壳聚糖衍生物的表面活性及其药物增溶性研究进展

CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS 2011年第30卷第10期·2228·化工进展壳聚糖衍生物的表面活性及其药物增溶性研究进展胡印滔，辛梅华，李明春（华侨大学材料科学与工程学院，环境友好功能材料教育部工程中心，福建厦门 361021）摘 要：壳聚糖基表面活性剂具有安全无毒和可生物降解等特点，在生物医药和日用化工等行业的应用日益增多。

通过双亲性改性获得具有表面活性的壳聚糖所形成的胶束，可以增加难溶药物的溶解度，延长释药时间，提高药物利用率，降低细胞毒性，在药物载体方面具有广阔的应用前景。

本文综述了近年来偶联、烷基化、酰基化、羧甲化、季铵化等改性壳聚糖衍生物的表面活性研究以及对紫杉醇、喜树碱、阿霉素和甲氨基叶酸等药物的增溶应用进展。

在壳聚糖的改性新方法中有两点值得注意：一是利用疏水相互作用构成自组装体；二是引入具有特殊功能的基团制备智能载药胶束。

关键词：改性壳聚糖；表面活性；自组装；药物增溶中图分类号：O 636.1 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2011）10–2228–07 Research progress of chitosan derivatives’ surface activity anddrug solubilityHU Yintao，XIN Meihua，LI Mingchun（College of Materials Science and Engineering，Huaqiao University，Engineering Research Center of Environment-Friendly Functional Materials，Ministry of Education，Xiamen 361021，Fujian，China）Abstract：The application of chitosan-based surfactants in biomedicine and daily chemicals are progressively increasing for their feature of non-toxic and biodegradable. The micelles formed by amphiphilic modified chitosan can solubilize water-insoluble drugs, slow the drug release, reduce the cytotoxicity and improve the bioavailability of drugs. This paper reviews the researches on the surface activity of chitosan derivatives and their application in drug solubilization and drug carrier. The recent studies on coupling, alkylation, acylation, carboxymethyl-based, quaternary ammonium derivatives of chitosan, and on the drug solubilization of paclitaxel, camptothecin, doxorubicin and methyl-amino folic acid by chitosan-based surfactants are introduced in detail. In the new method of modified chitosan, two ways are worth to notice. The first is to use hydrophobic interactions to constitute the self-assembly system, the second is to introduce the functional groups to form the intelligent drug-loaded micelles.Key words：modified chitosan；surface activity；self-assembly；drug solubilization表面活性剂是两亲性物质，已广泛用于洗涤、纺织、医药、农药和药剂制备等领域。

壳聚糖是一种安全无毒、可生物降解并具有良好生物相容性的天然高分子材料，壳聚糖的表面活性早已引起人们关注。

但由于壳聚糖中缺乏有效的疏水结构，不能稳定地吸附在界面上，使得单纯的壳聚糖表面活性很小；并且壳聚糖只溶于稀酸，限制了其应用范围。

因此，近几年通过化学改性将疏水性和亲水性的功能基团接枝到壳聚糖上，制备具有较高表面活性壳聚糖衍生物的研究非常活跃。

本文综述了近年来改性壳聚糖衍生物的表面活性以及在药物增溶方面的应用研究。

收稿日期：2011-05-23；修改稿日期：2011-06-05。

基金项目：福建省重点科技项目（2009H0030）、福建省自然科学基金（2009J01029和2011J01312）及科技部科技人员服务企业项目。

第一作者：胡印滔（1984－），男，硕士研究生。

联系人：李明春，教授，博士生导师，从事功能高分子材料研究。

E-mail mcli@。

第10期胡印滔等：壳聚糖衍生物的表面活性及其药物增溶性研究进展·2229·1 壳聚糖及其衍生物的表面活性1.1 壳聚糖的表面活性壳聚糖分子本身没有足够大的疏水基团，但在较高的pH值下，氨基的质子化程度较低，壳聚糖分子链表现出一定的疏水性，依靠分子内部疏水基团的相互作用而聚集。

Amiji等[1]采用稳态荧光法研究了壳聚糖在水中的聚集情况，结果表明壳聚糖有一定的表面活性。

陈天等[2]研究发现壳聚糖可以将水的表面张力降低几个mN/m，在水中的临界聚集浓度（CAC）约为0，即单个分子就可以发生聚集。

Payet等[3]用液体石蜡和壳聚糖水溶液制备了O/W 乳液，通过检测石蜡与水的界面张力发现，壳聚糖虽然只有很小的表面活性，但对油/水的乳化具有很好的稳定作用。

1.2 壳聚糖及其衍生物的表面活性1.2.1 偶联改性壳聚糖衍生物的表面活性偶联改性是用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）等偶联剂将含有羧基的功能性基团接枝到壳聚糖游离氨基上的改性方法。

借助偶联改性将一些疏水的天然小分子接枝于壳聚糖上，可以提高壳聚糖的表面活性。

脱氧胆酸是胆酸失去一个氧原子的衍生物，微溶于水，本身具有表面活性，脱氧胆酸改性可以提高壳聚糖的表面活性。

Kim等[4]制备了脱氧胆酸改性羟乙基壳聚糖，随着脱氧胆酸取代度的增大，产物的CAC从0.26 mg/mL降低到0.038 mg/mL，可自组装形成粒径在245～450 nm的胶束，并且脱氧胆酸的取代度越高，胶束直径越小，稳定性也越高。

Li等[5]制备了N-脱氧胆酸-N,O-羟乙基壳聚糖，稳态荧光法测得，随着脱氧胆酸取代度的增大，CMC 从0.26 mg/mL降低到0.16 mg/mL。

Zhou等[6]制备了N-脱氧胆酸-N-丙二醇壳聚糖，随着脱氧胆酸取代度的增大，其产物的自聚能力增强，可形成直径为160～210 nm的胶束。

5β-胆甾烷酸与脱氧胆酸类似，因具有表面活性而产生乳化、增溶、吸附脂溶性物质等作用。

Kwon 等[7]用EDC和NHS将5β-胆甾烷酸接枝到羟乙基壳聚糖分子链上（图1），提高了衍生物的疏水性，测得CAC为0.047～0.219 mg/mL，并且随着5β-胆甾烷酸取代度的增大而降低。

该课题组的Kim等[8-9]同样制备了5β-胆甾烷酸改性的羟乙基壳聚糖，制备产物的CAC为0.03 mg/mL，可形成粒径为200 nm图1 5β-胆甾烷酸羟乙基壳聚糖的合成路线的自组装纳米粒。

胆固醇溶解性与脂肪类似，不溶于水。

Wang 等[10]以琥珀酸酐为桥键将胆固醇接枝于O-羧甲基壳聚糖主链上，提高了产物的疏水性，制备了胆固醇-O-羧甲基壳聚糖，测得其CAC为0.65～3 mg/mL，可形成粒径为100.1～234.9 nm的球状自组装纳米粒。

由于羧甲基带有负电荷，纳米粒子的形态和稳定性都比没有羧甲基改性的胆固醇壳聚糖好。

亚麻酸是一种天然产物，通过亚麻酸改性可赋予壳聚糖优良的表面活性和生物相容性。

Liu等[11]用EDC作为偶联剂制备了亚麻酸改性壳聚糖，测得CAC为 0.05mg/mL，在PBS中可形成平均粒径为210.8 nm 的球状自组装纳米粒。

1.2.2 烷基化改性壳聚糖衍生物的表面活性烷基化是壳聚糖重要的疏水化改性方法，将水溶性壳聚糖进行烷基化改性是制备具有表面活性壳聚糖衍生物的常用方法。

Ortona等[12]用脂肪醛制备了高取代的烷基化壳聚糖，研究表明烷基链较短的戊基和己基壳聚糖的表面活性不明显，而烷基链较长的辛基、癸基和十二烷基壳聚糖有较明显的表面活性。

但烷基化壳聚糖的水溶性较差，往往需要制备水溶性的烷基化壳聚糖。

Zhang等[13-16]制备了系列N-烷基-O-硫酸酯壳聚糖，其CMC为0.45 mg/mL[14]。

Huo等[17]制备了N-辛基-O-羟丙基壳聚糖，随着辛基取代度的增大，其CMC从32.5 mg/L 降低到5.3 mg/L。

本课题组[18]制备了系列N-辛基- N,O-羧甲基壳聚糖，产物具有表面活性，能显著降低水的表面张力，测得CMC为0.059 mg/mL。

含有相邻羧基的酰胺基的水解具有pH响应性[19]，因此将具有相邻羧基的酰胺结构引入到壳聚化工进展2011年第30卷·2230·糖中，产物的水溶性对pH值具有响应性。

Li等[20]制备了N-辛基-N-（2-羧基苯甲酰基）壳聚糖，测得其CMC为0.07～0.32 mg/mL，并且辛基取代度越高，临界胶束浓度越低。

该课题组的Liu等[19]制备了N-辛基-N-（2-羧基环己甲酰基）壳聚糖，随着辛基取代度的增大，溶液的CMC从50 μg/mL降低到11 μg/mL。

由于产物中含有对pH值敏感的酰胺基团，随着pH值的下降，酰胺基团水解程度增大，产物的水溶性下降。

所形成的胶束对酸敏感，在生理酸碱条件下比较稳定。

3-O-十二烷基-D-葡萄糖结构中存在半缩醛结构，易与壳聚糖氨基发生席夫碱反应。

Ngimhuang等[21]制备了3-O-十二烷基-D-葡萄糖改性的壳聚糖，在壳聚糖分子中引入了亲水的羟基和疏水的十二烷氧基，测得其CAC低于同样含有十二烷基链的SDS，并且随着疏水基取代度的增大而减小。