华法林治疗中的药物遗传学因素回顾性分析及其研究进展
华法林基因检测
对于同时使用其他药物的患者，基 因检测可以避免药物之间的相互作 用，确保用药安全。
检测方法及流程
采集样本
通常采集患者的口腔黏膜细胞 或血液样本进行基因检测。
实验室检测
将采集的样本送至实验室，采 用聚合酶链反应（PCR）等技术
对样本进行基因分析。
结果解读
医生根据基因检测结果，结合 患者的临床资料和其他检查结 果，综合评估患者的用药方案
THANKS
谢谢您的观看
通过基因检测，可以了解患者的基因变异情况，如是否存 在与华法林代谢相关的基因变异等，预测患者的不良反应 风险，从而让医生更加谨慎地制定个体化用药方案。
评估患者预后情况
华法林的治疗效果和预后情况与患者的基因型和个体差异密切相关。基因检测可 以评估患者的预后情况，预测患者对华法林的疗效和长期健康状况的影响。
02
03
检测范围广
全基因组测序可以检测整 个基因组范围内的变异， 包括单核苷酸变异、插入 缺失、倒位和易位等。
更全面的遗传信息
全基因组测序可以检测到 更多的基因变异信息，有 利于更准确地评估个体的 遗传背景和风险。
高分辨率
全基因组测序可以检测到 低频变异和罕见变异，有 助于揭示疾病的遗传基础 和药物反应差异。
现有技术难以完全避免检测过程 中的误差和假阳性结果，可能影 响后续治疗和决策。
标准化程度不足
不同实验室和医疗机构之间的检测 方法和标准可能存在差异，导致检 测结果的可比性受到限制。
未来发展方向和前景
技术创新降低成本
随着基因检测技术的不断创新 和改进，预计未来华法林基因 检测的成本将逐渐降低，提高 其在临床实践中的应用普及率
基于目标区域测序的方法
华法林致出血病例分析
患者出院后定期随访，PT、INR均恢复正常范围。
02 华法林概述
药物作用机制
抑制维生素K在肝脏细胞内还原 为凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，抑 制肝脏细胞的合成凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，延长凝血酶原时间
。
通过抑制维生素K的吸收和还原 ，阻断参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 、Ⅹ的谷氨酸残基在羧化酶的羧 化，使这些凝血因子缺乏活性。
华法林致出血病例分析
2023-11-10
目录
• 病例介绍 • 华法林概述 • 病例分析 • 华法林使用建议 • 相关文献综述
01 病例介绍
患者基本信息
患者姓名：张三
01
02
年龄：65岁
性别：男
03
04
身高：170cm
体重：70kg
05
06
既往病史：二尖瓣置换术后，长期服用华法林抗凝治疗
诊疗过程
出血处理措施
停药观察
一旦发现患者有出血倾向，立即暂停华法林 使用，观察出血情况。
补充凝血因子
对于严重出血的患者，可补充凝血因子，以 帮助止血。
压迫止血
对于轻微出血，可采用压迫止血的方法，如 局部加压包扎或冰敷等。
就医建议
若出血严重或持续时间较长，建议立即就医 ，接受专业医生的诊断和治疗。
05 相关文献综述
增加维生素K依赖性蛋白C、蛋白 S、蛋白A的半衰期，并降低其活
性。
华法林的应用范围
预防血栓形成
用于预防心脏瓣膜置换术后血栓形成，以及预防或治疗深静 脉血栓形成。
抗凝治疗
用于治疗血栓栓塞性疾病，如肺栓塞、深静脉血栓等。
华法林的副作用
出血
华法林最常见的副作用是出血，可能 表现为皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻出血 等。
华法林基因检测全解
第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量
BaiO
BaiO
D=5.478-0.010×年龄+0.017×体重+0.776×CYP2C93.406×VKORC1_x1-4.826×VKORCl_x2
在方程中年龄项输入岁数，体重输入公斤数，CYP2C9基因型如果为*1/*3型 输入0，如果为*1/*1型输入1，VKORCl基因型如果为AA型，在VKORC1_x1 中输入0，在VKORC1_x2中输入1，如果为GA型，在VKORCl_x1中输入1， 在VKORC1_x2中输入0，如果为GG型，VKORCl_x1和VKORCl_x2均输入0。 y变量为华法林剂量(D)。 本研究提示患者的年龄、体重、CYP2C9和VKORCl基因多态性解释了约64％ 的华法林剂量差异。
CYP2C9
华法林体内代谢的关键酶
CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。
BaiO
CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因 型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。
共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的 用于本研究的数据分析
Legend for use of algorithms: • Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc…
BaiO
• VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero • VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero • VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or un known, otherwise zero • CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero • CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero • CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero • CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero • CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero • CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, other wise zero
华法林治疗的药物遗传学
药 。按服用剂量不同给予华法 林后需 ｌ —２ 可发挥作 ２ ４ｈ方 用 ，６ ７ 达高峰 。急症患者初剂 量可达 １ ｓｄ 每 天监 ３ — ２ｈ ０ｍ ／ ，
测凝血酶原时间（ ｒ ， —３ｄ内达到治 疗范 围 ， 后调整 剂 Ｐ ）２ 其
异基 因不能被 Ａ ａ Ｉ酶切［３ Ｙ ２ ９＊３ 在外显 子 ７上 ｖ Ｉ １ 。Ｃ Ｐ Ｃ ｏ 是 发生 Ａ ０５ １７ Ｃ转变 ， 应氨基酸残基发生 ｌ ５ ｕ 相 ｌ ３９Ｉ 替换 。与 ｅ ｅ 普通型 比较 ， 变异 引起 一个 Ｎ ｉ 此 ｓＩ限制性位点 的丢失 ， 同时
卡罗莱那医科大学病理和检验 医学系， 美国２４５ ９２ ）
【 关键词】 华法林 基因多态性 药物遗传学 【 中国图书分类号】 ．３ ２ Ｒ ７ ９ ．
色体 的 １ｑ４ ２ ， ０ ２ ． 上 包括 ９ 个外显子和 ８ 内含子 【７ 个 ６Ｊ ．。大量 研究表 明 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９基因开放读码 区存在着 多态性 ， 为普通 分
药效 的变化 、 个体对药物的依从性 、 并用药 的影 响、 合 种族 及 遗传 因素等 。由于 ＩＲ的有效范 围较窄 ， Ｎ 患者对华法林 的剂 量要求个 体差异较大 ， 剂量调整 非常 困难 ， 其 剂量过 高可 导 致严重 的出血 ， 而剂量不足则达不 到治疗效果 。随着华法 林 药物遗传学和药物基因组学的不断发展 ， 传因素对华法 林 遗
的是 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９＊２型和 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２９＊３型 变异体 。Ｃ ｔ Ｃ Ｙ ｒ ９＊２变 ２ 异体 由于外显子 ３上发生 Ｃ ３Ｔ转变 ，ｒ１４ Ａ０ ＡＳ４ 代替 了 Ｃｓ４ 。 ｙ１４
普通 型 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９＊１ 等位 基 因编码存 在 Ａ ａ Ｈ限制性 部位 ， ｖ Ｃ Ｐ Ｃ ２型消除 了 Ａ ａ Ｉ识 别部 位 ， Ｙ ２＇ ９＊ ｖ Ｉ 因此 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９＊２型变
华法林定量药理学的研究进展
·816·
Chin J Clin Pharmacol Ther 2015 Jul； 20（ 7）
代谢，并使 INＲ 升高［27］。 合并用药情况对于华法林剂量影响也较大。
其中广泛被研究的药物胺碘酮可以使肝内代谢的 立体选择性改变，抑制 CYP2C9 和 CYP1A2 的活 性，减弱华法林的代谢［28］。广谱抗生素会改变体 内肠道菌群的平衡，从而增加华法林的作用。非 甾体抗炎药不直接抑制或诱导华法林的代谢，但 会增加华法林引起出血的风险。合并用抗血小板 药 物 如 阿 司 匹 林、氯 吡 格 雷 等 会 增 加 出 血 风 险。 对乙酰氨基酚的代谢产物也影响维生素 K 循环， 进而影响 华 法 林 的 效 应［29］。 有 研 究 表 明 肾 损 伤 的情况也会影响华法林剂量，与无或轻度肾损伤 患者比较，中度患者剂量需低 9． 5% ，重度患者需 低 19% 。 ［30-31］
2 定量药理模型的建立
2． 1 国外模型的建立 2008 年 Gage 等［32］在混 合种族间回顾性收集 1 015 名患者，建立了迄今 为止纳入非遗传因素最多的模型公式，模型中非 遗传因 素 包 括 种 族、年 龄、BSA、目 标 INＲ、胺 碘 酮、吸烟状况、静脉血栓。可解释华法林剂量差异 百分比（ Ｒ2） 为 53． 1% 。随后前瞻性的收集 292 名患者进行验证。根据此给药模型建立了免费预 测 剂 量 网 站： http： / / www． warfarindosing． org 。 2009 年国际华法林药物遗传学协会（ The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium，IWPC） ［33］根据 4 043 名来自不同种族和国家患者资 料构建的模型是目前样本量最大的模型。模型纳 入了 CYP2C9 和 VKOＲC1 基因型、年龄、身高、体 重、种族及酶诱导剂、胺碘酮使用情况。该模型对 华法林稳定剂量个体差异的解释程度为 59． 3% 。 IWPC 利用 1 009 名患者的信息进行回顾性的验 证，通过计算华法林的预测稳定剂量在实际稳定 剂量 20% 内的患者数，从而评估模型的临床应用 价值。结果显示，遗传药理学算法与临床因素算 法相比，对 于 华 法 林 稳 定 周 剂 量 ≥ 49 mg 和 ≤ 21 mg 的患者具有较好的准确预测性。该模型现 得到广泛的认可，但是预测的华法林初始剂量是 否会带来临床获益还未确证。随后，日本大阪大 学［34］在 125 名进行了模型的建立，Ｒ2 为 58． 7% 。 韩国建阳大 学［35］ 在 130 名 房 颤 患 者 中 建 模，Ｒ2 为 62% 。但是以上公式存在一定的局限性，计算
药理学与遗传学的结合在个体化药物治疗中的应用
药理学与遗传学的结合在个体化药物治疗中的应用随着医学科技的不断进步和人们对疾病治疗的追求，个体化药物治疗逐渐成为治疗手段的重要发展方向。
而药理学与遗传学的结合在这一领域发挥了重要作用。
本文将探讨药理学与遗传学的结合在个体化药物治疗中的应用，并分析其在各个疾病领域的潜在影响。
一、药理学与遗传学的交叉点药理学是研究药物在体内的作用机制、效应以及药物的代谢和排泄等方面的学科。
遗传学则关注基因的遗传和表达，研究基因与性状之间的关系。
药理学和遗传学在不同层面上对个体化药物治疗起到了决定性作用。
药理学通过了解个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面的差异，帮助医生根据个体特征制定个性化的药物治疗方案。
而遗传学则通过研究个体基因型和表型的关系，为个体化药物治疗提供了基因层面的指导。
二、药理学与遗传学在肿瘤治疗中的应用肿瘤治疗是个体化药物治疗中最为重要的领域之一。
药理学与遗传学的结合在肿瘤治疗中发挥了重要作用。
首先，药物的代谢和排泄对药物疗效和不良反应有着重要影响。
遗传学研究发现，某些基因突变会导致一些肿瘤患者的药物代谢能力降低，从而使其对某些药物有更高的敏感性或更严重的不良反应。
通过了解患者的基因信息，可以针对其个体化特征选择合适的药物、药物剂量和给药方案，提高治疗效果和减少不良反应。
另外，肿瘤的遗传变异也对个体化治疗起到重要作用。
不同肿瘤类型和不同个体的基因组变异会决定其对特定药物的敏感性。
药理学和遗传学的结合可以帮助医生了解患者肿瘤的分子特征和遗传变异情况，从而制定个体化的靶向治疗方案。
例如，HER2阳性乳腺癌患者常采用曲妥珠单抗作为靶向治疗药物，而EGFR突变的非小细胞肺癌患者常采用吉西他滨和厄洛替尼作为治疗药物。
三、药理学与遗传学在心血管疾病治疗中的应用心血管疾病是全球范围内最常见的疾病之一，而药理学与遗传学的结合在心血管疾病治疗中同样具有重要的应用价值。
某些基因变异与心血管药物的疗效和不良反应密切相关。
_华法林抗凝个体化治疗研究进展
中国临床药理学与治疗学 ２０１４ Ｍａｙ；１９（５）
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０．０３），在 次 要 临 床 终 点 中 预 测 模 型 的 剂 量 调 整 量 少 于 常 规 给 药 组 （３．０ ｖｓ ３．６；Ｐ＝０．０３５）［１５］。 而 Ｃａｒａｃｏ在其研 究 中 却 得 到 基 于 基 因 的 给 药 方 式 可以使患 更 快 到 达 目 标 ＩＮＲ。Ｈｕａｎｇ 在 其 经 回 顾性分析得到的 多 元 线 性 回 归 方 程 后，经 前 瞻 性 研 究 验 证 后 ，结 果 显 示 ，基 于 基 因 模 型 给 药 可 有 效 缩 短 达 到 稳 定 剂 量 的 时 间 ［（２７．４±１．８）ｖｓ （３４．８ ±１．９）ｄ，Ｐ＝０．０１１的发生率，研 究 结 果 与 Ｘｕｅ的 研 究 较 为 一 致 。 ［１６－１７］ Ｈｉｌｌｍａｎ 纳 入 了 ３８ 例 服 用 华 法 林 患 者 ，考 察 了 基 因 导 向 给 药 公 式 的 可 行 性 ：患 者 及 医师是否有意愿 参 与 基 因 导 向 给 药、基 因 检 测 的 必要时间及患者 基 因 导 向 给 药 后 的 随 访 率，研 究 表明这些因素在试验组和常规给药组中发生率相 当，基于基因的给药公 式 具 有 可 行 性 。 ［１８］ 此 外 谭 胜兰［１９］、张 晶 及 ［２０］ 余 靓 平 对 ［２１］ 已 建 立 的 华 法 林
的效果。 ２００７年，Ｃａｒａｃｏ在以往的发表的电脑产生 的
给药系统基础上［８］，结 合 ＣＹＰ２Ｃ９ 各 基 因 型 清 除 率的差异构建的 给 药 模 型，经 其 验 证 基 因 给 药 模 型组首次到达ＩＮＲ 靶标时间为２．７３ｄ，明显高于 对照组。此外基因型给药组到达稳定状态的时间 明 显 早 于 对 照 组 ［（２２．１±６．９）ｄ ｖｓ （４０．２± ２１．１）ｄ］，对照 组 出 血 的 发 生 率 明 显 高 于 基 因 给 药模型（１２．５ ｖｓ ３．２％）［９］。Ｚｈｕ 根 据 ６５ 例 高 加 索人临 床 资 料，纳 入 年 龄、性 别、体 重、ＶＫＯＲＣ１－ １６３９Ｇ＞Ａ、ＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３因 素 构 建 了 多 元 线 性 回归方程，该 方 程 可 解 释 ６１％ 的 个 体 化 差 异 。 ［１０］ 此后多项研究针对华法林个体化给药提出的多元 线性回归方程可解释 ４０％ ～６０％ 的 个 体 化 差 异。 Ｇａｇｅ等人构建的 剂 量 预 测 模 型 也 来 源 于 大 样 本 多种族人群 （高 加 索 人 和 非 裔 美 国 人 ），纳 入 较 为全面的非遗传因素，构 建 的 模 型 能 解 释 ５３％ 华 法林 剂 量 的 个 体 差 异，并 可 在 网 站 ｗｗｗ．Ｗａｒ－ ｆａｒｉｎＤｏｓｉｎｇ．ｏｒｇ免 费 使 用 。 ［１１］ 国 际 华 法 林 药 物 基 因 组 协 会 （ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｗａｒｆａｒｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅ－ ｎｅｔｉｃｓ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＩＷＰＣ）根据４０４３ 名来自不同 种族和国家患者资料构建的模型为迄今构建样本 量最 大 的 模 型，该 组 织 将 所 有 数 据 都 上 传 于 ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｇｋｂ．ｏｒｇ 网站，并通过 验 证 得 出 该 模 型对周剂量低于 ２１ｍｇ 和 高 于 ４９ｍｇ 的 患 者 有 更准确的预测能 力，并 且 比 单 纯 的 临 床 因 素 计 算 公式及 固 定 剂 量 法 更 显 著 的 接 近 稳 定 剂 量 。 ［１２］ 近年来，我国学者 针 对 我 国 中 国 人 群 华 法 林 个 体 化给药也构建了多项预测剂量模型。都丽萍纳入 ２０６例中国汉 族 患 者 资 料，研 究 了 年 龄、体 质 量、 ＣＹＰ２Ｃ９及 ＶＫＯＲＣ１对华法林剂量的影响，建立 的多元线性 回 归 方 程 解 释 了 华 法 林 ５５％ 剂 量 个 体化差异 。 ［１３］ 谢 爽 纳 入 较 为 全 面 的 临 床 因 素 建 立的“阜 华 模 型”能 解 释 高 达 ７３．３％ 的 个 体 化 差 异［１４］。Ｗｅｉ等对 中 国 非 瓣 膜 房 颤 患 者 的 多 元 线 性回归方 程 中 纳 入 了 ＣＹＰ４Ｆ２ 首 次 得 出 了 基 于 ＣＹＰ２Ｃ９、ＶＫＯＲＣ１及 ＣＹＰ４Ｆ２的给药模型 。 ［７］
华法林
CYP2C19&VKORC1基因检测的临床价值：
提高华法林使用的安全有效性：
1.初始剂量更加准确
2.可以使剂量调整周期缩短，风险窗口期缩短
关注基因 改善健康
18
BaiO
4.用药指导的分子生物学检验
• • • •
化学药物用药指导的基因检测 CYP2C19基因多态性检测
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测
使用已超过50年！
3
华法林的前世今生
三叶草剧毒之谜
双香豆素的发现与合成
鼠药领域的鳌头-华法林 抗凝药的华丽转身
华法林-经典的口服抗凝药物
华法林服药后起效和停药后失效都很慢 个体化差异大
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL
需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）
取值方法
基因型对华法林剂量的影响很大
UKPMC Funders Group, N Engl J Med. 2009, 360(8): 753–764.
华法林剂量估算网站
根据基因检测结果和已有的华法林用药指导方法，可以指导医生正确给出华法林用药剂量
举例：使用IWPC公式模拟计算
基因芯片 基因芯片 基因芯片 电传感器
采用信号放大，样本 不需PCR 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增
/
小结
1. 华法林作为经典的口服抗凝药物，存在个体差异性：
基因多态性，体表面积，肝肾功能，合并用药等。 2. 华法林说明书建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9 和VKORC1基因检测。 3. 基因检测可以提示基因类型，指导临床医生确定华法 林给药剂量，大幅降低华法林个体差异造成的不良反 应，减少达到稳定INR值时调试华法林剂量的时间。
心脑血管疾病的遗传分析及其临床应用
心脑血管疾病的遗传分析及其临床应用心脑血管疾病是指影响人体心脏和大脑供血功能的一类疾病，包括冠心病、心肌梗死、中风等。
这些疾病在全球范围内造成了大量的死亡和残疾，给社会健康带来了巨大的负担。
据统计，心脑血管疾病已成为我国居民健康的头号杀手。
遗传因素在心脑血管疾病发生发展过程中起着重要作用。
人类基因组计划等科学技术的快速发展使得我们对心脑血管疾病遗传学有了更深入的认识。
通过对家系、群体、纵向等不同层次进行遗传分析，可以揭示相关基因突变与心脑血管疾病之间的关联性。
首先，在家系遗传分析领域，通过建立家族树并深入调查患者及其亲属的临床表型和基因型特征，揭示并确认与心脑血管相关的突变基因。
将这些基因与表型相结合后，可以进一步计算患病风险，并对家族中其他成员进行有效的预测和干预。
其次，在群体层面上，通过大样本的遗传流行病学调查，筛选出与心脑血管疾病发生密切相关的多个突变基因。
这些基因可以作为早期诊断、危险评估和治疗决策的重要依据。
例如，人类在APOE基因中具有三种常见等位基因：APOE ε2、ε3和ε4。
其中, APOE ε4是冠心病和血栓性卒中的主要危险因子之一。
群体遗传分析以此为例也再次验证了该位点与心脑血管疾病密切相关。
进一步，纵向（或称前瞻性）遗传数据收集与分析也可用于心脑血管疾病临床应用。
这种方式侧重于追踪大量健康个体或患者长时间的动态变化过程，并寻找其中隐含规律。
例如，在对中国人群进行长达十年的四项基因组学纵向随访和表型监测后发现，APOA5突变与代谢综合征的发生和心脏事件的危险性显著相关。
这种纵向遗传分析结合了基因组学、表型学和临床疗效等多方面信息，为个体化治疗和预防提供了重要依据。
值得注意的是，除了单个基因的突变外，复杂疾病如心脑血管疾病还受到多个基因、环境和生活方式等因素的共同影响。
综合分析这些影响因素对于准确预测和干预心脑血管疾病具有重要意义。
目前，我们已经建立了一套包括基因、环境以及其他相关危险因素在内的风险评估模型，并不断完善和优化该模型，以实现精准医学在心脑血管领域的应用。
华法林的用药方法及注意事项
华法林的用药方法及注意事项华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。
患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。
华法林的药理作用及使用方法华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,从而抑制血液凝固。
因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分别为6、20~30、45~72和>60小时。
因此,口服华法林后至少需要36~48小时才能表现出抗凝作用。
停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。
首次使用华法林的剂量为5~20 mg,此后每天的维持剂量为2.5~7.5 mg。
开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。
调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长>50%,活动度降至20%~30%,INR维持在2.0~3.0。
开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,待INR 维持在2.0~3.0后,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周,甚至4周。
如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。
因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。
影响华法林抗凝作用的因素1. 与华法林有协同作用的因素氟喹诺酮类抗菌药加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。
氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:①氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;②抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;③间接使华法林代谢速度减缓。
华法林基因型与临床用药
DNA 分子 (chromosome)
碱基
A
T G C
基因 1 编码区
蛋白质 1 非编码区
基因 2 编码区
蛋白质 2
非编码区
单核苷酸多态性(SNP)
是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、 颠换、缺失和插入。从理论上来看每一个 SNP 位 点都可以有 4 种不同的变异形式 , 但实际上发生的 只有两种 , 即转换和颠换 , 二者之比为 2 :1 。 SNP 在CG序列上出现最为频繁,而且多是C转换为T ,原 因是CG中的C常为甲基化的,自发地脱氨后即成为T。 一般而言 ,SNP 是指变异频率大于 1 % 的单核苷酸 变异。在人类基因组中大概每 1000 个碱基就有一 个 SNP , 人 类 基 因 组 上 的 SNP 总量 大 概 是 3×106 个 。
华法林简介
华法林制剂是一种消旋混合物，由Ｒ-华法林 和 S- 华法林等比例构成，其中 S- 华法林的抗凝活 性是Ｒ-华法林的3 ～ 5 倍，提供华法林制剂70% 的抗凝活性，起主要的抗凝作用。 华法林在体内主要由细胞色素氧化酶 ( Cytochrome P450 ， CYP) 家族成员代谢，但具 有构象选择性。研究表明，Ｒ-华法林主要由 CYP1A2 、 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢，而抗凝作用更 强的 S- 华法林 85% 以上经由 CYP2C9 代谢转化为无 活性的6-和7-羟化产物。
此外，这种检测还有没有其他应用方式？
华法林用药未来模式
CYP2C9、 VKORC1
基因检测
华法林初始 剂量计算
INR监控
调整维持剂量
快速确定华法林剂 量范围，保证疗效， 减少出血风险
用药3-5天后首次验血， 初期每周2次，稳定后 每月1次。
华法林给药预测模型建模研究现状及应用前景
华法林给药预测模型建模研究现状及应用前景李金吴利东唐燕华(南昌大学第二附属医院，江西南昌330006)［关键词］华法林;预测模型;遗传变量;建模方案〔中图分类号］R605〔文献标识码］A〔文章编号］1005-9202(2021)04489244；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2021.04.065华法林是一种广泛使用的口服抗凝剂,可用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病,包括心房颤动、心脏瓣膜置换术、肺栓塞和深静脉血栓等。
然而华法林的安全用药范围较小,治疗窗窄,个体药效差异大，服用过量或不足可能导致出血或血栓栓塞的严重并发症U，所以强调个性化用药⑴勺O2009年,国际华法林药物遗传学联合会(IWPC)利用临床变量和药物遗传变量建立了目前最为著名的给药预测模型⑸，掀起了学者们对华法林药物基因组学模型研究的热潮，探寻精准而快速的预测方法成为了国内外关注的热点。
近年来，针对华法林的建模研究已有较多成果，无论在模型参数方面还是建模方案的选择上都有新突破，本文就此进行阐述。
1模型参数:遗传变量1.1维生素K环氧化物还原酶(VKORC)1 VKORC1是维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因,其编码的蛋白是华法林的作用靶点，单核昔酸基因多态性(SNP)可影响VKORC1的转录水平，进而影响华法林药效动力学过程，是导致华法林剂量差异最主要的原因之一®%。
目前研究较多的SNP包括:rs9923231(-1639G>A)、rs9934438(1173 C>T)、rs7196161、rs2884373、rs8050894、rs2359612、rs7294和rs28940302等"〜⑻，除^7196161和rs7294会增加华法林给药的用量外，其余大部分SNP可减少华法林给药剂量的需求⑼。
rs9923231位于VKORC1基因的内含子，而rs9934438则位于外显子，二者在华法林给药建模的研究中运用最为广泛，并且基因表达呈现强烈的连锁不平衡"血，即同一VKORC1基因很可能会岀现两种SNP变异的基金项目：江西省级计划-社发领域-重大项目基金资助(20171BBG70067)通信作者:唐燕华(1965-),女，博士，主任医师,主要从事心血管疾病诊疗研究。
药物代谢的遗传学研究进展
药物代谢的遗传学研究进展在现代医学领域，药物代谢的遗传学研究正逐渐成为一个关键的焦点。
我们都知道，药物在体内的作用和效果因人而异，有些人对某种药物反应良好，而另一些人可能会出现副作用甚至治疗无效的情况。
这其中，遗传学因素发挥着至关重要的作用。
药物代谢是指药物进入体内后，经过一系列化学反应，被转化为活性或非活性物质，最终排出体外的过程。
而参与这个过程的酶、转运蛋白等，其编码基因的遗传变异，会显著影响药物的代谢速度和效果。
首先，细胞色素 P450 酶系（CYP450）是药物代谢中最重要的酶家族之一。
CYP450 酶系中的多个亚型，如 CYP2D6、CYP2C9 和CYP3A4 等，其基因的多态性与众多药物的代谢密切相关。
例如，CYP2D6 基因存在多种变异型，导致个体间代谢能力差异巨大。
对于某些经由 CYP2D6 代谢的药物，如抗抑郁药阿米替林，代谢能力弱的个体可能会因药物蓄积而出现严重的不良反应，而代谢能力强的个体则可能无法达到有效的治疗浓度。
除了 CYP450 酶系，其他药物代谢相关的酶，如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和 N乙酰基转移酶（NAT）等，其基因的遗传变异也对药物代谢有着重要影响。
UGT 基因的变异可能影响某些抗癌药物的代谢和疗效，而 NAT 基因的多态性与抗结核药物的副作用相关。
药物转运蛋白在药物的吸收、分布和排泄过程中起着关键作用。
其中，有机阴离子转运多肽（OATP）和 P糖蛋白（Pgp）是研究较多的两类转运蛋白。
OATP 基因的变异可能影响药物在肝脏的摄取，从而影响药物的代谢和疗效。
Pgp 基因的改变则可能影响药物在细胞内的浓度，进而影响药物的作用。
在遗传学研究方法方面，随着技术的不断进步，全基因组关联研究（GWAS）等高通量技术的应用，使得我们能够更全面地探索药物代谢相关的遗传变异。
GWAS 通过对大量个体的基因组进行扫描，寻找与药物代谢表型相关的遗传位点，为药物代谢的遗传学研究提供了丰富的数据。
1.华法林稳定剂量预测模型(阜华模型2)指导中国心脏瓣膜病置换术患者临床服药准确性比较研究 2.盐酸伊伐布
1.华法林稳定剂量预测模型（阜华模型2）指导中国心脏瓣膜病置换术患者临床服药准确性比较研究2.盐酸伊伐布雷定片治疗慢性稳定型心绞痛的有效性及安全性研究一研究背景华法林是目前临床上应用历史最为久远的口服抗凝药,广泛应用于多种血栓栓塞性疾病的抗凝治疗,主要包括肺栓塞和深静脉血栓形成等血栓性疾病,以及瓣膜性心脏病、心脏瓣膜置换术后、心房颤动等疾病血栓栓塞的预防。
但华法林临床用药过中存在治疗窗狭窄、用药个体差异大、影响因素多、需频繁抽血化验等问题,如何安全、快速地达到稳定剂量一直是抗凝研究的热点。
随着华法林药物基因组学研究的进展,为了实现个体化用药,减少不良反应的发生,越来越多的研究者投入到华法林稳定剂量预测模型研究中,目前已经发表了多种预测模型。
这些模型纳入的变量包括遗传学信息和非遗传学信息(主要有性别、年龄、身高、体重、种族及合并用药等)两大类,可以解释约40%-70%左右的华法林剂量差异原因。
维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1(VKORC1)和细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因多态性是影响华法林稳定剂量的主要遗传因素。
目前针对中国人的华法林预测模型研究较少,且样本量偏小,多未经大规模验证。
卫生部心血管药物临床研究重点实验室、中国医学科学院阜外心血管病医院临床药理中心已建立了中国人的华法林稳定剂量预测模型(阜华模型2),并进行了初步验证。
本研究是阜华模型2在中国心脏瓣膜置换术后患者中的预测准确性研究。
二研究目的1.在阜外心血管病医院人工瓣膜置换术后患者中,比较“阜华模型2”预测剂量与实际华法林日均稳定剂量的差别,验证模型的准确性。
2.在阜外心血管病医院人工瓣膜置换术后患者中,比较“阜华模型2”与其他已发表的国内外华法林剂量预测模型的预测准确性。
三研究方法随机入选2014年9月-2015年9月在阜外心血管病医院心外科住院进行人工瓣膜置换术患者,术后服用华法林药物达到稳定剂量,坚持服用华法林药物治疗至少2个月以上的中国汉族人群。
华法林药效的影响因素
华法林药效的影响因素
朱剑萍;赵蕊
【期刊名称】《临床药物治疗杂志》
【年(卷),期】2009(7)3
【摘要】华法林作为常用的抗凝药,因疗效确切日益受到临床重视,但也伴发严重的并发症如出血.华法林疗效的影响因素众多,如遗传、药物的相互影响、饮食、疾病等等,有待进一步阐明.
【总页数】4页(P55-58)
【作者】朱剑萍;赵蕊
【作者单位】浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科,杭州,310016;浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科,杭州,310016
【正文语种】中文
【中图分类】R973.2
【相关文献】
1.影响华法林药效的因素探讨 [J], 石先灵
2.药物相互作用致华法林药效增强的病例分析 [J], 方志远;丰航;廉江平;骆静;李倩
3.华法林钠药理作用影响因素与华法林钠用药监护 [J], 何培根;闵新文;郑芳;刘菁;朱雪松
4.中药对华法林药动学与药效学影响的研究 [J], 崔明宇;李聪慧;孔晓悦;张凯;马英丽
5.红参对华法林抗凝作用的药动学与药效学影响的研究 [J], 张瑜;张宽;郑宓;叶华;鄢琳;陈明;曾茂贵
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Ｓ ｈ ｎｇ ａ ｈ ａ ｉ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ． Ｂ ｒ Ｊ ｏ ｆ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ２ ０ １ ０ ， １ ０ ２ （ ７ ） ： １ １ ８ ５ — １ １ ８ ９ ．
ｅ ｖ ａ Ｉ ｕ Ｉ ｕ ．Ｅ ｋ ｓ ｐ ｌ Ｏｉ ｎ Ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ， ２ ０ １ ２， （ ４ ） ： ８ ０ － ９ ０ ．Ｒ ｕ ｓ ｓ ｉ ａ ｎ ．
张学宏等 对 １ ９ ９ ７～ ２ ０ ０ １ 年之 间确诊 的上海市 ２ ６ ９例女性
［ ９ ］ Ｎｉ ｓ ｈ ｉ ｍ ｕ ｒ ａ Ａ， Ｓ ｈ ｉ ｒ ａ ｉ Ｙ， Ｈａ ｔ ａ ｋ ｅ ｙ ａ ｍ ａ Ｋ． Ｓ ｅ ｍｅ ｇ ｎ ｔ ｌ ａ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｍ ｙ ｏ ｍａ ｔ ｏ －
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群， 而且也能实现对其的早期预 防 ， 诊断 和治疗。 同时 ， 纠正 平 时的不 良生 活习惯 ， 远 离有害 环境 ， 并且 及时 地对各 种胆 囊 癌前病 变进行诊治 ， 监控 和 随访 ， 从而有 效地 预防胆 囊癌 的发生 ， 改善胆囊癌 诊治 的预后 ， 提 高胆囊 癌患 者 的生活治 疗， 具有重要 的临床意义 。
ｄ ｅ ｒ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｎｄ ａ ｔ ｈ ｅ ｓ ｅ ｇ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｙ ｐｅ ｏ ｆ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｍｙ ｏ ｍａ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ
发病密切相关 。其 机 制可 能是 ： 妊娠通 过胆 石症及 雌 、 孕激 素水平 的升高影响胆囊 癌的发病。 通过 对胆囊癌 病 因及 危 险 因素 的研究 ， 了解 其 作用 机 制、 癌 变过 程 、 影 响因素 ， 不仅有 助 于确定 胆囊 癌 的高 危人
性研究． 中 国肿瘤临床 ， ２ ０ １ ０ ， ３ ７ （ １ ５ ） ： ８ ７ ９ － ８ ８ １ ．
［ １ １ ］ Ｓ ｔ ｅ ｐ ｈ ｅ ｎ Ａ Ｅ， Ｂ ｅ ｒ ｇ ｅ ｒ Ｄ Ｌ ． Ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｐ ｏ ｒ ｃ ｅ ｌ ａ ｉ ｎ ｇ ｌ ａ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ： ａ
［ １ ３ ］ Ｒ ｏ ａ ｌ ， Ａ ｒ ａ ｙ ａ Ｊ １ ， ｖ ｉ ｌ ｌ ａ ｓ ｅ ｃ ａ Ｍ， ｅ ｔ ａ １ ．Ｇ ａ ｌ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｉ ｍｍ ｕ ｎ ｏ ｈ －
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胆囊癌及按年龄频数 配对 的人群 对照 ， 提示 妊娠 与胆 囊癌的
［ ８ ］ Ｏ ｏ ｔ ａ ｎ ｉ Ｔ ， Ｓ ｈ ｉ ｒ ａ ｉ Ｙ， Ｔ ｓ ｕ ｋ ａ ｄ ａ Ｋ ， ｅ ｔ １ ａ ． Ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｇ ｌ ａ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ・
・
２ ２ ０・
中 国 现代 药物 应 用 ２ ０ １ ３年 ｌ １ 月 第 ７卷 第 ２ １ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｍ ０ ｄ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ａ ｐ ｐ ｌ ， Ｎ ｏ ｖ ２ ０ １ ３． Ｖ ｏ １ ． ７ ， Ｎ ｏ ． ２ １
一
。
近年来发 现妊娠 也是 胆囊 癌发病 的影 响因素 之一 。据
（ Ｐ ２ ９ ）ａ ｎ ｄ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｙ ｅ ｓ ｔ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ（ ｐ Ｓ ２） ． Ｒ ｅ ｖ Ｍｅ ｄ Ｃ ｈ ｉ ｌ ， １ ９ ９ ５， １ ２ ３ （ Ｉ Ｉ ）： １ ３ ３ ３ ．
ｅｌ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｒ ｅ ｖ ｉ ｓ ｉ ｔ ｅ ｄ ． Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， ２ ０ ０ １ ， １ ２ ９ （ ６ ） ： ６ ９ ９ － ７ ０ ３ ．
［ １ ２ ］ Ａ ｎ ｄ ｅｏ ｒ ｔ ｔ ｉ Ｇ， Ｈ ｏ ｕ Ｌ， Ｇ ａ ｏ Ｙ Ｔ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｒ ｅ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ｎｄ ａ ｉ ｒ ｓ ｋ ｓ
ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ — ｂ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｙ — ｐ ｎｃ ａ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃ ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， ２ ０ ０ ４， １ １ （ ５ ） ： ３ ４ ２－ ３ ４ ７ ．
［ １ Ｏ ］ 周进 学 ， 李臻 ， 韩 新巍 ， 等． 胆胰 管汇合异 常与胆道 癌的相关
参 考 文 献
［ １ ］ 石 景 森． 胆 囊 结 石 与胆 囊 癌 ． 中 国实 用 外 科 杂 志 ， １ ９ ９ ５ ， １ ５
（ １ ） ： １ ２ ．
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