简答

药物化学：是建立在化学、医学和生物学基础上，发现与发明药物、制备合成药物、阐明药物理化性质、在分子水平上研究药物作用规律的一门学科。

药物化学主要内容包括药物的名称、化学结构、药物的合成、理化性质、药物的化学结构和活性间的关系研究（构效关系）、阐明药物与受体的相互作用、通过药物分子设计或对先导化合物的化学修饰获得新化学实体创制新药等方面，是药学领域的重要组成部分。

药物化学研究的主要内容：(1)研究内容包含化学科学和生命科学的内容，涉及发现与发明药物、修饰和优化先导化合物以及药物的构效关系等。

(2)研究化学药物的化学结构特征、理化性质、稳定性。

(3)从分子水平上揭示药物及具有生理活性物质的作用机理，研究药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学-生物学内容。

(4)药物分子在生物体中作用的靶点以及药物与靶点结合的方式等等。

药物中杂质:是药物生产和贮存过程中可能引入的药物以外的其他物质。

药物的构效关系（SAR）：是指药物的化学结构与活性的关系。

药物按体内作用方式可分为结构非特异性药物和结构特异性药物结构非特异性药物：是指药效主要与其理化性质有关与结构关系不大的药物，其特征是不予受体结合结构特异性药物：指药物活性与其化学结构的关系很大的药物，其特征是与受体结合药物受体：能够与药物分子选择性结合并产生特定生物学效应的大分子或其它靶点药效团（Pharmacophore）：是指药物与受体结合及产生药效的重要的官能团及其空间相对的位置。

脂水分配系数P：药物在有机相和水相中分配达到平衡时的摩尔浓度C0 与Cw之比。

测定时以正丁醇为有机相。

实际用lgP表示。

产生药效的因素：药物产生药效需要特定的条件，主要体现为以下两个方面：（1）药物达到作用部位的有效浓度：也称药物的动力学时相，药物必须首先通过生物膜转运，而其通过的能力由它的理化性质及其特定的分子结构所决定的，该因素与药物的吸收、分布及排泄等密切相关。

（2）药物与作用部位以及受体产生的相互作用：也称为药物的药效学时相，它依赖于药物本身特定化学结构所提供的空间特征和与受体分子产生的相互作用的种类和强度，它决定着药效的高低。

药物的特征官能团与药效的关系:—R（烷基）：增强药物与受体的疏水结合，提高logP值，（每增加一个—CH2—logP增加0.5）还可降低其离解度，增强药物对代谢的稳定性（R体积大时）。

—X（卤素）：影响药物的电荷分布，增强与受体的电性结合作用，苯环上引入—X增强脂溶性，每增强一个X，P增加4~20倍。

—OH：增加药物水溶性，当C—C—C—OH时毒性活性均下降；当为苯酚时活性、毒性均增大。

—OH酯化后可用作前药。

—CO NH2（酰胺）：易与生物大分子形成氢键。

增强与受体的结合作用。

—NH2：易与受体蛋白质的—COOH结合，氮原子又可形成氢键表现出多种生物活性，活性及毒性的顺序如下，R—NH2＞R2NH＞R3N。

R—O—R（醚键）：具有亲水及亲脂性，药物易于通过生物膜，有利于药物运转。

药物代谢：是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应失效并排出体外的过程。

代谢反应主要包括官能团化反应和结合反应。

官能团反应主要包括：氧化还原反应和水解反应。

结合反应：药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。

（巯基尿酸结合、乙酰化结合、甲基化结合）影响药物代谢的因素：种属差异性、个体差异性、年龄差异性、代谢药物间的相互作用药物潜优化的作用：提高水溶性、增大脂溶性、改变酸碱性、提高选择性药物潜优化：利用药物的代谢转化原理，对药物结构进行某些改造，从而改变其理化性质，以提高其药效、减少副作用及利于吸收分布，待其到达体内作用部位后，经酶的作用脱去引入的保护基团，恢复其原来结构，于是与受体结合，发挥药效。

这种结构改造手段称为药物潜优化。

官能团反应：药物在酶的催化下进行氧化、还原、水解的过程，药物分子活性大小引入新的基团或结构修饰的过程麻醉药作用机制：全身麻醉药通过影响神经膜的物理性状如膜的流动性，通透性能等而发挥作用。

局部麻醉药通过减少钠离子穿过离子通道，影响膜电位，从而阻断神经冲动传导影响吸入性麻醉药的主要参数：肺泡的最低有效浓度，血/气分配系数、油/气分配系数普鲁卡因的化学稳定性及特定杂质检查的原因：普鲁卡因在体内水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，水解失效，生成的对氨基苯甲酸易发生脱羧反应生成苯胺，苯胺有毒性离子通道：是细胞膜上对特定的离子具有选择性的通透作用载体前药：由一个活性药物和一个可被酶出去的载体部分连接的前药，在体内可经酶水解释放出的原药苯巴比妥钠或苯妥英钠注射剂需要临用前配置的原因：其钠盐水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀失去活性巴比妥类药物作用机制:巴比妥类药物通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能，使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制，而产生镇静催眠作用苯二氮卓类药物作用机制：苯二氮卓类的作用机制与GABA神经能有关，当GABA与受体作用时，使氯离子通道打开，氯离子内流，神经细胞超级化而产生中枢抑制作用苯二氮卓类药物4，5位开环不影响其生物利用度的原因：4，5位上的开环是可逆反应，在酸性条件下是，发生开环水解；在中性或碱性条件下可以重新环合。

尤其当7位和2位有强吸电子基或1,2位有并和环存在时，4,5位的重新环合特别容易进行。

因此不影响药物的生物利用度巴比妥类药物（丙二酰脲结构）的一般鉴别方法：（1）巴比妥类药物在碳酸钠溶液中滴加硝酸银试液，可出现白色沉淀，振摇后白色沉淀消失，加入过量的硝酸银试液，则生成白色沉淀不溶。

（2）与吡啶-硫酸铜试液作用生成紫堇色的配合物（3）与硝酸汞试液作用，生成白色胶状沉淀，该沉淀溶于过量的试剂和氨试液产生高血压的主要原因：植物性神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及内皮激素系统对血压的调节起关键作用抗高血压药物根据其作用机制分类：1 作用于神经系统的药物2影响肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS ）系统的药物3作用于离子通道的药物4利尿药及其他药物作用于自主神经系统药物作用机制：（1）作用与神经系统的药物：过选择性的激动α2-受体和I1-咪唑受体使外周感神经活性降低从而导致血压下降（2）作用于神经末梢的药物：抑制转运Mg-ATP酶的活性，使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张和引起血管紧张，而使血压下降（3）神经阻断药：与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动传导，引起血管扩张，血压下降血管扩张药物作用机制：直接松弛血管平滑肌，使血压下降钙离子通道拮抗剂作用机制：阻止血管平滑肌细胞外钙离子内流，减弱收缩率，扩张血管，减少心肌耗氧从而实现血压下降钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，是在同道水平上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度的药物。

用于抗高血压、抗心律失常药物钙通道阻滞剂分为二氢吡啶类、芳烷基胺类、苯并硫氮杂卓类和二苯基哌嗪类ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂ACEI的种类：含巯基的ACE抑制剂，含二羧基的ACE抑制剂，含有磷酰基的ACE抑制剂ACEI抗高血压药作用机制α-甲基丙酰基必须与受体结合位点S1结合；脯氨酸吡咯环必须与受体结合位点S2结合；脯氨酸羧基与ACE正电子S3’结合；巯基必须与结合位点的锌离子结合NO松弛血管平滑肌作用机制：NO供体药物→NO→(+)-鸟苷酸环化酶→环磷酸鸟苷水平增加→(+)-cGMP蛋白酶→肌凝蛋白链去磷酸化→松弛肌肉→舒张血管→缓解心绞痛ATI的作用特点：ATI是体内最强的缩血管物质，对小动脉有强烈的收缩作用，增加外周阻力，使血压升高；能刺激肾上腺皮质球状带释放醛固酮，增加细胞外血液流量和血浆量，使静脉回血量增加，间接使血压升高磺胺类药物机制：磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌的正常生长，因此有抑菌作用饱和代谢动力学：简称药代动力学，主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的一门学科代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某周程度相似的化合物，使之竞争性的与特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份渗入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长抗菌增效剂：一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该抗菌药物活性的药物。

抗菌增效药物和其他药物一起作用时所产生的治疗作何用大于两个药物分别给药的作用总和抗生素的分类、结构特点：β-内酰胺类（分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环），四环素类（具有并四苯的基本结构），氨基糖苷类（通常由1,3二氨基肌醇部分与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成），大环内酯类（分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环），，其他类抗生素作用机制：干扰细菌细胞壁合成、损伤细菌细胞膜、抑制细菌蛋白质合成、抑制细菌核酸合成合成降糖药的种类、作用机制及代表药物：①胰岛素分泌促进剂磺酰脲类（甲苯磺丁脲）、苯丙氨酸类（那格列奈）②胰岛素增敏剂双胍类（盐酸二甲双胍）、噻唑烷二酮类（马来酸罗格列酮）③减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类（阿卡波糖）维生素：是人体自身不能合成或合成量少、必须从食物中摄取的维持人类机体正常代谢所必须的微量营养物质药物分子设计：所谓药物分子设计是种分子操作，是通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学体先导化合物：又称原形物，是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。

现有药物的改造：以现有药物作为先导物是一种朴实而可靠的方法。

主要包括：为了临床的需要对现有药物进行改造，如改善药物吸收、延长作用时间、增加疗效、降低给药剂量、避免某些毒副作用等。

系统筛选法：在众多的化合物中挑选出具有生物活性先导物的过程称为筛选，即在不考虑药理学或治疗学上的假说，用动物和生物学试验对所得到的化合物进行系统的筛选。

系统筛选包括随机筛选和彻底筛选等方法。

组合化学的特点：是在同一时刻进行相同类型的反应，制备出多样性的群集分子，形成化合物库，用这些群体化合物同时进行群集筛选。

生物电子等排体：生物电于等排学说认为，具有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或者相反的生物活性。

分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或称作非经典的电子等排体潜伏化药物：是把有活性的药物，转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用生成原药，发挥药理作用分为前药和生物前体前药：是有生物活性的原药与某种化学集团、片段或分子经共价键形成暂时性结合，这样形成的新化学实体，本身无活性或活性低于原药，在体内适当的时刻和部位经过水解反应裂解掉该暂时的转运基团，复生成原药前药设计应考虑如下因素：(1)原药分子与载体的联结一般是共价键(2)前药应无活性或低于原药活性(3)前药的合成应简单易行．最好是一步反应，而且载体分子价廉易得(4)原药与载体的联键在体内经化学或酶促反应可被裂解，因而前药是可逆性或生物可逆性药物；(5)裂解出的载体分子应无毒性或生理活性；(6)在前药裂解成原药时，应有足够快的反应动力学．以保证作用部位处生成原药的有效浓度并可降低前药的直接代谢作用或原药的缓慢产生与失活。