拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展
UGT1A1研究进展
UGT1A1研究进展JSurgConceptsPract2008，Vol.13，No.4 伊立替康自20世纪90年代问世以来，已广泛应用于结肠直肠癌、肺癌等实体瘤治疗，可明显提高病人的总生存期，但因其毒性较大(Ⅲ~Ⅳ度腹泻和粒细胞缺乏)，应用受到限制。
伊立替康毒性与其主要的药物代谢酶UGT1A1有关，而其酶活性高低又受UGT1A1基因多态性的影响。
现就伊立替康的代谢、作用机制、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridinediphosphateglucuronosyltransferase，UGT)基因多态性及其与疗效、毒性关系进行综述。
伊立替康代谢及作用机制伊立替康系喜树碱半人工合成物，喜树碱及其衍生物以两种可相互转化的形式存在:①pH值依赖的生物活性形式-- -内酯;②非活性形式-- -羟化物。
较低的pH值可促进喜树碱向内酯形式转化。
伊立替康进入体内可经羧酸酯酶(carboxylesterases)转化为SN-38(活性形式)，后者为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可抑制DNA单链断裂后修复，干扰DNA 复制和转录，导致肿瘤细胞死亡[1] 。
SN-38在血液中循环时，上述平衡也受到SN-38内酯与血清白蛋白优先结合的影响。
伊立替康代谢的主要特征包括羧酸酯酶分解药物水溶性部分产出拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38和CYP3A4介导的氧化作用使其变为APC非活性代谢产物，SN-38主要经UGT家族特别是肝内的UGT1A1和UGT1A7灭活为葡萄糖醛酸产物(SN-38G) [2] ，然后经胆汁排泄入肠道，在肠道细菌β- 葡萄糖醛酸酶转换为SN-38，引发肠黏膜损伤及迟发性腹泻;而肠道内的UGT1A1又可再度催化SN-38为SN-38G而解毒(见图1)。
早有多个重要的临床试验(样本数为20~118)表明遗传因素可能在伊立替康药物代谢、分布及毒性中起重要作用，尤其是启动子区TA序列重复次数，如TA由6→7 (UGT1A1*28)基因变异能引起UGT1A1表达下降，减少了SN-38转化为SN-38G，使伊立替康引起严重腹泻和粒细胞减少的风险增加[3，4] 。
抗癌新药——拓扑异构酶Ⅰ抑制剂
抗癌新药——拓扑异构酶Ⅰ抑制剂潘启超【期刊名称】《中国新药杂志》【年(卷),期】1998(7)1【摘要】目的：阐述３种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，依莲洛特肯、拓扑特肯及９氨基喜树碱的药理及临床疗效。
方法：用经典的临床前及临床试验方法。
结果：①依莲洛特肯（ＣＰＴ１１）体内转变为ＳＮ３８而显效。
对小鼠Ｓ１８０，Ｌｅｗｉｓ肺癌、胰癌Ｏ３、黑色素瘤Ｂ１６、结肠癌３８及多种人癌裸鼠移植瘤均有良效。
用量１００ｍｇ／（ｍ２·周）或３５０ｍｇ／（ｍ２·３周）。
临床上对非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、结直肠癌、卵巢癌、淋巴瘤类等有效，合用药物常为顺铂（ＤＤＰ）、鬼臼乙叉甙（ＶＰ１６）、紫杉醇等。
不良反应主要是骨髓抑制及下泻。
②拓扑特肯（ＴＰＴ），其下泻副作用可用洛哌胺纠正。
多用１．５ｍｇ／（ｍ２·ｄ）×５静滴。
临床上对ＮＳＣＬＣ、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌等有效。
③９氨基喜树碱（９ＡＣ），研究刚开始。
结论：喜树碱衍化物具拓扑异构酶Ⅰ抑制作用，是有希望的抗癌药物。
【总页数】6页(P6-11)【关键词】拓扑异构酶;依莲洛特肯;抗癌药;CPI-11;新药【作者】潘启超【作者单位】中山医科大学肿瘤研究所【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.5种拓扑异构酶抑制剂的抗癌应用 [J], 戴德银;卢海波;杨素群2.拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类抗癌药物的研究进展 [J], 侯宝龙;王翠玲;刘建利;王学军3.立博昔利布:细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂类抗癌新药 [J], 王艳梅;薛春苗;于晓维;曹俊岭4.DNA嵌入剂和DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂与抗癌作用的关系：介绍两种抗... [J], 刘宗潮;谢冰芬5.DNA嵌入剂和DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂与抗癌作用的关系——介绍两种抗癌药物的筛选方法 [J], 刘宗潮;谢冰芬;潘启超因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗毒性关系的研究进展
㊃综述㊃通信作者:徐亮,E m a i l :L w s 0114@y a h o o .c o m.c nU G T 1A 1基因多态性与伊立替康化疗毒性关系的研究进展陈文兴,徐 亮,綦晓龙(四川医科大学附属第一医院胃肠外科,四川泸州646000) 摘 要:消化道肿瘤是严重威胁人类健康的常见肿瘤,目前消化道肿瘤治疗方案多为根治性手术切除后辅以化学治疗㊂既往消化道肿瘤化疗方案以5-氟尿嘧啶(5-F u )或其衍生物为主㊂而近年来研制出如伊立替康㊁奥沙利铂等细胞毒类药物,使消化道肿瘤患者化疗效果有了很大提高㊂含伊立替康的化疗方案,治疗效果明显㊂但同时可能发生严重毒性反应,如严重延迟性腹泻㊁中性粒细胞减少等㊂以往对伊立替康所致严重毒性反应分子水平研究较少㊂近来大量分子水平研究表明伊立替康化疗严重毒性反应与其代谢过程的某些酶基因多态性相关㊂关键词:消化系统肿瘤;伊立替康;D N A 拓扑异构酶类,Ⅰ型;基因多态性;药物毒性中图分类号:R 735 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)01-0112-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.01.029 伊立替康为半合成水溶性喜树碱,为D N A 拓扑异构酶Ⅰ(T o p o i s o m e r a s eT O P O Ⅰ)抑制剂,作用于细胞周期S 期,通过与D N A 形成裂解复合物导致D N A 链断裂,导致肿瘤细胞死亡而发挥抗肿瘤活性㊂伊立替康抗肿瘤普广,现已用于胃癌㊁结直肠癌㊁肺癌等实体肿瘤的治疗[1]㊂尤其是在消化道肿瘤的治疗方面,伊立替康联合氟尿嘧啶治疗结直肠癌可以延长患者生存期[2]㊂但是,伊立替康的应用受其剂量限制性毒性的影响,尤其是严重的延迟性腹泻和骨髓抑制㊂因此各国学者就伊立替康代谢机制㊁毒性相关因素进行了大量研究,结果显示参与伊立替康代谢过程的某些酶基因多态性可能影响伊立替康的毒性,其中研究最多的是尿苷二磷酸葡苷酸转移酶1A 1(U r i d i n e D i p h o s p h a t e G l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e 1A 1,U G T I A I )㊂我们就伊立替康毒性与U G T I A I 基因多态性关系研究进展综述如下㊂1 伊立替康1.1 伊立替康结构及体内代谢过程 伊立替康为可溶性喜树碱类似物,主干结构类似喜树碱的五环化学结构,在五环结构的C 7和C 10分别加入一个乙基和双六氢吡啶酸链,从而使其具有水溶性㊂在水溶液中伊立替康有内酯和羧基两种形式,且呈动态平衡,平衡常数受P H 值影响㊂在酸性环境下,偏向内酯形式㊂一般认为内酯形式是其活性形式,而羧基形式对拓扑异构酶(T O P O )没有抑制作用㊂伊立替康主要在肝脏代谢,在肝内经高亲和性羧酸酯酶(C a r b o x y l e s t e r a s eC E S )水解脱去C 10基团,形成活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(7-e t h y l -10-h y d r o x y c a m p t o t h e c i n ,S N -38),S N -38的细胞毒活性较伊立替康原药增强100~1000倍㊂随后伊立替康及S N -38经血液循环到达肿瘤细胞,作用于拓扑异构酶而发挥抗肿瘤作用㊂剩余S N -38经血液循环到达肝脏,在肝内经U G T I A I 介导醛酸化成无活性的S N -38葡糖甘酸(S N -38G )后经胆道系统排入肠道㊂在肠道内伊立替康及其代谢产物又可经细菌β-葡萄糖醛酸酶作用转化为S N -38,继而引起肠黏膜损伤和延迟性腹泻[3]㊂1.2 伊立替康抗肿瘤机制及应用价值 拓扑异构酶通过催化D N A 拓扑结构转变而影响细胞D N A 的复制㊁转录等生命过程[4]㊂拓扑异构酶在肿瘤细胞中高水平表达,因此抑制D N A 拓扑异构酶的活性就能抑制肿瘤细胞增殖,使肿瘤细胞凋亡㊂拓扑异构酶抑制剂进入细胞后通过氢键和分子间疏水键作用与T O P OⅠ-D N A 复合物共价结合形成相对稳定的T O P O1-药物-D N A 复合物,导致D N A 链的断裂,抑制D N A 修复,促进细胞凋亡㊂伊立替康作为T O P OI 抑制剂,它将T O P OI 转变成对D N A 有害的物质,即T O P OI 的浓度越高,对药物就越敏感㊂研究表明大肠癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等肿瘤细胞内的T O P OI 含量远高于正常组织,尤其在S 期肿瘤细胞中活性大幅度提高㊂因此,T O P OI 抑制剂可以选择性作用于增殖期肿瘤细胞,抑制D N A 复制,发挥抗肿瘤活性㊂1.3 伊立替康毒性反应 伊立替康毒性反应有延迟性腹泻,骨髓抑制,肝肾功能损害,急性乙酰胆碱能综合征等㊂特别是其剂量限制性毒性:延迟性腹㊃211㊃‘临床荟萃“ 2016年1月5日第31卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 5,2016,V o l 31,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.泻和骨髓抑制㊂日本有3㊁4级延迟性腹泻和骨髓抑制至患者死亡的报道[5]㊂国内也有类似报道[6]㊂故我们需深入研究其毒性反应发生机制及处理措施,及时发现㊁干预,避免此类悲剧的再发生㊂1.3.1延迟性腹泻延迟性腹泻指应用伊立替康24小时后出现的腹泻,为剂量限制性毒性㊂常发生在用药后第5天[7]㊂严重延迟性腹泻致化疗终止㊁进而影响其疗效,国外报道接受伊立替康治疗后因出现3~4级延迟性腹泻而导致化疗方案提前终止者约40%[8]㊂而国内许多学者研究显示,伊立替康致3~4级延迟性腹泻的发生率为5.9%~ 20.0%[9-10]㊂其机制可能是经胆道排入肠道的伊立替康及代谢产物在C E S和β-葡萄糖苷酸酶的作用下转化为S N-38㊂而S N-38可以通过干扰D N A的T O P OⅠ而对肠黏膜产生损伤[11],肠道吸收功能障碍,干扰体内电解质平衡,导致延迟性腹泻的发生㊂1.3.2骨髓抑制伊立替康及其代谢产物抑制D N A复制,杀伤肿瘤细胞的同时也导致正常细胞的损伤,从而引起骨髓抑制㊂伊立替康所致骨髓抑制高峰为用药后第8天㊂发生率高,主要表现为白细胞及中性粒细胞减少㊂然而伊立替康引起的骨髓抑制是可逆转㊁非蓄积的,故使用前后需监测血常规变化㊂国外一项Ⅱ期临床试验研究,采用联合伊立替康㊁5-氟尿嘧啶(5-F u)㊁亚叶酸钙(C F)组成F O L F I R I 方案治疗54例晚期结直肠癌患者,其中3~4级中性粒细胞减少的发生率为61%[12]㊂由此可见,伊立替康致骨髓抑制发生率高,尤需注意3~4级中性粒细胞减少的发生,及时给予处理㊂2U G T1A1基因多态性U G T1基因定位于2q37,至少有13个不同的启动子序列,其第1个外显子剪接成共有外显子2~5,形成具有特殊N末端和保守C末端结构域的不同亚型㊂U G T1A1为其一个亚型,是唯一与胆红素葡萄糖醛酸化生物途径相关的亚型㊂U G T1A1基因变异有插入㊁缺失㊁单核苷酸多态性等㊂U G T1A1基因变异可导致U G T1A1表达减少,从而引起药物及胆红素代谢障碍,致使药物毒性增加,导致C r i g l e r-N a j j a r 综合征或G i l b e r t综合征的发生[13]㊂U G T1A1基因位点的改变多达50余种,其中U G T1A1*28和U G T1A1*6基因多态性与伊立替康化疗毒性反应和疗效关系尤受关注[14]㊂U G T1A1基因启动子区存在大量T A碱基重复序列, U G T1A1*1为6个T A重复序列,即(T A6/T A6或*1/*1);U G T1A1*28为7个T A重复序列,包括纯合型(T A7/T A7或*28/*28)和杂合型(T A6/T A7或*1/*28)㊂随着T A重复序列数目的增加, U G T1A1表达下降,使用伊立替康后其代谢产物S N-38转化为S N-38G减少,S N-38过度累积,引起严重的伊立替康相关毒性[15]㊂U G T1A1基因多态性情况,见表1㊂表1U G T1A1基因多态性等位基因核苷酸改变氨基酸改变类型外显子U G T1A1*1野生型---U G T1A1*2879d e l13平截缺失突变2 U G T1A1*31124CңT S375F错义突变4 U G T1A1*41069CңT Q357X无义突变3 U G T1A1*5991CңT Q331d e l44132n t缺失2 U G T1A1*6221GңA G71R错义突变1 U G T1A1*7145TңG Y486D错义突变5 U G T1A1*8625CңT R209W错义突变1 U G T1A1*9992AңG Q331R错义突变2 U G T1A1*101021CңT R341X无义突变3 U G T1A1*11923GңT G308E错义突变2 U G T1A1*12524TңA L175Q错义突变1 U G T1A1*13508d e l3F170d e l缺失突变1 U G T1A1*14826GңC G276R错义突变1 U G T1A1*15529TңC C177R错义突变1 U G T1A1*161070AңG O357R错义突变3 U G T1A1*171143CңG S381R错义突变4 U G T1A1*181201GңC A401P错义突变4 U G T1A1*191005GңA W335X错义突变3 U G T1A1*201102GңA A368T错义突变4 U G T1A1*211223i n sG移码移码突变4 U G T1A1*22875CңT A292V错义突变2 U G T1A1*231282AңG K426E错义突变4 U G T1A1*241309AңT K437X错义突变5 U G T1A1*25840CңA C280X错义突变1 U G T1A1*26973d e lG移码移码突变2 U G T1A1*27686CңA P229Q错义突变1 U G T1A1*28T A A T A7转录插入突变启动子U G T1A1*291099CңG R367G错义突变1 U G T1A1*3044TңG L15R错义突变1 U G T1A1*3111609C CңG T P387R2n t丢失4 U G T1A1*321006CңT R336W错义突变3 U G T1A1*33881TңC1294T错义突变2 U G T1A1基因多态性在种族间分布存在差异性㊂U G T1A1*28/*28在非洲人和高加索人中的频率分别为12%~27%和5%~15%㊂而在亚洲人中仅为1.2%~5%[16]㊂一项汉族人U G T1A1基因分布频率研究发现U G T1A1*1/*1占79.7%, U G T1A1*1/*28占15.6%,U G T1A1*28/*28占4.7%[17]㊂N9741试验报道显示U G T1A1*28/ *28在黑种人较白种人更多见(14%v s.9%)[18]㊂最新调查发现即使在亚洲,U G T1A1*28/*28的分布亦存在差异,其中在印度人约为8%,中国人约为4%[19]㊂由于其分布差异,导致各种族患者使用伊立替康后严重毒性反应发生率存在差异㊂㊃311㊃‘临床荟萃“2016年1月5日第31卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y5,2016,V o l31,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.3U G T1A1基因多态性与伊立替康毒性反应关系伊立替康的活性产物S N-38作用于肿瘤细胞后经U G T1A1灭活,可见U G T1A1的浓度及活性将影响伊立替康的活性产物S N-38的浓度,进而影响其毒性反应㊂国内外多个实验表明遗传因素在伊立替康作用机制中起重要作用㊂U G T1A1基因启动子区T A序列重复次数尤为重要,如U G T1A1*28可能引起U G T1A1表达下降,减少S N-38向S N-38G 的转化,使伊立替康引起严重延迟性腹泻及粒细胞减少㊂可见U G T1A1的遗传多态性及酶表达水平与伊立替康的细胞毒性反应发生均密切相关㊂3.1伊立替康毒性反应与U G T1A1*28基因多态性关系U G T1A1*28是目前研究最多的U G T1A1基因位点,其多态性指T A T A盒胸腺嘧啶-腺嘌呤重复序列㊂纯合基因型T A6/6为(6次T A重复)的两个U G T1A1*1个体;纯合突变基因型即T A7/7为两个U G T1A1*28等位基因(7次T A重复)的个体;杂合突变基因型T A6/7是指1个U G T1A1*1等位基因和1个U G T1A1*28等位基因的个体㊂最早的一项研究发现与野生型患者相比, U G T1A1*1/*28突变杂合子患者使用伊立替康后粒细胞减少的风险达12.5%,而U G T1A1*28/*28纯合突变患者发生严重毒性反应的风险高达50%[20]㊂此后大量研究表明U G T1A1*28基因多态性增加伊立替康化疗所致严重粒细胞减少的风险[21-23]㊂鉴于此,2005年6月美国食品药品监督管理局(F D A)要求伊立替康制药公司修改其说明书,警告患者若为U G T1A1*28纯合突变,使用伊立替康后毒性反应风险增加,并呼吁减少用药起始剂量㊂一项纳入20个试验,1760例患者的荟萃分析显示伊立替康所致严重延迟性腹泻风险:中等以上剂量时U G T1A1*28/*28组明显高于U G T1A1*1/*1组,U G T1A1*1/*28组也高于U G T1A1*1/*1组㊂而低剂量伊立替康(<125m g/m2)中并未发现U G T1A1*28基因与严重延迟性腹泻相关[24]㊂而一个国际多中心临床试验纳入105例晚期结直肠癌白种人,发现U G T1A1*28与延迟性腹泻无关[25]㊂近来一项Ⅲ期随机临床研究证实U G T1A1*28/* 28基因型增加患者发生中性粒细胞减少及延迟性腹泻的风险[22]㊂而另一项国外研究并未发现U G T1A1*28与伊立替康毒性反应相关[26]㊂一项来自台湾,纳入128例晚期结直肠癌患者的回顾性研究显示:U G T1A1*28与U G T1A1*1相比,3~4度白细胞减少的发生率及严重延迟性腹泻的发生率㊁化疗前血清胆红素水平均显著增高[17]㊂季楚舒等[9]发现U G T1A1*28非野生型的基因多态性使患者发生Ⅲ度以上延迟性腹泻的风险增加㊂李虎等[27]研究同样发现U G T1A1基因多态性为伊立替康所致延迟性腹泻的独立影响因素,T A6/7和T A7/7基因型患者发生延迟性腹泻的风险高于T A6/6基因型㊂日本一项研究证实U G T1A1*28基因多态性与严重粒细胞减少相关[23],但也有研究发现U G T1A1*28基因多态性与严重粒细胞减少的风险无关[28]㊂由此可见U G T1A1*28基因多态性与严重延迟性腹泻及中性粒细胞减少的关系有待进一步研究㊂3.2伊立替康毒性反应与U G T1A1*6基因多态性关系 U G T1A1*6是亚洲人常见的U G T1A1基因变异体,且仅在亚洲人中发现,并已证实此变异体能使U G T酶活性减低[29]㊂U G T1A1*6为U G T1A1基因第一个外显子211位碱基的突变(211G>A),包括U G T1A1*6野生型G/G, U G T1A1*6杂合突变型G/A,U G T1A1*6纯合突变型A/A㊂因U G T1A1*28在亚洲人群分布率低,故U G T1A1*6已成为研究热点,并取得了一定进展㊂但是其对伊立替康毒性反应的预测作用尚不明确㊂一项对177例接受伊立替康单药或联合用药的日本患者进行的研究显示,具有U G T1A1*6(211G >A)单倍体患者S N-38G㊁S N-38的药时曲线下面积(A U C)减少,发生严重粒细胞减少的风险增加[30]㊂Y a m a s h i t a[31]和S a t o h等[32]进行的研究同样得出类似结果㊂故美国F D A修改了伊立替康说明书,增加U G T1A1*28和*6对伊立替康代谢和药物不良反应的内容㊂在我国一项对70例结直肠癌患者进行研究,结果显示U G T1A1*6基因型频率分布情况为A/A3.7%,A/G36.0%,G/G60.3%㊂大肠癌患者与健康人群之间的基因型分布无差异㊂但U G T1A1*6基因多态性与伊立替康毒性反应无关系[33],因U G T1A1*28突变在亚洲人中发生率低,而U G T1A1*6可能与伊立替康毒性反应相关,故结合两者综合考虑它们与伊立替康严重毒性反应的关系已成为目前主要研究方向㊂随后我们需进行多中心㊁大样本㊁随机实验研究,确定它们与伊立替康严重毒性反应的关系㊂目前在伊立替康毒性反应分子标志物研究方面尚有U G T1A1*27,U G T1A7,U G T1A9,M D R1, A B C G2等㊂各研究结果不一,结论不同,尚需进一步研究㊂㊃411㊃‘临床荟萃“2016年1月5日第31卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y5,2016,V o l31,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.4小结伊立替康是治疗进展期消化道肿瘤的重要药物,因其不可预知严重毒性反应而使其应用受到限制㊂遗传差异对其毒性反应影响大,目前很多学者着手研究基本达成共识,U G T1A1*28突变型纯合子(T A7/7)的患者,使用伊立替康时发生严重延迟性腹泻及骨髓抑制风险高,需调整用药剂量或改变治疗方案㊂若发生严重延迟性腹泻,在患者第一次发生腹泻时立即予以易梦停治疗,避免病情加重;若发生严重白细胞或中性粒细胞减少,予以粒细胞刺激因子治疗㊂但伊立替康毒性反应影响因素众多,即使排除U G T1A1*28基因型,患者在使用伊立替康时仍可能发生严重毒性反应㊂且遗传因素中U G T1A1*27,U G T1A7,U G T1A9,M D R1, A B C G2,C E S,C Y P3A4等基因变异均可能影响伊立替康体内代谢过程,从而影响其毒性反应㊂但是目前各家研究结果不一致,得出不同结论,尚需进一步研究㊂总之,药物的个体化治疗已在全世界范围内达到共识㊂如何根据患者年龄,分期,疗效与毒性的预测标志物确定化疗药物的种类及剂量?未来我们将依靠更多综合的基因检测结果为伊立替康的个体化治疗服务㊂进而使肿瘤患者的生存率以及生活质量提高㊂参考文献:[1]杨立学,马韬,张俊,等.伊立替康化学治疗的不良反应与U G T1A1*28基因多态性的关系[J].内科理论与实践,2009,4(4):300-304.[2] D o u i l l a r d J Y,C u n n i n g h a m D,R o t h A D,e t a l.I r i n o t e c a nc o m b i n e dw i t hf l u o r o u r a c i l c o m p a r ed w i t hf l u o r o u r a c i la l o n ea sf i r s t-l i n e t r e a t m e n tf o r m e t a s t a t i c c o l o r e c t a lc a n c e r:am u l t i c e n t r er a n d o m i z e dt r i a l[J].L a n c e t,2000,355(9209):1041-1047.[3] T o f f o l iG,C e c c h i n E,C o r o n a G,e ta l.P h a r m a c o g e n e t i c so fi r i n o t e c a n[J].C u r r M e d C h e m A n t i c a n c e r A g e n t s,2003,3(3):225-237.[4] C h a m p o u xJ J.D N A t o p o i s o m e r a s e s;s t r u c t u r e,f u n c t i o n,a n dm e c h a n i s m[J].A n n uR e vB i o c h e m,2001,70:369-413. 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DNA拓扑异构酶的研究进展
均位于 Ｔ ｐ 的核心结构域 ，Ｔｒ ２ ｏ ｏＩ ｙ ７ ３位 于羧基端结构域 。核 心 结构域和 羧基端结构域重组后可 以得到接近全酶 的活性。 Ｔｐ ｏ ｏＩ的结构域还有连接子区域和 Ｎ端域， 前者与催化活性无
结构动态变化， 是控制核酸生理功能 的关键酶。 扑酶 的生物 拓 学作用可通过两种方式实现 ，一是调节控制 Ｄ Ａ 的超螺旋状 Ｎ 态及打结或解结 Ｄ Ａ 的环连体状态，从而间接地影响细胞 内 Ｎ 核酸代谢过程：二是直接参与那些需打断并重新连接 Ｄ Ａ分 Ｎ
３０ ０ ３０ ６）
文 章编 号 ：１７ — ０ ５ （０ ８ ． ２ ７０ ２ ５ ８ ２ ０ ）３０ ５ ． ３ ６
Ｄ Ａ 拓 扑 酶 广 泛存 在于 生物 体 细 胞核 内 ， 调 节 核酸 空 间 Ｎ 能 结 构 动 态变 化 ， 是控 制 核 酸 生 理 功 能 的关 键 酶 。 参与 Ｄ Ａ 的 其 Ｎ
为 ３ｋ ， 通 常 Ｉ Ｂ型 酶相 对 分 子 量在 ８ ～ １ Ｏｕ之 间 。因 ６ｕ 而 Ｏ ｌｋ 此它 已成 为 研 究 该类 酶 的结 构 功 能 的重 要 模 型分 子 。
构 ：双螺旋结构构成其二级结构；真核生物 Ｄ Ａ 分子很大 ， Ｎ
Ｄ Ａ 很 长 ，但 却要 存 在 于 小 小 的细 胞 核 内 ，因 此 Ｄ Ａ必 须 在 Ｎ链 Ｎ 二 级 结 构 的基 础 上 紧密 折 叠 ，这 就形 成 了三 级 结 构 ：ＤＡ分 子 Ｎ
人 Ｔ ｐ Ｉ为单体酶，相对分子量为 ９ ｕ ｏｏ １ｋ ，共含 ７ ５个 ６ 氨基酸 ，由位于染色体 ２ １￣１．２上 的单拷贝基 因编码 。 ０ｑ ２ ３ 最早 发现 的 Ｔ ｐ 个关 键功 能活 性位 点为 ： ｈ ｇ８ ， ｏ ｏＩ ４ ｒ ４ ８
盐酸槐定碱注射液对DNA拓扑异构酶活性抑制作用的研究
盐酸槐定碱注射液对DNA拓扑异构酶活性抑制作用的研究【关键词】盐酸槐定碱，；，，，拓扑异构酶；，，活性作用摘要：目的研究盐酸槐定碱对 DNA拓扑异构酶I和酶II（TOPO I、II）活性的影响。
方法DNA超螺旋解旋法检测盐酸槐定碱注射液对拓扑异构酶I及酶II介导的 PBR322 DNA解旋反应的影响。
结果盐酸槐定碱注射液能明显抑制 TOPO I介导的 DNA 解旋及断裂，在终浓度为6 250 μg/ml 和3 215 μg/ml 时对拓扑异构酶I均有抑制作用，且剂量--效应关系密切，但对拓扑异构酶II介导的 DNA 解旋反应无影响。
结论结果提示盐酸槐定碱注射液的直接作用靶点是 DNA拓扑异构酶I，该药为拓扑异构酶I抑制剂。
关键词：盐酸槐定碱；拓扑异构酶；活性作用Abstract：ObjectiveThe purpose of this study was to investigate the principle of activity of promoting DNA topoisomerase. MethodsThe effect of Sophoridine hydrochlorium on topoisomerase was measured by supercoiled DNA relaxation assay. ResultsSophoridine hydrochlorium could markedly inhibit the activity of topoisomerase I，by 6250μg/ml and 3215μg/ml respectively， could not prove that it inhibited the activity of topoisomerase II.ConclusionIt may be the fact that DNA topoisomerase I is a direct target in antitumor activity of Sophoridine hydrochlorium.Key words：Sophoridine hydrochlorium; DNA topoisomerase; antitumor activity癌症是严重威胁人类健康的一类疾病，寻找有效的抗癌药物是目前世界医学界重要的研究课题，由于合成药物在伴随治疗中出现明显的副作用，天然药物越来越受到人们的重视和青睐。
卢比替康的研究进展
卢比替康的研究进展【摘要】卢比替康是由美国SuperGen公司率先开发的，新一代半合成喜树碱的衍生物,该药对绝大多数恶性肿瘤均有较好的疗效,可口服，毒性比同类药物小，在抗肿瘤新药中具有明显的优势，受到医学界的广泛关注。
该药通过抑制拓扑异构酶I,来干扰DNA复制以及细胞分裂。
至今，人们对卢比替康的临床研究已进入III期。
本文将对卢比替康的药理作用、临床研究和耐药性研究作浅显的分析。
【关键词】卢比替康;药理作用;临床研究；耐药性【中图分类号】R979.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）14-214-01在上个世纪60年代，喜树碱就被发现有抗肿瘤活性，但是，由于使用后会产生一些不良反应，很多医学界的专家否定了此药的研究价值，相关研究大大减少。
过了将近20年，直到HSIANG等人阐明了喜树碱抑制拓扑异构酶I的作用机制,研究者们才重新重视喜树碱的相关研究，他们对喜树碱进行了多样的结构修饰,从而出现了大量的衍生物,卢比替康就是其中之一。
卢比替康不仅对实体瘤有抑制作用,对血液肿瘤也可发挥一定的作用,可口服、不良反应小，毒性较低,被称作第二代拓扑异构酶I抑制药。
国外的一些科学家正在对卢比替康进行乳腺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、肝癌等的II期临床试验,其中，对胰腺癌的研究取得较好的效果,目前，美国正对卢比替康进行胰腺癌的III期临床试验。
1药理作用卢比替康为新一代半合成喜树碱衍生物,由美国SuperGen公司首次开发。
卢比替康属拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,在发挥作用时，首先，内酯环打开,其次，酰基与拓扑异构酶中的亲核部分相互作用,并通过与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物键合,使DNA一条链断裂,形成不可修复的双链缺口,从而达到抑制DNA复制的目的。
通过一些体外实验，证明了卢比替康的抗肿瘤作用,PANTAZIS等人的研究表明,不同浓度的卢比替康或者其代谢产物，都可以不同程度地抑制人黑色素细胞，以及人黑色素瘤细胞在体外的生长。
原阿片碱和别隐品碱对DNA拓扑异构酶I的抑制活性
（ ．中北 大学化工 与环境学 院生物资 源研究所 ， １ 山西 太原 ０ ０ ５ ； ３０ １ ２ ．广东 药学 院中药学 院 ， 广东 广州 ５００ ； ３ １０６ ．中山大 学药学 院 ， 广东 广州 ５００ ） １０６
摘要： 目的 研究原阿片碱（ｒｏｉ ） ｐ ｔ ｎ 和别隐品碱（ｌｃ ｐ ｐ ｅ 对 Ｄ Ａ拓扑异构酶 ＩＴ Ｐ ） ｏｐ ｅ ａｏｒ ｔ ｉ ） Ｎ ｌ ｙ ｏｎ （ Ｏ ＯＩ 活性的影响。方法 以
１ 材料 与仪 器
琼脂 糖 凝 胶 、 一巯 基 乙 醇 、 乙 锭 （ Ｂ） 溴 酚 蓝 、 酸 、 Ｂ 澳 Ｅ 、 硼 甘 使易解离复合物稳 定 和僵化 ， 成 “ 障 ” 使复 制不 能进 行下 形 路 ， 从 Ｎ ＴＰ 抑 油 、 酚 、 二 烷 基 硫 酸 钠 （ Ｄ ） 二 甲 基 亚 砜 （ Ｍ Ｏ） Ｅ Ｔ 去 ， 而 导 致 Ｄ Ａ 断 裂 和 细 胞 死 亡 。一 般 来 说 ， Ｏ Ｏ Ｉ 制 剂 苯 十 ＳＳ 、 Ｄ Ｓ 、ＤＡ （ｔｙ ｎ ｄ ｍｎ Ｎ， Ｎ ｔ ｒ ｃｔｅ 、 血 清 白 蛋 白 （ ｏ 有两种作用机理 ’ ： ｅ ｌ ｅｉ ｉｅＮ， Ｎ ｅ ａ ｅ ｔ） 牛 ｈｅ ａ ｔａ ａ ｂ— ①特异性抑 制 ： 物直接结 合于拓扑酶 一 药 ｖ ｅｓＦｎ ａ ｕ ｉ， Ｓ 、ａ Ａ 、 Ｃ 、 ｇ １均 购 自美 国 Ｓｇ ａ Ｄ Ａ复合物上 ， ｉ ｎｌ ｌ ｍｎ Ｂ Ａ） Ｎ Ｏ ｃ Ｋ １Ｍ Ｃ， ｎ ｅ ｂ ｉｍ Ｎ 即药物 几乎 只与复合物作用 且使 复合 物稳定存 喜树碱就 是该 种作 用机 制 。② 非特 异性 抑制 ： 物直 接 与 药 公 司 ；ｒ （ ｌａｕｅ 购 自美 国 Ｕ Ｂ公 司 。ｐ ｌｅｃ ｐ —Ｉ —Ｋ 在 ， Ｔｉ Ｕｔ ｐｒ ） ｓ ｒ Ｓ Ｂｕｓｒ ｔ Ｉ Ｓ ｉ
刘潇-拓扑异构酶I抑制剂研究进展
[接受日期] 20092042093通讯作者: 李志裕,副教授;研究方向: 药物化学与合成工艺研究;Tel:025*********; E 2ma il:zhiyuli@doi:10.3969/j .issn .1001-5094.2009.07.004拓扑异构酶I 抑制剂研究进展刘 潇, 王汝冰, 符 伟, 李志裕3(中国药科大学药物化学教研室,江苏南京210009)[摘要] 综述近年来拓扑异构酶I 抑制剂的研究进展,分类介绍其抗肿瘤活性以及构效关系,并分析讨论其与靶酶结合作用的特点,旨在为设计、合成与筛选新型拓扑异构酶I 抑制剂候选化合物提供一定参考。
DNA 拓扑异构酶I 是抗肿瘤药的重要靶点,随着对酶的构象及其抑制剂的深入研究,多种高效低毒的化合物被相继发现并进入临床研究阶段,为肿瘤患者带来了希望。
[关键词] 拓扑异构酶I 抑制剂;抗肿瘤药;喜树碱;吲哚并咔唑;茚并异喹啉酮[中图分类号] R 97911;R 91412 [文献标识码] A [文章编号]1001-5094(2009)07-0311-10Advances i n the Researches on Topo iso m era se I I nh i b itorsL I U Xiao, WANG Ru 2bing, F U W ei, L I Zhi 2yu(D epart m ent of M ed icina l Che m istry,China Phar m aceutical U niversity,N anjing 210009,China )[Abstract] The advances in researches on t opois o merase I (t opo I )inhibit ors were intr oduced,and the s pecies,anticancer activities and their structure 2activity relati onshi p s (S AR s )were summarized .W e als o analyzed the correlativity bet w een the crystal structure of the ternary comp lex and their S AR s,in order t o offer reference for designing,synthesizing and screening ne w t opo I inhitibor candidates .The t opo I has become a useful therapeutic target against cancer,and with the incessant discovery int o the conf or mati on of t opois omerase and the related inhitibors,many kinds of compounds with high 2efficiency and l ow t oxicity were discovered .Moreover,s ome compounds have already entered int o the clinical research successfully,which has br ought hope for cancer patients .[Key words] t opois omerase I inhibit or;anticancer agents;ca mp t othecins;indol ocarbaz oles;indenois o 2quinol ones DNA 拓扑异构酶(DNA t opois omerase,Topo )是一种重要的核酶,可通过催化DNA 链的断裂和结合控制其拓扑结构。
伊立替康治疗晚期大肠癌临床研究进展
伊立替康治疗晚期大肠癌临床研究进展作者：石凯来源：《中国医药导报》2010年第28期[摘要] 通过文献检索，综述了伊立替康治疗晚期大肠癌的使用背景、药物动力学和分子生物学研究进展、临床应用及疗效以及该药的毒副反应。
伊立替康作为一线抗癌药物，对晚期转移性大肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性。
[关键词] 伊立替康；大肠癌；研究进展[中图分类号] R735.3+7[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2010）10（a）-011－０3The advanced of clinical research for Irinotecan treatment advanced colorectal cancerSHIKai(The People′s Hospital of Jingzhou City, Hu'nan Province, Jingzhou 418400,China）[Abstract] Through literature search, to summarize the Irinotecan for the use background for treatment of the advanced colorectal cancer, pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, playing a good role in treatment for advanced colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects and better patient tolerance.[Key words] Irinotecan; Colorectal cancer; Research; Advanced伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅰ（Topo I）抑制剂。
肿瘤联合化疗中喜树碱类药物用药顺序研究进展
Ａｓ ＤＮＡ ｔｐ ｉ ｍｅａｅＩ Ｔ ｐ ） ｎ ｉｉ ｒ， ａ ｔｔｅｉｓ ｒ ｓｄｗｉ ｔｅ ｈｍｏｈ ｒｐ ｕｉｓｉ ｔｅｔ ａ ｎ ｏｓ ｒｓ （ｏ ｉｈｂｔ ｓ ｃｍｐｏｈ ｃｎ ｅｕｅ ｔ ｏｈｒ ｅ ｔｅａ ｅ ｔ ｅｔ ｔ ｏ ｏ １ ｏ ａ ｈ ｃ ｃ ｎ ｈ ｒ ｍｅ
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Ｐ ａｍａｙＤｅ ａｔ ｎ ｆ ａ ｃｒ ｏｐｔｌＣ ｉｅｅ ａ ｅ ｆ ｄｃｌ ｃ ｎ ｅ， ｅ ｉｇ１０ ２ ｈ ｒ ｃ ｐ ｒ ｔ Ｃ ｎ ｅ ｓｉ ， ｈｎ ｓ ｄ ｍｙｏ Ｍｅ ｉ ｉ ｃ ｓＢ ｉｎ ０ ０ １ ｍｅ ｏ Ｈ ａ Ａｃ ａＳ ｅ ｊ
Ａ ｓａ ｔ ｂｃｔｅ ｏｓｍ ａｉ ｅ ｆ ｃｏ ｐｏ ｅｉ ｎｃｅ ｔｅ ｐ ｈｎｈｙｗ ｒｕｅ ｙ ｉｅ ｎ ｂＵ ｏ Ｏ ｊ ｉ ：Ｔ ｍ ｒ ｅｈ ｅｔ ｆ ｍ ｔ ｈｃ ｓ ｈｍｏ ｒ ｙ ｅ ｅ ｅｅ ｓｄ ｆ ｒ ｔ ： ｏｖ ｕ ｓｔ ｅ ａ ｔ ｎｏ ｈａ ｗ ｔ ｂ ｄ ｅ
作用靶 点 ，所 以制 订合 适 的给 药顺 序方 案有 助于 得 会 产生 不 同的结 果 ，因此 合理 使用 该 类药 物值 得关 到理想 的治疗 效果 。
注。 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
喜树碱是从我 国内地特 有的珙 桐科旱莲植物
喜树 的 皮 、果 实 中提 取 得 到 的一 类色 氨 酸一 烯 生 １ 萜 拓扑替康和吉西他滨的联合使用
不 同作 用机 制 的药物 发挥 协 同作 用 ，同时 所用 药物 对治 疗卵 巢癌 、结 肠癌 、前 列腺 癌 、小 细胞 肺癌 、
的毒 性 反应 发生 在不 同 的器 官 、不 同的时 间 ，以免 非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、大肠癌 、膀胱癌 、乳 毒性 相加 。联合 化疗 方案 中 ，各个 单药 对 该肿 瘤都 腺癌、肝癌、胃癌、急慢性 白血病、胰腺癌及食道
抗菌素治疗新进展2024年版
抗菌素治疗新进展2024年版1. 引言抗菌素治疗一直是全球公共卫生领域关注的焦点。
随着细菌耐药性的不断发展和新型抗生素的较少发现，如何更有效地利用现有抗菌素资源，以及研发新的抗菌素治疗方案，已成为当务之急。
本文将介绍2024年抗菌素治疗领域的最新进展，包括新型抗生素的研发、抗菌素耐药性的管理以及抗菌素治疗策略的优化。
2. 新型抗生素的研发2.1 拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂通过抑制细菌的DNA复制和转录过程，从而发挥抗菌作用。
2024年，一种新型拓扑异构酶抑制剂（如ETA-013）成功进入临床实验，对多种耐药菌具有广谱抗菌活性，为治疗多重耐药感染提供了新的选择。
2.2 肽聚糖合成抑制剂肽聚糖合成抑制剂通过干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡。
2024年，一种新型肽聚糖合成抑制剂（如BBL-102）完成了临床试验，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌效果，为治疗严重感染提供了新的策略。
2.3 核酸合成抑制剂核酸合成抑制剂通过抑制细菌的DNA和RNA合成，从而抑制细菌生长。
2024年，一种新型核酸合成抑制剂（如AC-75）成功进入临床实验，对多种耐药菌具有强大的抗菌活性，为治疗多重耐药感染提供了新的希望。
3. 抗菌素耐药性的管理3.1 细菌耐药性监测细菌耐药性监测是抗菌素管理的重要组成部分。
2024年，全球多个国家和地区建立了细菌耐药性监测网络，定期发布细菌耐药性监测报告，为抗菌素合理使用提供科学依据。
3.2 抗生素使用指南抗生素使用指南为医生提供了关于抗生素治疗的推荐方案。
2024年，多个专业组织发布了抗生素使用指南，强调针对感染病原体选用合适的抗生素，避免不必要的抗生素使用和滥用。
3.3 抗菌素耐药性干预策略抗菌素耐药性干预策略旨在延缓细菌耐药性的发展。
2024年，全球多个国家和地区实施了抗菌素耐药性干预项目，包括加强感染控制、优化抗生素治疗方案、推广快速诊断技术等。
4. 抗菌素治疗策略的优化4.1 个体化抗生素治疗个体化抗生素治疗根据患者的感染病原体、耐药性状态和病情严重程度制定治疗方案。
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂—伊立替康化疗相关性腹泻的探究
拓扑异构酶Ｉ抑制剂…伊立替康化疗相关性腹泻的研究摘要目的：伊立替康属于拓扑异构酶Ｉ抑制剂，抗瘤谱广，临床疗效较好，其主要剂量依赖性毒性有两种，１．腹泻，尤其是迟发性腹泻，２．血液系统毒性。
本文通过伊立替康引起小鼠肠道特征性病理损害的研究，探讨该药剂量依赖性毒性反应之～一迟发性腹泻的机制：通过给予不同抗腹泻处理后小鼠腹泻的程度、肠道病理改善进行对比研究探讨伊立替康化疗相关性腹泻的正确处理；同时探讨抗腹泻药物与骨髓抑制的关系，有利于指导本药的最佳临床应用。
方法：河北医科大学动物室提供的昆明种小白鼠，雄性，随机分为６组。
Ａ组：给予０．９％生理盐水１０ｍ１／ｋｇ，腹腔内注射，连续４天；Ｂ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天；Ｃ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予易蒙停Ｏ．０６ｍｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续２天；Ｄ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予奥曲肽５ｕｇ／ｄ，皮下注射，每日两次，连续５天；Ｅ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄＪ腹腔内注射，连续４天，同时给予碳酸氢钠３０ｒａｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续５天；Ｆ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予青霉素１２Ⅲｇ／ｄ，链霉素６ｍｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续５天。
各组每日观察体重变化、腹泻程度、用计数板计数血白细胞和红细胞变化，第６天断头法处死小鼠，测定各组小鼠空肠、回肠、盲肠和结肠内容物的ｐＨ值：取盲肠内容物用紫外可见分光光度计测定１３一葡萄糖醛酸酶活性：分别取空肠、回肠、盲肠、结肠，组织切片用苏木精一伊红染色，光镜下观察病理改变。
结果：１．小鼠腹腔内注射伊立替康可以引起迟发性腹泻、小鼠体重减轻、骨髓抑制一白细胞计数和红细胞计数减少。
化疗后第５天，上述指标与化疗前相比，均有统计学差异性，Ｐ＜Ｏ．０５。
伊立替康引起的肠道病理损害为：肉眼可见的肠管肿胀，肠壁变厚，轻微出血点；镜下可见：肠粘膜固有层和粘膜下层轻微的炎性细胞浸润，绒毛水肿变短；空肠和回肠可见：粘膜上皮细胞空泡形成，血管扩张，多形核细胞浸润；盲肠和结肠可见：肠粘膜下水肿，上皮细胞不典型增生，杯状细胞增生，陷窝尺寸和数量下降，陷窝内扁平上皮细胞增生，粘膜表面有纤维、细胞碎屑和粘膜上细菌形成的伪膜样物。
细菌拓扑异构酶抑制剂研究进展
用机 制 ） 的新型 抗菌 剂成 为可能 。 一步 的研 究 结果 表 进 明， 菌拓扑异 构 酶Ｉ 有 在使ＤＮ 细 Ｉ 具 Ａ负超 螺旋 化 的同时 消 除 正超 螺旋 化 （ 细 菌Ｄ 复 制所 必需 ） 为 ＮＡ 的功 能 ， 该 酶 是 由２ 亚 基 （ ｒ ＊２ 亚 基 （ ｒ ）（ 别 由 个Ａ ＧｙＡ） Ｈ 个Ｂ ＧｙＢ 分
ｇ ｒ 基因￥ｇ ｒ 基因编码） ｙＡ ￣ｙＢ 组成的四聚体 （ ，， ， Ａ Ｂ ） 其中 Ａ 基介导 染 色体ＤＮ 亚 Ａ的 断裂 与重 接 ， 亚 基 参 与转 移 Ｂ
Ｗ ｏ ｌ ｔ ｓｏ ｔ ｉ ｔ ｓ ２ ０ ， ｏ ． ０ Ｎｏ １ ｒｄＮｏ ｅ ｎＡｎ ｉ ｏ ｉ ， ０ ９ Ｖ １ ３ ， ． ｂ ｃ
一
ＡＴ 水 解所 释放 的 能 量 。 扑异 构 酶Ｉ 由两个 Ｃ Ｐ 拓 、 亚基
和两个Ｅ 亚基 （ 分别由ｐｒ 基因＊ｐ ｒ 基因编码） ａｃ ＮａＥ 组成的
四聚 体 ， ａＣ￣ｐ ｒ 分 别 与ｇ ｒ ｐ ｒ ｆ ａＥ ｌ ｙＡ和ｇ ｒ 有 高度 同源 ｙＢ具 性。 拓扑异 构 酶Ｉ 在 革兰 阳性 菌细胞 的分 裂过 程 中协助 Ｖ 子 代Ｄ ＮＡ的分离 。 扑异构 酶结 构与功 能的进 一步 阐明 拓 对寻 找新 型抗菌 剂大有裨益 。 迄 今 已有多篇文 章对 抗菌拓 扑异构 酶抑制 剂进行 了
国外医药抗生素分册２ ０ 年第３ 卷第 １ ０９ ０ 期
细 菌拓扑异构酶抑制剂研究进展
冯连顺 ，刘明亮 编 写 郭 慧元 审校
（ 中国医学科学院北京协和 医学院 医药生物技术研 究所 ，北京 １０５ ） ０００
伊立替康治疗晚期直肠癌研究进展(1)
伊立替康治疗晚期直肠癌临床研究进展石凯湖南省靖州人民医院 418400【摘要】目的：总结抗肿瘤新药伊利替康在国内外临床研究进展，为临床医师提供参考。
方法：通过文献检索，收集相关材料并进行综合分析整理。
结果：综述了伊利替康治疗晚期直肠癌的使用背景，药物动力学和分子生物学研究进展，临床应用及疗效以及该药的毒副反应。
结论：伊立替康作为一线抗癌药物，对晚期转移性结肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性。
【关键词】伊利替康直肠癌研究进展The advanced of clinical research for irinotecan treatment colorectal cancerShi KaiJingzhou Peopleˊs Hospital of Hunan Province 418400 Abstract：Objective To Summarize the clinical research at home and abroad for irinotecan an new drugs of Anti-tumor,and to provide a reference for clinicians. Method Through literature search, collect materials and conduct comprehensive analysis for order. Results To summarize the irinotecan for the use background for treatment of the advanced pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Conclusion Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, To played a good role in treatment for advanced metastatic colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects, and better patient tolerance.Key words: Irinotecan colon cancer research advanced伊利替康是一种拓扑异构酶Ⅰ（Topo I）抑制剂。
灵芝三萜类成分抑制拓扑异构酶Ⅰ活性的研究
Ａｂｓ ｒ ｔ Ｔｈ ｒ ｔ ｒ ｅ ｉ ｓｃ ｍｐ ｎ ｔ ｎ ｇ ｎ ｄ ｒ ｓ ｅ ｅ ｉ ｎｔ ｌｍａ ｅ ｉ ｌｗｅ ｅ ｅ ａ ｎ ｄ ｏ ｈｅ ｔ ａｃ ： ｅ ｔ ｉｅ ｐ ｎｏ ｄ ｏ ｏ ｅｎ ｓ ｉ ａ ｏ ｅ ｍａ ａ ｘｐ ｒｍｅ ａ ｔ ｒａ ｒ ｘ ｍｉ ｅ ｎ ｔ ｅ ｆ ｃ ｃ ｉ ｔ ｆｔ ｐ ｓ ｍ ｅ ａ ｅ Ｉ Ｔｈ ａ ａ ｓ ｏ ｄ ｔ ａ ａ ｏ ｅ ｉ ｃｄ Ｔ ｎｈ ｂ ｔ ｄ ｔ ｅ ａ ｔｖｉｙ ｏ ｏ－ ｆｅ ｔｏｆａ ｔｖｉｙ ｏ ｏ ｏｉｏ ｒ ｓ ． ｅ ｄ ｔ ｈ ｗｅ ｈ ｔｇ ｎ ｄ ｒｃ ａ ｉ ｉ ｉ ｉｅ ｈ ｃ ｉ ｔ ｆｔ
方式 。
１ 材 料 和 方 法
１ １ 材 料 ．
的氯 仿 和异戊 醇溶 液 （４： ） 取 ， １ 的琼脂 ２ １萃 在 ％
糖 胶 上分 离 ， 电泳 缓 冲液 为 Ｔ Ｅ， ２Ｖ ｃ 的 电 Ｐ 在 ／ｍ
拓 扑 异 构 酶 工， 应 缓 冲 液 购 自 Ｔ Ｋ Ｒ 反 Ａ Ａ ０
ｐ ｉｏ ｒ ｓ ｅ ａ ｉｒ ｈ ｏ ｅｄ ｐ ｎ ｅ ｔ ｎ ｅ ． ｅｉ ｈｂｔ ｎ ｍｅ ｈ ｎｓ ｅ ｐｏ ａ ｉｎ ｓ ｏ ｄ ｔ ａ ｏｓ ｍｅ ａｅ Ｉｂ ｈ ｖｏ ｓｔｅ ｄ ｓ ．ｅ ｅ ｄ ｎ ｍａ ｎ ｒ Ｔｈ ｎ ｉｉｉ ｃ ａ ｉｍ ｘ ｌｒ ｔｏ ｈ ｗｅ ｈ ｔ ｏ
癌 药物来 使 用［ 。
在灵 芝 的抗 癌 研 究 中 ， 超 等 人 曾报 道 中华 蒋 灵芝 宝 能 抑 制 Ｋ ６ ５ ２细 胞 内的 拓 扑 异 构 酶 Ｉ、 Ⅱ 活性 ｌ 。但 实 验 中所用 的材 料 主要 是 灵芝 精粉 和 ＿ ８ ］ 灵芝 孢 子 粉 的混合 物 ， 有 高分 子 多 糖 、 白质 、 含 蛋
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的结构精析
· 基 础 研 究 ·
朱海梅 罗 勇 赵 明
（１．首都 医科 大学化 学生 物学 与药学 院多肽 及小分子药物北京市重点实验室 ，北京 １０００６９；２．首都 医科 大学 附属安 贞医院泌 尿 科 ，北 京 １０００２９）
【摘要 】 药物作用机理是生物学 时代药学 、化学 、生物学和 医学共 同关心的领域 。研究药 物与受体 的相互作用模式 是揭露药 物 作用机理的重要途径之一。解析药物分子和受体的 Ｘ ｒａｙ共 晶结 构 ，借助分子 模拟技术 和分子 图形软件 ，可 以直观地 观察药 物 与受体在分子级别 上的相互作用 ，揭露作用机理 ，进行新 药设 计。熟悉与此相关 的文献 、了解与此相 关的进展 、搜集 生物大分 子 结构资源库 中的受体结构信息 、熟练使用计算机模拟软件 以及正确分析药物作用模式是药学 、化学 、生物学和医学相关专业 的本 科生 、研究生 ，教师和研 究人员必备的知识 和技 能。及 时介绍这些 知识和技 能是 生物学时代 教学 内容 改革 的重要 任务 。为 了适 应生物学时代医学教育和药学教育教学内容改革需 求 ，本文 以抗癌药物与拓扑异构酶 Ｉ的相互作用为示范 ，诠释熟悉 相关文献 、 了解相关进展 、搜集生物大分子结构资源库 中受体结构信息 、熟悉计算 机模 拟软件 以及分析药物作用模式 的过程 和技 巧 ，展示 教 学 内容改革的魅力 。 【关键 词】 药物 ；机制 ；结构 ；相互作用 ；ＤＮＡ拓扑异构酶 Ｉ 【中图分类号】 Ｒ ９
Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍ ａｎ ＤＮＡ ｔｏｐｏｉｓｏｍ ｅｒａｓｅ Ｉ
ＺＨＵ Ｈａｉ－ｍ ｅｉ，ＬＵＯ Ｙｏｎｇ ，ＺＨＡＯ Ｍ ｉｎｇ （１．Ｂｅｒｉｎｇ Ａｒｅａ Ｍａｊｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ，Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏ ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｅｒｉｎｇ １０００６９，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ａｎｚｈｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００２９，Ｃｈｉｎａ）
抗癌药物——喜树碱类衍生物研究进展
１］ １
『１ ２
ｌ ｕ Ｄ “ ｒ ｂＤ ａ
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肿 ２ １ ９ １ ６：０ ５ ．９ ６，５ ２ ９
．９ １ ９９． ８ ８ ９ ８２ ２ ４： １ — ２
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Ｔａ ｇ ＨＬ ｅ ｎ ｔａＬ ＆
Ｍｏ Ｂ ａ．Ｎ ｔ ｍ帆 ．０ １２：２ — １ ８ １ ａ ２ ０ ， １３ ２
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２ ７ ５３
『 ３’ Ｋａｏ ｔ ｌ ｍ ａｈ １２ ０ ． ５ １ ６ — １ ７ １ ｔｕ Ｆ ｅ ｏ Ａ Ｊ Ｐ ｔ ｏ ． ０ １ １ ８：２ ３ ２ ０
至８ Ｏ年代 ， 发现 了喜 树碱 作为细胞核 中拓扑 异构酶 Ｉ 制剂 的新 作用 机制 ， 抑 又引起 国 内 外 医药 界极 大 的 重 视 ， 而 以 拓 扑 异 构 酶 Ｉ 从 为分子模 型 ， 计 并合成 了一 系 列新 型抗 癌 设
药物 。
拓 扑 异 构 酶 Ｉ的催 化 活 性 分 ４步 完 成 ： （ ）Ｔ ｐ Ｉ与 Ｄ Ａ结 合 使 双链 解 旋 ； ２） １ ｏｏ Ｎ （ 使
村 碱 类 衍 生 物
１ 拓 扑 异 构 酶 Ｉ 制剂 的 作 用 机 制 ． 抑 喜 树 碱 （ ａ ｔｔｅｉ Ｃ Ｔ） 印 年 代 ｅｍｐｏｈｅｎ， Ｐ 是 从 我 国植 物 喜 树 中提 取 分 离 的 一 种 化 合 物 ， 通过体外研 究发 现 了喜树 碱 的抗肿 瘤 活性 。 最 早 的 临床 研究 也 证 实 了这 些 临床 前 研究 的 结 果 ， 而 ， 于 不可 预 知 的 副 反 应 如 出 血性 然 由 膀胱炎 ， 以及 药 物 的 溶 解 性 问 题 ，Ｏ年 代 停 ７ 止 了将 喜 树 碱 作 为 细 胞 毒 性 药 物 的研 究 。 直
喜树碱类抗癌药物的研究进展
南京师范大学研究生课程学习考试成绩单（试卷封面）任课教师签名：批改日期：注：1、以撰写论文为考核形式的，填写此表，综合考试可不填；2、本成绩单由任课教师填写，填好后与作业（试卷）一并送院（系）研究生秘书处；3、学位课总评成绩须以百分制记分。
喜树碱类抗癌药物的研究进展王坤（111102026 分析化学化学与材料科学学院）摘要：喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是继紫杉醇后又一个很有发展前途的抗癌药，已成为目前抗癌药物中研究的热点。
20-(S)-喜树碱(CPT) 是一种具有广谱抗癌活性的生物碱，其抗癌活性主要体现在CPT的内酯环能够与DNA拓扑异构酶І结合并异化DNA拓扑结构，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。
然而，喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐，导致药物失活；同时喜树碱本身所存在的水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺点也极大限制了CPT的临床应用。
因此，针对提高CPT稳定性、水溶性及靶向性的改性研究对推广CPT的临床应用具有重要意义。
本文主要介绍了最近几年关于喜树碱改性方面的一些工作，包括针对CPT的A、B和内酯E环上活泼氢改性得到的小分子衍生物及前体药物，以及利用共价或非共价键合作用设计合成的聚合物或天然大分子以及胶束等可担载喜树碱的给药系统等关键词：抗肿瘤药物；喜树碱；作用机理；改性喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物，是我国特有的一种高大落叶乔木，广泛分布于长江流域及西南各省区。
1966年美国的Monroe E. Wall首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱(camptothecin,CPT)，随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有一定疗效。
但它也产生了一定的副作用包括骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重的出血性膀胱炎等，在随后的十多年间相关研究大大减少，临床应用几乎陷入停顿。
直到1985年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的合成，TopoⅠ是一种与细胞分裂密切相关的一种酶，阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长，说明喜树碱的作用靶标是TopoⅠ而不是拓扑异构酶Ⅱ( TopoⅡ)，这正是喜树碱独特的抗癌机制，从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。
名词解释拓扑异构酶
名词解释拓扑异构酶拓扑异构酶是一类酶，可将DNA双链解缠成单链，拓扑异构酶在生命中起着至关重要的作用，能够维护并修改DNA的拓扑结构，对DNA 复制、转录和修复具有极其重要的作用。
以下是对拓扑异构酶及其作用的详细介绍：一、拓扑异构酶的概念和分类：1. 定义：拓扑异构酶是一类酶，用于维护DNA的拓扑结构。
它们可以将DNA 双链解缠成单链，或是将两个绕组拓扑异构化。
2. 分类：目前已知三种拓扑异构酶：DNA拓扑异构酶（Top）、反转酶（Res）和拓扑异构酶Ⅲ (Torsina)。
它们各自发挥着不同的生物学作用。
二、拓扑异构酶的生物学作用：1. 帮助DNA解缠：DNA解缠是生命周期中一个必需的步骤。
它的发生对于DNA复制、转录和修复过程都是必不可少的。
拓扑异构酶通过断裂和重连DNA链的方式，使得DNA降低了扭曲度，容易解开。
2. 参与DNA的复制和转录：在DNA的复制和转录过程中，需要在DNA链中输入或移除旋转来维持正确的拓扑结构。
拓扑异构酶在这个过程中扮演了关键的角色。
它们通过对DNA的解缠，可以帮助酶复制或转录DNA链。
3. 参与DNA的修复：当DNA发生损伤或错误时，拓扑异构酶可以帮助维持或重建DNA的拓扑结构。
这对于细胞的正常运行来说非常重要。
三、拓扑异构酶药物研究：在对拓扑异构酶的研究中，科学家们发现拓扑异构酶在癌细胞中具有较高的表达水平。
因此，有许多制剂被开发来抑制和利用这些酶，作为抗癌治疗的一种策略。
1. 拓扑异构酶抑制剂：研究人员已经发现了一些能够抑制拓扑异构酶的化合物，这些化合物对于肿瘤细胞的生长和增殖非常有益。
这些药物的研究正在继续进行。
2. 拓扑异构酶促进剂：另外一些化合物也被发现可以促进拓扑异构酶的活性，从而增加DNA 的重结合和细胞生长。
这些化合物已经被研究用于治疗自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
综上所述，拓扑异构酶在维护和修改DNA拓扑结构方面，发挥着非常重要的作用。
同时，对其功能的研究也为生物医学领域带来了重要的进展。
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万方数据
中国药理学通报Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２００９ Ａｐｒ；２５（４）
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一个平坦的ｎａｐｈｔａｅｅｎｄｉｏｎｅ结构，使得ｓａｉｎｔｏｐｉｎ类药物能够 插入碱摹对中间起作用。ｓａｉｎｔｏｐｉｎ是Ｔｏｐｏ Ｉ、Ｔｏｐｏ ＩＩ的联 合抑制剂，切割位点＋ｌ位都倾向于鸟苷酸。其主要作用靶 酶是Ｔｏｐｏ Ｉ，它很可能与Ｔｏｐｏ Ｉ的酪氨酸残基发生堆积作 用怕１。它的衍生物ＵＣＥ２６与ｓａｉｎｔｏｐｉｎ不同，ＵＣＥ２６并不表 现出任何的解旋作用，对Ｔｏｐｏ ＩＩ的活性可忽略，选择性大幅 度提高，体内外实验都显示了很强的细胞毒活性。进一步研 究应着眼于阐明平面结构对该类化合物与Ｔｏｐｏ Ｉ－ＤＮＡ形 成三元复合物的意义以及继续改造末端环上侧链结构以提 高该类药物的选择性。
阿克拉霉素Ａ（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ Ａ）是一种蒽环化合物的三 糖衍生物，能有效地稳定Ｔｏｐｏ Ｉ．ＤＮＡ共价复合物，是一种 典型的插入剂，对Ｔｏｐｏ Ｉ和Ｔｏｐｏ ＩＩ都有作用【１…。 ２．１．２沟槽结合剂微槽结合剂（ｍｉｎｏｒ·ｇｌ＇ｇ耵ｖｅ ｂｉｎｄｅｒｓ）： 一些ＤＮＡ配体可以序列特异性地结合至Ｂ－ＤＮＡ的微槽区 域，显示了很高的抗肿瘤活性。这些微槽结合剂的构象与 ＤＮＡ螺旋可以很好地匹配，也称读序分子（ｓｅｑｕｅｎｃｅ—ｒｅａｄｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）。它们也可通过捕获可逆性裂解复合物进而中断 Ｔｏｐｏ Ｉ的催化反应。苯并咪唑类化合物可分为苯并咪唑、 二苯并咪唑和三苯并咪唑三类。现已合成得到的一系列２２ （４２甲氧基苯基）２ｌ Ｈ２苯并咪唑化合物均为Ｔｏｐｏ Ｉ抑制 剂，构效关系研究表明，当５位为甲酰基或氨甲酰基或硝基 等能作为氢键受体的取代基时，化合物均能抑制Ｔｏｐｏ Ｉ，其 中５２硝基取代物活性最高¨¨。此类Ｔｏｐｏ Ｉ抑制剂对耐喜 树碱的细胞无明显的交叉耐药性，而且结构简单，易于改造， 越来越受到人们的重视。最近发现三苯并咪唑类也具有类 似的Ｔｏｐｏ Ｉ抑制活性，５位不同取代类似物合成结果表明， 极性基团取代使活性增强，其中氰基类似物活性最高０１２］６ 但总体来说此类化合物的活性低于Ｈｏｅｅｈｓｔ３３３４２。ｂｕｌｇａｒｅｉｎ 是一种真菌代谢产物，它是在体外筛选真菌和放线菌中可稳
定裂解复合物的物质时发现的，当浓度大于１０ ｌｕｎｏｌ·Ｌ－１ 时，该化合物即显示对裂解复合物的抑制作用‘ｔ３１。ａｎ＆剂。ＮＵ／ＩＣＲＦ５０５对Ｔｏｐｏ Ｉ特异性很强，与ＤＮＡ亲和力很 小。分子模拟研究表明，该化合物的氨基酸部分结合在 ＤＮＡ的微槽区域¨“。
Ｔ０ｐ０ Ｉ酶抑制剂可分为两大类：Ｔｏｐｏ Ｉ毒剂和Ｔ０ｐ０ Ｉ 阻遏剂。两者都抑制Ｔｏｐｏ Ｉ活性，使ＤＮＡ不能松弛，但又 存在区别。Ｔｏｐｏ Ｉ毒剂捕获Ｔｏｐｏ Ｉ－ＤＮＡ可裂解复合物， 形成“路障”，使复制不能进行，从而导致细胞死亡，而非仅 通过抑制酶催化活性杀死细胞。肿瘤细胞对Ｔｏｐｏ Ｉ毒剂的 敏感性随Ｔｏｐｏ Ｉ过表达而增加，同时，７Ｆｏｐｏ Ｉ的活性下降通 常会导致Ｔｏｐｏ Ｉ毒剂耐受性的产生。Ｔｏｐｏ Ｉ阻遏剂则相 反，它通过抑制酶的催化活性『『Ｉｉ杀死细胞，因此它们在Ｔｏｐｏ Ｉ低表达的细胞中活性更好。因此，两类抑制剂在抗肿瘤治 疗中各有优势。 ２．１ Ｔｏｐｏ Ｉ毒剂Ｔｏｐｏ Ｉ毒剂通常与Ｔｏｐｏ Ｉ－ＤＮＡ共价 复合物形成三元复合物。由于Ｔｏｐｏ Ｉ—ＤＮＡ复合物与配体 的三元复合物晶体结构尚未获得，因此它们与酶、ＤＮＡ相互 作用的详细机制尚不清楚。仅通过生化技术手段获得了，大 多数抑制剂与ＤＮＡ相互作用的信息。下面将依据各抑制剂 与ＤＮＡ作用的方式，并结合已有的与酶相互作用的信息对 Ｔｏｐｏ Ｉ毒剂进行分类。 ２．１．１ ＤＮＡ插入荆 苯并蒽醌（ｂｅｎｚｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅｓ）类化合 物是一类有效的裂解复合物的诱导剂。其中具有代表性的 是抗生素ｓａｉｎｔｏｐｉｎ及其类似物ＵＣＥ２６，共同结构特征是具有
目前正在进行研究的Ｔｏｐｏ Ｉ抑制剂另一种分类方法也 可分为喜树碱（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｅｉｎ，ｃｒ，ｒ）类化合物和非喜树碱类化 合物。
ＣＰＴ最早在１９６６年由美国的ｗａｌｌ等从中国特有珙桐 科植物喜树（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａ）中提取得到，由美国国 立肿瘤研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＣＩ）动物模型上证 实其抗肿瘤作用，并将其水溶性钠盐用于临床试验。但是后 来发现碱处理开环后药物活性明显下降，同时还伴随有严重 的毒性反应，特别是出血性膀胱炎，使得ＣＰＴ类化合物的临 床研究就此中断ｍ１。１９８５年发现ＣＰＴ特异作用于Ｔｏｐｏ Ｉ， 这一作用靶点的阐明，重新掀起了对这类化合物的研究高 潮。其中，最主要途径是通过对母核的化学结构改造，寻求 性质更好的ＣＰＴ衍生物。目前，已经有３个ＣＰＴ衍生物伊 立替康（ｉｆｉｎｏｔｅｅａｎ，ＣＰＴ２１１）、拓扑替康（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ．ｒ１１ｙｒ）和羟 基喜树碱（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ，ＨＣＰＴ）分别在国内外上市，
关键词：拓扑异构酶Ｉ；抑制剂；抗肿瘤药物；喜树碱，非喜树 碱类拓扑Ｉ抑制剂
ＤＮＡ拓扑异构酶（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ，Ｔｏｐｏ）是细胞内重要的 核酶，主要通过催化作用改变ＤＮＡ的拓扑结构…。ＤＮＡ拓 扑异构酶Ｉ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ，Ｔｏｐｏ Ｉ）是生物体内广泛存在 的一类必需酶，参与ＤＮＡ复制、转录、重组和修复等所有关 键的核过程性ｊ。该类酶通过调节超螺旋、连锁／去连锁以及 核酸解结作用，影响ＤＮＡ拓扑结构。随着Ｔｏｐｏ Ｉ特异性抑 制剂喜树碱类似物在临床中的广泛应用，该酶现已成为设计 新型抗肿瘤药物的重要靶点。目前美国国立癌症研究所 （ＮＣＩ）药物机制分析电脑网络系统已将Ｔｏｐｏ Ｉ抑制剂列为 重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。本文将就Ｔｏｐｏ Ｉ的结 构、功能以及作用于Ｔｏｐｏ Ｉ的各类抑制剂近年研究进展进 行综述。 １ Ｔｏｐｏ Ｉ结构与功能
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中国药理学通报Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２００９ Ａｐｒ；２５（４）：４３６—４１
拓扑异构酶Ｉ抑制剂研究进展
谭慧心 （哈尔滨医科大学附属第四医院药荆科，黑龙江哈尔滨１５０００１）
中国图书分类号：Ｒ－０５；Ｒ ３４５．８９；Ｒ ９７７．３；Ｒ ９７９．１； Ｒ ９７９．１９ 文献标识码：Ａ文章编号：１００１—１９７８（２００９）０４—０４３６—０６ 摘要：拓扑异构酶Ｉ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ，Ｔｏｐｏ）参与ＤＮＡ复制、 转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程，是抗肿瘤研究 的重要靶点，以Ｔｏｐｏ Ｉ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛 应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ｉ抑 制剂主要分为喜树碱类和非喜树碱类化合物。该文主要介 绍了近年来Ｔｏｐｏ Ｉ抑制剂研发领域的最新进展和发展趋 势，并就近年来涌现出的一些新的Ｔｏｐｏ Ｉ抑制剂的抗肿瘤 活性和药理学特性做一总结。
迄今，关于Ｔｏｐｏ Ｉ阻遏剂的报道主要为萘醌类化合物， 如乙酰紫草素。研究人员合成了一系列的紫草素（ｓｈｉｋｏｎｉｎ） 酰基类似物。构效关系表明，短链（ｃ２一Ｃ６）酰基取代物比 长链（Ｃ７一Ｃ２０）酰基取代物的活性要高。
在众多人工合成的萘醌类化合物中，５，８．二甲氧基２１， ４２萘醌（ＤＭＮＱ）类化合物及其衍生物表现出了较强的抑制 Ｔｏｐｏ Ｉ活性。在对其结构改造中，发现在其６位羟烷基化 比在２位羟烷基化得到的化合物活性要高。近期又发现， ＤＭＮＱ酰化产物的活性普遍提高，而且６位酰基取代物活性 大于２位酰基取代物。这可能是由于取代基在２位和６位 造成的空间位阻不同而导致的活性差异¨“。 ３喜树碱类化合物的研究现状及作用机制
茚托利辛（ｉｍｏｐｌｉｅｉｎｅ）可同时抑制Ｔｏｐｏ Ｉ、ＴｏｐｏⅡ抗 肿瘤作用较好。但它捕获Ｔｏｐｏ Ｉ、Ｔｏｐｏ １１裂解部位不同，这 可能是由于药物插入裂解复合物的位置不同或是核酸结构 的转变影响Ｔｏｐｏ Ｉ造成。该药在Ｉ期临床试验中表现出严 重的肝毒性¨Ｊ。
ＴＡＳ２１０３为一种芳香化合物，在临床研究中显示出了对 肺部转移性肿瘤的明显活性，对１３种皮下植入异种实体瘤 模型中的１２种活性较好，是一个前景十分看好的广谱抗肿 瘤药物一Ｊ。但它与ＤＮＡ的结合情况研究尚不很深入，基于 其结构大致可以推断它很可能通过茚并喹啉酮生色团结构 插入ＤＮＡ中。
收稿日期：２００８一１１—３０，修回日期：２００９一０１—２４ 作者简介：谭慧心（１９７７一），女，药师，研究方向：中药与肿瘤，Ｔｅｌ：
０４５１－８９５０６０８２，Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｙｇａ０２００２＠ｓｉｎａ．Ｐ．ｏｍ
度正电性，疏水氨基酸很少，不能形成稳定的球形结构域。 羧基端结构域，包含关键活性位点残基Ｔｙｒ７２３，与独立的核 心结构域（含氨基酸２１５－６３５）重组后可以得到接近全酶的 活性。突变实验表明，该区还与Ｔｏｐｏ Ｉ的激酶活性有关。 连接子区包含氨基酸６３６—７１２，与催化活性无关，但通过 Ｌｙｓ６５０、ＡｒＳＴ０８与ＤＮＡ切割位点下游的核苷酸形成氢键，从 而对ＤＮＡ下游有稳定作用，进而减缓再连接过程。核心结 构域包含了除‘１７ｒ７２３以外的所有活性位点残基。 １．２ Ｔｏｐｏ Ｉ活性位点Ｓｔｅｗａｒｔ通过分析人Ｔｏｐｏ Ｉ与ＤＮＡ 复合物的晶体结构，认为Ｔｏｐｏ Ｉ活性位点内的Ａｒ９４８８， Ａｒ９５９０与ＤＮＡ骨架上磷酸二酯键的一个非桥连氧原子形成 氢键，另一个非桥连的氧原子与Ｈｉｓ６３２末端Ｎｅ２氧原子形 成氢键，从而稳定五价配位的催化中问体。然而，Ｔｙｒ７２３羟 基０．４ ｎｍ内没有发现可作为广义碱的侧链原子。最近，切 割位点２ｌ位为胞嘧啶的Ｔｏｐｏ Ｉ与ＤＮＡ的非共价复合物 ＴｏｐｏＴ０晶体结构测定结果表明，距Ｔｙｒ７２３羟基０．２３ ｎｍ处 存在一个水分子，与Ａｒ９５９０的胍基形成较强的氧键作用（距 离为０．２５ ｎｍ），这很可能就是活化Ｔｙｒ７２３羟基的特异碱。 在该晶体结构中，还发现磷酸基团旋转约７５。，使得Ｌｙｓ５３２ 可以与一个非桥连氧原子形成氢键。这提示Ｌｙｓ５３２是继 Ａｒ９４８８、Ａｒ９５９０、Ｈｉｓ６３２和Ｔｙｒ７２３后发现的第５个活性位点 功能残基ｐ Ｊ。 ２ Ｔｏｐｏ Ｉ抑制剂