钙黏蛋白在子宫内膜中的表达研究

钙黏蛋白在子宫内膜中的表达研究
刘馨泽;任明姬;王煜
【摘要】钙黏蛋白是一类介导细胞与细胞间黏附的钙依赖性跨膜糖蛋白,不同的钙黏蛋白通过介导特定细胞间的粘合,在维持细胞极性和组织完整性中起到关键作用。

在正常妊娠早期胚胎着床过程中,钙黏蛋白促进子宫内膜基质细胞蜕膜化以及胎盘
滋养层细胞入侵蜕膜等;在肿瘤细胞侵袭、转移过程中可增加细胞侵袭能力并促进
新生血管形成。

钙黏蛋白表达部位、表达量和持续时间被认为与多种子宫内膜相关疾病及妊娠相关疾病有关,如子宫内膜异位症、子宫内膜癌、异位妊娠等,本综述对
钙黏蛋白在子宫内膜表达的研究进展进行总结。

【期刊名称】《内蒙古医科大学学报》
【年(卷),期】2018(040)006
【总页数】4页(P646-649)
【关键词】钙黏蛋白;子宫内膜
【作者】刘馨泽;任明姬;王煜
【作者单位】[1]内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特010059;[1]内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特010059;[2]内蒙古医科大学附属医院,010050;
【正文语种】中文
【中图分类】R711
钙黏蛋白家族是一类依赖钙的跨膜单链糖蛋白,与免疫球蛋白超家族、整合素家族、
选择素家族和CD44家族统称为细胞黏附分子,调节细胞之间或细胞与基质的黏附,在组织的形成和维持方面起着重要作用。

该家族成员多达30多种,作为钙黏蛋白家族中重要成员之一的上皮型钙黏附蛋白(E-Cadherin,E-cad)是胚胎发育过程中的一个关键基因。

1 E-cad在子宫内膜异位症中的表达及意义
子宫内膜异位症是育龄期妇女的常见疾病,在育龄期妇女中发病率约为10%～15%,而慢性盆腔痛病人中内异症占80%[1]。

25%～50%的不孕妇女患有内异症,而且30%～50%的内异症病人伴有不孕[2]。

研究发现[3]子宫内膜异位症病人在位内膜与正常异位内膜存在诸多差异,异位内膜具备了向远处迁徙的能力。

有关子宫内膜异位症不孕病人在位子宫内膜中E-cad的表达与正常育龄妇女的比较发现[4],正常育龄女性子宫内膜分泌晚期腺上皮及腔上皮细胞内E-cad表达水平较增生期和分泌早、中期高,而子宫内膜异位症病人在位子宫内膜腺上皮及腔上皮细胞中E-cad 的表达无显著的周期性变化,且相较于正常育龄妇女,其分泌中期E-cad的表达较高,而分泌晚期E-cad的表达低。

这些发现证明在位内膜的E-cad表达影响内膜细胞脱落及脱落细胞的黏附能力,在植入窗口期E-cad表达差异或许可以进一步解释子宫内膜相关性不孕的潜在分子机制。

上皮细胞到间质细胞的转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT),使间质细胞具有侵袭和迁移的能力,是建立子宫内膜异位病变的先决条件,EMT的标志为上皮细胞中E-cad表达的功能缺失[5]。

研究发现[6]子宫内膜异位症病人异位病灶子宫内膜间质细胞内E-cad 的mRNA表达降低,提示其侵袭转移能力强于在位子宫内膜间质细胞。

而且子宫内膜异位症病人术后血清中E-cad表达明显低于术前[7],研究表明[8]E-cad的缺失和上皮间质转换并不是迁移所必需的。

这些都可以证明E-cad可以作为内异症预后判断的标志分子之一。

2 E-cad在宫颈癌中的表达
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,其发病越来越年轻化。

有研究选用免疫组化方
法检测E-cad在正常宫颈鳞状上皮,宫颈上皮内瘤变和宫颈鳞状细胞癌表达,结果显示E-cad表达逐渐下调,提示E-cad与宫颈癌的发生有关[9]。

E-cad作为宫颈癌变过程中起重要作用的分子,并且根据上皮细胞厚度表现不同的
表达模式[10]。

Cheng等[11]对宫颈癌的研究表明E-cad在肿瘤细胞中的表达下
调与淋巴结转移,复发和远处转移呈正相关。

E-cad高表达的病人比低表达病人具
有更好的预后。

E-cad在宫颈上皮内瘤变组织及宫颈癌组织中表达降低,推测E-
cad蛋白低表达可以降低宫颈细胞间的黏附能力[12]。

放射治疗是各个阶段宫颈癌的一线治疗,研究显示[13]E-cad低表达病人表现为放疗治疗效果欠佳。

E-cad异常表达是宫颈癌侵袭的早期表现,在宫颈浸润性鳞癌中,它们的异常表达可能与肿瘤的
侵袭潜能有关[14]。

目前研究[15],E-cad的表达缺失在肿瘤细胞侵袭转移过程中扮演了重要角色。

人
组织激肽释放酶家族中的丝氨酸蛋白KLK7,在多种肿瘤中高表达,通过调节上皮细
胞黏附分子E-cad的表达促进肿瘤细胞局部浸润和早期转移[16]。

KLK7与E-cad 在宫颈癌组织中的表达呈现负相关,通过降低E-cad蛋白表达,促进肿瘤细胞突破基底膜,侵袭细胞外基质[17]。

从而在肿瘤的侵袭转移、发生发展过程中起重要作用。

3 E-cad在子宫内膜癌中的表达及意义
子宫内膜癌(endometrial carcinoma)为女性生殖道常见恶性肿瘤,约占女性癌症总数的7%。

E-cad的表达水平与肿瘤细胞的分化程度,肿瘤分期,淋巴结转移,病人预
后等密切相关[18],具体表现为子宫内膜癌中E-cad表达水平在临床早期显著高于
晚期,肿瘤分化程度越低表达越弱,并与子宫肌层浸润深度成反比,提示E-cad在子宫内膜癌发生中发挥作用。

应用E-cad进行子宫内膜癌的检测,有望提高子宫内膜癌
诊断结果的精确性[19]。

近期研究[20]通过对E-cad表达水平的检测,发现子宫内膜癌治疗的潜在分子靶点。

E-cad的细胞黏附功能,体现在相同的E-cad标记聚集到一起,根据E-cad表达水平不同而区分,膜表达水平较低的细胞会围绕在表达水平相对较高的细胞周围。

E-cad 表达的下调或缺失会导致肿瘤发生,而且E-cad的表达部位也发生变化。

子宫内膜癌早期分化的肿瘤细胞膜上E-cad表现高表达,显微镜下呈现棕黄色,而在分化差、晚期肿瘤的细胞质内出现了较深的棕黄色[21]。

E-cad在子宫腺肌病在位内膜和子宫内膜癌的表达显著低于正常子宫内膜组,E-cad 在子宫腺肌病异位内膜组中的表达显著低于子宫腺肌病在位内膜组,E-cad在子宫腺肌病异位内膜与子宫内膜癌中的表达差异均无显著性[22，23]。

4 E-cad与受精卵着床的关系
在种植窗期,滋养外胚层中E-cad表达下调,而子宫表现出较高的容受性,二者相互协调完成受精卵着床。

胚胎与母体子宫内膜的黏附是植入过程中的关键步骤,已知黏附分子在囊胚的附着和黏附中发挥作用。

E-cad对于黏附连接的建立和维持以及在种植窗期将黏附特性传递给子宫上皮至关重要。

E-cad干扰小鼠的胚胎显示有植入前发育缺陷和随后的植入失败[24]。

在人类中,已经在滋养层中鉴定E-cad介导细胞滋养层和子宫内膜之间的嗜同性相互作用,证明了E-cad参与了胚胎植入初期的附着阶段。

研究发现E-cad在植入前期在小鼠子宫上皮细胞的顶端表达增加,并且E-cad的靶向突变会导致胚胎植入失败。

Rahnama等[25]利用体外胚胎移植模型显示,E-cad在非容受性子宫内膜上皮癌细胞系AN 3 CA中的表达显著高于容受性的人胎盘绒毛癌细胞系BeWo中的球状附着。

在人子宫内膜中,黄体期E-cad的 mRNA水平显着升高[26],其调节主要受细胞内钙离子水平控制,孕酮可以增加降钙素水平,增加细胞内钙离子水平从而调节E-cad的表达,随后下调孕酮和降钙素的作用以允许上皮细胞分离并接受囊胚侵袭。

综上所述,E-Cad的缺失或表达异常在肿瘤诊断中的意义已经被广泛接受。

进一步阐明具体的分子作用机制对肿瘤的诊治有重要意义。

临床中上皮性肿瘤E-cad的
表达具有特异性的诊断意义,通过指标筛选及量化标准可对肿瘤的早期诊断提供指导。

参考文献
【相关文献】
[1]郎景和.子宫内膜异位症研究的新里程[J].中华妇产科杂志,2005;40(1):3-4
[2]Augoulea A,Alexandrou A,Creatsa M,et al.Pathogenesis of endometriosis:the role of genetics,Inflammation and oxidative stress[J].Arch Gynecol Obstet,2012;286(1):99-103
[3]王姝,郎景和.内异症患者在位子宫内膜特性研究进展[J].中华妇产科杂志,2012;47(11):868-872
[4]Sachiko matsuzaki,Claude darcha,Elodie maleysson,et al.Impaired down-regulation of E-cadherin and β-catenin protein expression in endometrial epithelial cells in the mid-secretory endometrium of infertile patients with endometriosis[J].J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3437-3445
[5]Bartley J,Jüllicher A,Hotz B,et al.Epithelial to mesenchymal transition(emt)seems to be regulated differently in endometriosis and the endometrium[J].Arch Gynecol
Obstet,2014;289(4):871-881
[6]苏晓华,宋殿荣,张崴,等.子宫内膜异位症中子宫内膜间质细胞侵袭、转移能力的研究[J].天津医药,2014;42(12):1163-1167
[7]史文静,宋绿茵,梅开勇,等.上皮型钙黏蛋白在子宫内膜异位症患者血清中的表达及意义[J].中华现代医学杂志,2007;17(21):2583-2585
[8]Liu X,Huang H,Remmers N,et al.Loss of E-cadherin and epithelial to mesenchymal transition is not required for cell motility in tissues or for metastasis[J].Tissue Barriers,2014;2(4):e969112
[9]姜梅芳,朱继红,孙梅英.E-钙粘蛋白、β-环连蛋白、上皮细胞粘附分子在宫颈鳞状细胞癌癌变过程中的表达[J].中国妇幼保健,2008;23(1):79-81
[10]Cavalcante JR,Sampaio JP,Maia filho JT,et al.Progressive loss of E-cadherin immunoexpression during cervical carcinogenesis[J].Acta Cir Bras,2014;29(10):667-74 [11]Cheng Y,Zhou Y,Jiang W,et al.Significance of E-cadherin,Beta-catenin,And vimentin expression as postoperative prognosis indicators in cervical squamous cell
carcinoma[J].Hum Pathol,2012;43(8):1213-1220
[12]Auvinen E,Carpen O,Korpela T,et al.Altered expression of Ezrin,E-cadherin and β-catenin in cervical neoplasia.Neoplasma[J],2013;60(1):56-61
[13]Huang X,Qian Y,Wu H,et al.Aberrant expression of osteopontin and E-cadherin indicates radiation resistance and poor prognosis for patients with cervical carcinoma[J].J Histochem Cytochem,2015;63(2):88-98
[14]薛洪燕,杜月光,王瑞权,等.子宫颈鳞癌E-cad和 CD44 V6的表达及意义[J].浙江临床医
学,2004;6(8):730-731
[15]Myong NH.Loss of E-cadherin and acquisition of vimentin in epithelial-mesenchymal transition are noble indicators of uterine cervix cancer progression[J].Korean J
Pathol,2012;46(4):341-348
[16]Johnson SK,Ramani VC,Hennings L,et al.Kallikrein 7 enhances pancreatic cancer cell invasion by shedding E-cadherin[J].Cancer,2007;109(9):1811-1820
[17]张晶,张淑兰,高红,等.Klk 7 mrna在子宫颈癌组织的表达及其临床意义[J].中国医科大学学报,2008;37(1):114-115
[18]狄文,方秀丽,丁传伟,等.上皮型钙黏蛋白在子宫内膜癌中的表达[J].上海医学,2003;26(10):720-722
[19]贺智慧.E-cad在子宫内膜癌中的表达及意义[J].科技展望,2015;25(35):224-226
[20]Jin C,Liang R.Mir-205promotes epithelial-mesenchymal transition by targeting akt signaling in endometrial cancer cells[J].J Obstet Gynaecol Res,2015;41(10):1653-1660 [21]袁玲玲,龚晓红,刘平,等.E-钙黏蛋白和β-连环蛋白在I型子宫内膜癌中的表达及其意义[J].肿瘤研究与临床,2015;27(3):175-178
[22]Shirane A,Wada hiraike O,Tanikawa M,et al.Regulation of sirt 1 determines initial step of endometrial receptivity by controlling E-cadherin expression[J].Biochem Biophys Res Commun,2012;424(3):604-610
[23]徐琳,韩雪松,普苹,等.E-cad、mmp-2在子宫腺肌病与子宫内膜癌中的表达及生物学行为相关性研究[J].实用妇产科杂志,2005;21(6):346-349
[24]Riethmacher D,Brinkmann V,Birchmeier C.A targeted mutation in the mouse E-cadherin gene results in defective preimplantation development[J].Proc Natl Acad Sci US A,1995;92(3):855-859
[25]Rahnama F,Thompson B,Steiner M,et al.Epigenetic regulation of E-cadherin controls endometrial receptivity[J].Endocrinology,2009;150(3):1466-1472
[26]Achache H,Revel A.Endometrial receptivity markers,The journey to successful embryo implantation[J].Hum Reprod Update,2006;12(6):731-746。