超声造影剂专利分析

link
鲁众阳
国家知识产权局专利局专利审查协作四川中心 专利审查员
中国科技信息2020年第16期·CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Aug.2020◎专利分析
中形成气泡，然后立即将其注射入动物体或人体以增强超声回波。

此时的超声造影剂气体选择多为空气、氧气、氮气、CO2、低分子量烷烃，如乙烯、甲烷、丁烷等。

如何使超声造影微泡稳定化、寿命延长是此时研究的重点，代表专利有CN1035774A。

从此以后，氟碳材料迅速成为超声造影剂内芯的主流选择。

其中，全氟丙烷又是最常见的选择。

微米化向纳米化转变
通常认为，超声微泡粒径越大，增强显影效果越好。

事实上，由于制备方法的原因，早期超声微泡粒径多不均匀，且都很大，多是微米级别。

然而，大的粒径也会限制其应用范围。

首先，通常只有粒径小于8μm的微泡，方能通过肺毛细管，对左心进行造影。

另外，微米级别的超声微泡仅能在血池中显影，而不能渗出血管，到达其他组织器官中，更不用说超声的分子成像。

因此，发展更小粒径的超声造影剂是有现实需要的。

随着纳米技术的发展，纳米级超声造影剂的制备变得越来越容易。

目前，绝大部分的超声造影剂申请都是纳米别的，代表专利有CN111035771A等。

壳膜变化
事实上，超声造影剂最初是没有壳膜的。

CN1044225A 首先提出用于超声波诊断的含有微粒和小气泡的对比介质的制备方法， 然而，因为稳定性和造影维持时间的要求，壳膜对于超声造影剂是必不可少的。

根据样本分析所知，蛋白作为壳膜材料出现时间相对较早。

脂质也是应用比较多的超声造影剂壳膜材料。

如CN1055298A（申请人：辛苔蒂加）。

与此同时，聚合物也是应用比较多的超声造影剂壳膜材料。

CN1056634A（申请人：辛苔蒂加）首次公开了采用聚合物作为成膜材料，具体涉及的聚合物为DL－交酯：乙交酯共聚物、聚苯乙烯等。

虽然蛋白、脂质、聚合物独自或复合，如CN1073880A（申请人：施特灵温思罗普）蛋白与脂肪酸混合，CN1089508A（申请人：先灵）聚合物与蛋白共聚，作为超声造影剂壳膜材料均是可行的，但蛋白的应用可能导致机体的免疫反应，并且成本相对较高。

因此，以蛋白为壳膜材料的申请越来越少，最终形成了以磷脂和聚合物为壳膜主导材料的局面。

靶向
CN1055298A（申请人：辛苔蒂加）首先在权利要求中要求保护在表面活性剂（磷脂）包含与其结合的生物活性品种的超声微泡，所述生物活性品种为特定定向目的，如在循环系统，或在器官或在组织中在特定位置固定化气泡，所述生物活性品种选自单克隆抗体，抗体片断或多肽设计成模拟抗体，生物粘着性聚合体，卵磷脂及其他受体识别分子。

虽然该申请并未在实施例中制备带有靶向基团和/或配体的超声微泡，但这不妨碍靶向基团和/或配体如今作为超声造影剂的常规组成。

多功能成像
每一种成像方式都有其独特的优势与缺陷，因此，将多种成像模式集于一体可做到优势互补，获取更多的诊断信息。

CN1084410A（申请人奈科明）在说明书中指出：含气的造影介质在磁共振成像中是有效的，例如作为敏感度造影剂，它起降低MR信号强度的作用。

含氧的造影介质还是潜在的有效顺磁MR造影剂。

可见，研究者很早就意识到将超声造影剂与其他成像技术联用。

目前，超声造影剂已几乎实现与MR，CT，荧光等其他所有常见医学成像技术的联用。

诊疗一体化
CN1089508A（申请人：先灵）最先要求保护一种诊疗一体化的微胶囊， 该微胶囊核心包括一种或多种药物活性组分的微胶囊。

此外，该申请的微胶囊还可包含抗体、铁传递蛋白、RGD等靶向基团和/或配体，并可包含螯合配位体，以螯合顺磁性钆离子或放射性同位素，如锝－99m等。

值得注意的是，该申请优先权日为1992年9月26日，可见，超声造影剂的研究者很早即意识到多功能超声造影剂制备的重要性。

结语与期望
本文以超声造影剂的中国专利申请为样本，对其年度申请量、主要原创国、主要申请人以及技术发展趋势进行了简单梳理。

通过梳理发现，国内超声造影剂起步较晚，虽然近年来国内超声造影剂的申请大幅增加，但要发展完全自主的国产超声造影剂，还需留意国外巨头的研发动向。

博莱科最近的申请均是关于靶向充气微囊，即靶向制剂是该公司的研发重点。

另外， GE的专利申请主要集中于脂质微泡的生产工艺，以及基于蛋白壳膜的造影微泡， Lantheus医学影像公司申请了关于脂质封装的气体微球的改良。

因此，开发一种纳米级别的多功能成像或诊疗一体化的超声造影剂或许是国产超声造影剂一个比较好的策略。

最后，相信随着国内医药行业研发实力的提升以及国家对发明创新的大力支持与鼓励，国产超声造影剂的到来指日可待。