:DNA的高甲基化可以抑制转录因子与它的
结合，因而抑制抑癌基因的转录。

同时甲基化状态的改变与基因缺失的发生有密切关系，TSLC1基因杂合性缺失位于11q23处，在原发性非小细胞肺癌、肝细胞癌、胰腺癌、乳腺癌中TSLC1位点出现杂合性缺失分别为 42%、33%、17%、33%［6］。

3 TSLC1与肿瘤
TSLC1最初是在肺癌中发现其表达异常，随后在脑膜瘤、成人型T细胞性白血病、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌等肿瘤中也发现了该基因的表达异常。

3.1 肺癌在对肺癌的研究中，Kikuchi等［7］通过单链构象多态性分析和亚硫酸
氢钠测序法对103例原发性非小细胞肺癌进行了TSLC1启动子甲基化的研究:发现44%(45/103)的病例TSLC1启动子发生了甲基化，其中68例肺腺癌有29例TSLC1启动子发生了甲基化(43%)，26例肺鳞癌有14例TSLC1启动子发生了甲
基化(54%)，2例肺腺鳞癌有1例TSLC1启动子发生了甲基化(50%)，7例肺大细胞癌有1例TSLC1启动子发生了甲基化(14%)，且TSLC1启动子甲基化在男性病例比女性病例要高，由此研究者考虑是否TSLC1启动子甲基化与吸烟有关，研究
结果表明:TSLC1启动子甲基化易发生在吸烟较重的原发性非小细胞肺癌病人(吸烟指数≥800)，且与吸烟的烟龄和每天吸烟数目相关。

研究者还对TSLC1启动子甲
基化对非小细胞肺癌病人预后的影响进行了研究发现:TSLC1启动子的甲基化意味
着更短暂的无病生存期，TSLC1的表达水平可以作为肺腺癌预后的参考指标。

还
有学者对38例肺腺癌病人的肺癌组织进行了研究:运用免疫组化方法发现TSLC1
蛋白表达于正常的肺组织，分布于支气管和肺泡上皮细胞的侧膜以及支气管与支气
管浆液腺的细胞与细胞边界处，而在肺癌组织中表达减少或是缺失，运用Western blot方法对正常的肺组织和肺癌组织中TSLC1蛋白分析结果和运用免疫组化的得出的结果是一致的，TSLC1蛋白随着病理分级、T分期、N分期的增高
和淋巴结转移及血管转移而表达减少，并且研究者把肺癌患者按TSLC1的表达水
平70%、20%～70%、小于20%分为三个组，在对4年存活率的分析中各自为84%、28%、7%，提示TSLC1蛋白的表达与患者预后有密切关系，在肺腺癌病
人中，TSLC1蛋白的高表达预示着长的生存时间，而TSLC1蛋白表达下降或是缺失预示着很差的预后。

有学者用免疫组化方法检测93例外科手术切除的肺腺癌时发现:64.5%(60/93)的肺腺癌缺少TSLC1蛋白的表达，其中70.0%(41/54)男性病例TSLC1蛋白表达缺失，而此现象仅存在于48.7%(19/39)女性病例中，并且通过单变量与多变量生存分析认为TSLC1蛋白可以作为判断肺腺癌病人生存率的独立
指标。

进一步分析发现TSLC1蛋白的失表达与男性患者的预后关系密切，而在女
性患者不确定，由此认为TSLC1缺失多发生于男性患者，TSLC1蛋白在肺腺癌中表达与性别有关联。

TSLC1蛋白的表达与年龄、临床分期、淋巴结转移、局部侵润、血管转移没有关系。

研究还发现TSLC1蛋白与基因P27、P53、Ki-67在肺腺癌的发生、发展过程中没有相互作用关系，而以前的研究已经证实P27蛋白、
P53蛋白、Ki-67蛋白参与了肺腺癌发生、发展［8］。

由此认为TSLC1的失表达是通过一条独立的途径导致癌细胞的增殖。

3.2 脑膜瘤脑膜瘤早期基因研究主要是2型神经纤维瘤病基因(NF2)和DAL-
1/4.1B基因失表达，有报道DAL-1/4.1B蛋白可以与TSLC1相互作用，参与其抑瘤功能［9］。

Surace等［10］应用Western印迹和免疫组化方法对脑膜瘤与TSLC1进行了研究发现:TSLC1蛋白在正常的脑脊膜上表达，123例脑膜瘤中，48%的Ⅰ级良性脑膜瘤、69%的Ⅱ级非典型脑膜瘤及85%的Ⅲ级恶性脑膜瘤均存在TSLC1蛋白表达的缺失，TSLC1蛋白的表达随肿瘤恶性程度的增高而下降，而在
恶性脑膜瘤细胞株(IOMM-Lee、CH157-MN、175)中 tslcl则完全不表达。

缺乏tslcl表达的IOMM-Lee细胞株中导人重新构建的tslcl质粒表达载体，能够有效
抑制细胞增殖。

并且认为DAL-1/4.1B蛋白与TSLC1蛋白在脑膜瘤的发生、发展
过程中没有联系。

在高等级的脑膜瘤患者中tslcl缺失更普遍，tslcl缺失可以导致
患者生存率明显下降。

总之，tslcl在脑膜瘤的发病过程中可能发挥着重要的作用。

3.3 食管癌 Ito等［11］对食管鳞状上皮细胞癌的研究中，通过RT-PCR观察到有75%的食管癌细胞株和50%的食管癌患者TSLC1 mRNA表达缺失，而在正常食
管上皮及其衍生出来的细胞系TSLC1 mRNA有明显表达，并且TSLC1的失表达
与食管癌浸润的深度和转移有很明显的关系，而与年龄、性别、组织分化程度等没有关系。

运用Kaplan-Meier生存率分析法发现:有TSLC1表达的食管癌患者的生存率高于没有TSLC1表达的食管癌患者，TSLC1表达可以做为判断食管癌预后的一个独立的标记物。

TSLC1mRNA在食管癌中的失表达主要与启动子甲基化有关。

通过DNA甲基化转移酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷去甲基化，TSLC1 mRNA
又从新表达。

通过流式细胞术分析重新导入TSLC1的食管癌鳞状上皮细胞，发现
细胞大部分集中在G1期，说明TSLC1具有抑制癌细胞生长的能力，并且其中一
种机制是限制癌细胞于G1期。

运用免疫荧光法发现TSLC1蛋白以交错的结构聚
集在细胞膜之间，提示TSLC1蛋白具有细胞粘附作用［12］。

这些发现提
示:TSLC1可以作为一个治疗食管癌的新的基因靶位。

3.4 鼻咽癌 Lung等［13］进行了鼻咽癌与TSLC1的相关性研究，运用RT-PCR
发现高达87%的鼻咽癌病人有TSLC1基因表达的下调或缺失，运用组织芯片技术和免疫组织化学技术发现:TSLC1蛋白在正常的鼻咽部黏膜上皮中100%表达，而
在鼻咽癌患者中43%的病例TSLC1蛋白表达减少，21%的病例TSLC1蛋白表达
缺失，其中35%的有淋巴结转移的鼻咽癌病人存在TSLC1蛋白的表达缺失，而没有转移的原发鼻咽癌病人TSLC1蛋白的表达缺失为12%，两者之间有统计学意义，
提示由于TSLC1参与细胞间粘附，TSLC1的失表达产生粘附作用的破坏而导致肿瘤细胞向局部侵袭和远处转移，TSLC1蛋白可以考虑作为一个判断鼻咽癌患者是否存在有淋巴结转移的危险性的指标。

通过对导入野生型TSLC1的鼻咽癌细胞系进行体外克隆形成试验发现:TSLC1的导入抑制了鼻咽癌细胞系的克隆形成能力，进一步研究发现TSLC1抑制癌细胞于G1期内，并且在没有血清的条件下，诱导了凋亡。

这些都证明TSLC1是鼻咽癌发生的抑癌因子。

3.5 白血病成人T淋巴细胞白血病(adult T cell leukemia，ATL)由人类嗜T淋巴细胞病毒1型(human Tcellleukemia virus type 1，HTLV-1)感染引起，正常及活化的 T细胞不表达TSLC1。

Sasaki等［14］在研究成人 T淋巴细胞白血病时发现:相对于正常CD4+淋巴细胞，ATL细胞上TSLC1表达至少上调30倍，在8例原发性ATL细胞及5种ATL细胞株中均发现TSLC1的异位高表达，而在2种急性T细胞型淋巴母细胞白血病(T-cell acutelymphoblastic leukemia，T-ALL)细胞株、34 例无HTLV-1感染的其他种类淋巴细胞白血病中及10种正常人的
CD4+淋巴细胞都没有检测到TSLC1的表达，当把TSLC1重新导入ATL细胞株ED细胞后，细胞自身聚合和粘附血管内皮细胞的能力发生显著增强，推测TSLC1参与伴HTLV-1感染的ATL的发生过程，因此，TSLC1的异位表达为急性ATL提供了一个新的标记物，TSLC1也可能参与恶性ATL所导致的组织侵袭。

3.6 胰腺癌 Shimizu等［15］通过PCR研究胰腺腺癌中TSLC1甲基化情况发现:在17个胰腺癌细胞系中有4个细胞系发生了CpG岛的甲基化，而且在这些甲基化的细胞系中TSLC1失表达。

在91例原发性胰腺腺癌中有25例发生了TSLC1启动子的甲基化，在CINⅢ中有27%发生了甲基化，而在CINⅠ、CINⅡ和正常胰腺上皮中无甲基化发生，由此得出结论: 在胰腺癌的发生过程中，TSLC1的失表达是通过TSCL1基因5’端的CpG岛甲基化实现是很常见的事件，并且是发生在胰腺癌形成的晚期。

刘志清等［16］对42例胰腺癌、11例胰腺炎组织和9例胰
腺正常组织中的TSLC1蛋白和DAL-1/4.1B蛋白表达进行了免疫组化研究发
现:TSLC1、DAL-1/4.1B蛋白在胰腺癌组织中的阳性表达率均明显低于在正常胰腺组织和胰腺炎组织中的表达，TSLC1和DAL-1/4.1B蛋白的异常表达均与胰腺癌
的分化程度、淋巴结转移和TNM分期相关;而与患者的性别、年龄、部位和病理
分型无关.在42例胰腺癌中TSLC1与DAL-1/4.1B蛋白表达呈显著正相关。

提示:TSLC1蛋白可以作为判断胰腺癌恶性程度的一个重要的生物学指标，TSLC1蛋白可能与DAL-1/4.1B蛋白共同参与胰腺癌的发生、发展和转移。

3.7 肝癌Qin等［17］通过将人类正常肝脏细胞表达的TSLC1 RNA经过逆转录、扩增由pCI-neo表达载体转染到人类肝癌细胞系HepG2作为实验组，由只导入pCI-neo表达载体的肝癌细胞系HepG2作为对照组，由没有任何处理的肝癌细胞系HepG2作为空白对照，进行了TSLC1与肝癌的研究，发现在细胞形态上实验
组要比对照组和空白对照聚集紧密，并且实验组的细胞增殖明显受到了抑制，试验组在G0-G1期的细胞数目比例为63.66%±3.83%，对照组和空白对照分别为47.45%±0.91%、54.47% ±0.96%;试验组在S期细胞数目比例22.90%±6.04%，而对照组和空白对照分别为36.58%±0.61%、33.61% ±2.99%。

实验组和对照组之间差异有统计学意义，实验组细胞凋亡的数目明显高于对照组和空白对照组。

由此作者认为:TSLC1在体外导入肝癌细胞系HepG2强烈的抑制了肝癌细胞系HepG2的增殖并且介导了肝癌细胞的凋亡，TSLC1在肝癌中发挥了肿瘤抑制作用。

He等［18］构建了SD55-TSLC1，SD55-TSLC1即是TSLC1基因插入到双调控
溶瘤腺病毒载体Ad.SP-E1A，E1B(Δ55)，然后将SD55-TSLC1进行了在体外和感染了Huh7肝癌细胞株的裸鼠的抗肿瘤实验，SD55-TSLC1表现了很好的抗肿瘤
性且对肝正常细胞很小几乎可以忽略的损害，提示溶瘤腺病毒是TSLC1基因很好
的载体，SD55-TSLC1可能成为临床治疗肝癌很好的选择。

3.8 乳腺癌 Heller等［19］对乳腺癌与TSLC1和DAL-1的表达进行了研究:在8
个乳腺癌细胞系中，有5个乳腺癌细胞系中TSLC1失表达(63%)，有6个乳腺癌
细胞系中DAL-1失表达(75%)，其中有4个乳腺癌细胞系TSLC1启动子发生甲基化(50%)，有6个乳腺癌细胞系DAL-1启动子发生甲基化(75%);在95例原发性乳腺癌标本中，48%的病例发现有TSLC1启动子甲基化，27%的病例发现有DAL-1启动子甲基化，并且Ⅲ期的乳腺癌较I期和II期更易发生启动子的甲基化，其中TSLC1启动子甲基化与雌激素受体和孕激素受体的失表达相关。

TSLC1和DAL-1共同参与了乳腺癌的发生，他们的表达下降或是失表达是由于启动子的甲基化导致的。

Allinen等［20］通过研究认为:TSLC1启动子超甲基化是继抑癌基因TSLC1
发生杂合性缺失后对乳腺癌发生的另一种促进途径。

3.9 胃癌 Honda等［21］通过单链多态性构象分析和直接测序法对10个胃癌细
胞系和93个原发性胃癌中TSLC1启动子甲基化状态进行了研究，在10个胃癌细胞系有2个发生了TSLC1启动子甲基化，分别是KATO-Ⅲ和ECC10两个细胞系，他们的TSLC1等位基因仍存在，但TSLC1蛋白失表达;有16%的原发性胃癌的TSLC1启动子发生甲基化，TSLC1等位基因也存在，但在胃的正常上皮中没有发
现TSLC1启动子发生甲基化现象。

这些结果说明:在胃癌中TSLC1不表达是由于TSLC1等位基因的启动子甲基化导致的。

3.10 宫颈癌 Tamura等［22］应用亚硫酸氢盐修饰DNA序列检测了不同宫颈组
织中TSLC1基因启动子甲基化的情况，在高级CIN中为35%，而宫颈癌中是58%，而在正常宫颈组织和低级CIN中没有检测到。

表明TSLC1基因高甲基化频率随疾病的严重程度而增加。

高级CIN中TSLC1基因甲基化频率比永生化细胞中的低而且端粒末端转移酶活性和其反转录基因增加，这表明TSLC1启动子甲基化
可能发生在细胞永生化之后。

TSLC1基因在91%的宫颈癌细胞株中表达沉默，但
在非致瘤性HPV永生化的细胞株中无一例表达沉默。

这些数据也表明TSLC1基因表达沉默可能与HPV永生化导致瘤性表型的转化有关。

国内的Yang等［23］也
对TSLC1与宫颈癌的发生进行了研究，通过实时荧光RT-PCR方法检测了不同宫
颈组织中TSLC1的表达，在宫颈癌中TSLC1失表达率为77%，在宫颈
CINⅢTSLC1失表达率为73%、CINⅡ为26%、CINⅠ为22%，而在正常的宫颈
上皮组织和宫颈炎症上皮组织中未发现有TSLC1失表达。

这些结果表明:TSLC1失表达易发生于高级别的宫颈上皮内瘤变和宫颈癌，TSLC1失表达是宫颈癌发生过
程中的早期事件，TSLC1基因的表达水平与宫颈癌的进展有密切关系。

3.11 前列腺癌和膀胱癌 Shimizu等［24］研究发现，75%的前列腺癌细胞系存在着TSLC1的表达缺失或低表达，前列腺癌组织tslc1的低表达与tslc1启动子高甲基化密切相关，约32%的病例启动子出现高甲基化，启动子的高甲基化不仅出现
在高分级的肿瘤中，而且在相对早期的肿瘤中也能发现。

导入TSLC1的裸鼠肿瘤
的生长受到了抑制，TSLC1的突变参与了前列腺癌的发生。

Hellwinkel等［25］研究认为TSLC1的CpG岛的甲基化情况可以作为膀胱癌检测和诊断的分子标记物。

4 展望
TSLC1作为一种新的抑癌基因参与细胞间黏附、细胞运动、信号转导以及免疫调节。

它在多种肿瘤中呈现异常表达，其对肿瘤的影响主要表现为抑制瘤细胞增殖及诱导凋亡、改变瘤细胞的生长特性及基因表达和抑制上皮间质转化。

TSLC1的缺
失与启动子甲基化关系密切，但其发挥抑癌作用的分子机制及信号转导途径尚需要更多的实验研究。

TSLC1在多种肿瘤中扮演的是抑癌基因的角色，但是在ATL中
却扮演的是癌基因的角色，TSLC1的具体作用还有待进一步研究［26］。

Fukuhara等［27］研究发现TSLC1抑瘤途径不是如K-ras或p16的直接作用，而是和体内某些细胞生长的过程有关，所以，为在体外能够抑制肿瘤生长而对细胞没有任何毒性提出一种新的分子机制，把TSLC1作为治疗性靶基因，对细胞没有
毒性可能更有益于避免患者在化疗治疗肿瘤时的不良反应。

在前列腺癌发生的初期阶段可以应用抗雄激素药物治疗，但这些药物对于不依赖于雄激素生长特性的浸润
性前列腺癌没有明确疗效TSLC1在前列腺癌PPC-1细胞株中有抑癌活性，值得注意的是PPC-l细胞株是不依赖于雄激素生长的浸润性前列腺癌中提取出的，因此，TSLC1可能作为一个治疗前列腺癌的候选靶基因［24］。

肺癌患者术后TSLC1的表达水平和预后不良有关，表明TSLC1可以作为控制肿瘤生物侵袭性的重要的受
体蛋白和预测患者预后的重要的生物标记。

其临床意义在于可以预测出有复发的可能的患者性，并给予辅助治疗。

而且，TSLC1的重新表达能够明显抑制恶性细胞
表型的生长，其原因可能是TSLC1使凋亡蛋白半胱天冬酶(apoptotic protease caspase-3)活性增高伴随着其多聚酶底物的裂解，这种抗增殖作用和诱导细胞凋
亡的活性也表明TSLC1蛋白也可能成为治疗NSCLC和其他人类肿瘤的靶基因［28］。

总之，进一步研究TSLC1将有助于了解肿瘤发病机制，从而可能为指导临床诊断和治疗提供新的思路，TSLC1表达变化可预测多种肿瘤的临床进展及预
后情况，异位表达的TSLC1及下游蛋白产物也为基因治疗提供了潜在分子靶点，
同时也能扩展人们对理解肿瘤作为一种常见的疾病的视野，对TSLC1功能的深入
研究可能对探讨肿瘤的发生发展过程具有重要意义。

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