如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K AKT信号通路
PI3KAktmTOR信号传导通路在肿瘤的研究进展
三、针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的肿瘤治疗
然而，针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制剂治疗也面临着一些挑战。一方 面，这些抑制剂往往是非特异性的，可能会影响到其他与肿瘤无关的生理过程， 导致副作用的产生。另一方面，肿瘤细胞经常会对这些抑制剂产生抗性，这可能 需要为靶点的肿瘤治疗
然而，尽管已经有一些初步的临床试验显示出这些抑制剂对某些肿瘤的有效 性，但是大多数抑制剂在临床试验中并未达到预期的效果，并且往往伴随着严重 的副作用。这可能是因为PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在人体正常生理过程中也 起着重要的作用，因此干扰这个通路可能会影响到机体的其他功能。
四、未来展望
总结来说，PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤的发生和发展过程中扮演了 关键的角色。理解这个通路的机制以及寻找以这个通路为靶点的有效治疗策略， 对于改善肿瘤患者的预后和生活质量具有重要的意义。我们期待着在这一领域中 取得更多的突破性进展。
参考内容
PI3K/Akt/mTOR信号通路与肿瘤
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤中的作用
3、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与肿瘤的血管生成：PI3K/Akt/mTOR信号传 导通路在肿瘤的血管生成中也起着关键作用。肿瘤细胞通过激活PI3K/Akt/mTOR 信号传导通路来刺激血管内皮细胞生长和迁移，从而促进肿瘤的血管生成。这为 肿瘤提供了更多的营养和氧气供应，帮助其快速生长。
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通 路在肿瘤中的作用
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤中的作用
1、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与肿瘤细胞的生长和增殖：许多肿瘤中存在 PI3K/Akt/mTOR信号传导通路的异常激活。这种激活可以促进肿瘤细胞的生长和 增殖，增加其存活能力。在肝癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中，PI3K/Akt/mTOR 信号传导通路的异常激活都被发现并与肿瘤的不良预后有关。
横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代
横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代肿瘤医疗的进步，发现不同癌种可存在同一靶点，类似PD1、NTRK等跨癌种的治疗模式逐渐成为主流，通过精准找出突变位点，针对性治疗。
近年PI3K成为热议，该通路激活可见于肺、肝胆、淋巴瘤、乳腺、卵巢、头颈鳞等大癌种，也是耐药的机制。
小编今天呕心汇总PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在各个癌种的临床数据，供大家参考。
▼详谈PI3K/AKT/mTOR通路及靶向药研发PI3K/Akt/mTOR通路是细胞内重要的信号转导途径，在细胞的生长、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等发挥着重要的功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病。
PI3K主要通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活;另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。
PI3K被激活后，可活化Akt，而活化的Akt通过磷酸化作用可激活mTOR（丝/苏氨酸激酶）。
在细胞中mTOR以两种复合物的形式存在：mTORC1和mTORC2。
但只有mTORC1对雷帕霉素敏感（rapamycin）。
而PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。
该信号通路非常复杂，通路紊乱是癌变的重要机制之一，可广泛见于各个癌种，并且也是耐药的机制之一。
PI3K抑制剂的临床开发根据理论依据，各药厂从通路中不同的位点切入，进行阻断，根据靶向PI3K的小分子抑制剂的选择性不同，可以分为3个类型，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。
下图所示不同类型的抑制剂所针对的不同靶点。
▼肺癌：经典案例展示，各PI3K通路抑制剂已初现数据一71岁的日本男性患者，肾癌切除5年后肺部转移，先后使用舒尼替尼（sunitinib）及everolimus（10mg/d）治疗，因治疗相关性间质性肺炎而症状加重。
肝癌的细胞信号通路与靶点
肝癌的细胞信号通路与靶点肝癌是一种常见的致死性恶性肿瘤，其发病机制非常复杂。
研究表明，肝癌的发展与多个细胞信号通路的异常活化以及相关靶点的改变密切相关。
本文将探讨肝癌中的几个主要信号通路以及与之相关的潜在靶点。
1. Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路是细胞生长与分化调控中的重要通路，而它在肝癌中的异常激活与肿瘤细胞的增殖及转移密切相关。
一般情况下，Wnt信号以“关闭”状态存在，通过抑制β-catenin的分解，使其在胞浆内积累，并进入细胞核，调控靶基因的转录。
然而，在肝癌中，Wnt信号通路常常发生异常激活，导致β-catenin在细胞核内过度积累，从而促进肿瘤细胞的增殖、转移与侵袭。
因此，Wnt/β-catenin信号通路成为了抗肝癌治疗的重要靶点。
2. PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR信号通路是一个广泛参与细胞生长、存活及代谢的关键通路。
在正常情况下，岛上细胞外的生长因子通过PI3K激活Akt，然后激活mTOR，进而促进细胞的生长与代谢。
然而，在肝癌中，这个信号通路经常被异常激活。
研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活与肝癌的发生、进展及耐药性有关。
因此，该信号通路的相关蛋白成为了潜在的肝癌治疗靶点。
3. EGFR信号通路EGFR（表皮生长因子受体）信号通路是一个重要的细胞生长信号通路，它在正常情况下能够调节细胞增殖、分化和凋亡等生理过程。
然而，在肝癌中，EGFR信号通路常常发生异常激活。
这常常是由于EGFR基因突变、过表达以及其配体的异常表达所导致的。
EGFR的异常激活会促进肿瘤细胞的生长、转移和耐药性。
因此，EGFR信号通路的抑制被认为是治疗肝癌的重要策略之一。
4. MAPK信号通路MAPK（中游型丝裂原活化蛋白激酶）信号通路是一个重要的调控细胞生长与分化的信号通路。
肝癌的研究表明，MAPK信号通路在肝癌的发生与发展中起着重要的作用。
信号通路3—PI3K-AKT-mTOR
信号通路3 —PI3K/AKT/mTORAPExBIO一、PI3K/Akt/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。
PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的休眠、增殖、癌变和寿命直接相关。
PI3K激活后磷酸化并激活AKT，将其定位在质膜中。
信号通过AKT传递到下游不同的靶点，如激活CREB，抑制p27，将FOXO定位于细胞质中，激活PtdIns-3ps，及激活mTOR（影响p70或4EBP1的转录）。
该通路的激活因子包括EGF、shh、IGF-1、胰岛素和CaM。
该信号通路的拮抗因子，包括PTEN、GSK3B、和HB9。
在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，因此减少凋亡并促进增殖。
然而，该通路在成人干细胞尤其是神经干细胞的分化过程中促进细胞生长和增殖。
1. PI3KPhosphatidylinositide 3-kinases，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。
由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
与v．sre和v．ras等癌基因的产物相关。
PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。
2. Akt又称PKB（protein kinase B）。
是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在多种细胞生长过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。
Akt的Ser473可以被PDK1磷酸化。
PKB与PKA和PKC均有很高的同源性，该激酶被证明是反转录病毒安基因v-akt 的编码产物，故又称Akt。
3. mTORMammalian target of rapamycin。
mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTOR复合物1（mTORC1，）和mTOR复合物2（mTORC2），它们调节不同的细胞过程。
mTORC1由mTOR、mTOR调节相关蛋白Raptor、MLST8和非核心组分PRAS40、DEPTOR 组成。
小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂--PI3KAktmTOR信号通路
PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。
PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬过程中发挥着重要的生物学功能。
该通路是由磷脂酰肌醇3- 激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）组成。
PI3K/Akt/mTOR通路过程PI3K激活后产生PIP3, PIP3促使PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)磷酸化含有PH结构域的信号AKT蛋白（Ser308），从而活化AKT。
AKT有很多下游效应，可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。
mTOR，是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，调节肿瘤细胞的自噬的经典通路。
PI3K/Akt/mTOR信号通路图按靶点分类：*PI3KPI3K，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性。
能够通过PI3K诱发PIP3生成的激活因子，则能够激活Akt 信号途径，包括受体酪氨酸激酶、整合素、B 细胞和T 细胞受体、细胞因子受体、G 蛋白偶联受体等等。
*Akt又称PKB或Rac，是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶B，在细胞存活和凋亡中起重要作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。
Akt的Thr308可以被PDK1磷酸化，而被部分激活。
或者473位点上的丝氨酸被mTORC2磷酸化，激发Akt的完全酶活性。
*mTORmTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子。
mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTORC1和mTORC2，参与调节不同的细胞过程。
*GSK-3。
PI3K_AKT_mTOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的应用进展
PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的应用进展发布时间：2021-10-19T05:45:03.971Z 来源：《教育学文摘》2021年6月16期作者：郝德霞[导读] 卵巢癌是临床之中最为常见的妇科恶性肿瘤之一郝德霞武威职业学院，甘肃武威市733000卵巢癌是临床之中最为常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率较高，且病死率居于妇科恶性肿瘤的首位。
卵巢癌患者患病后往往缺乏特异性的症状，且临床之中对于该疾病的筛查手段有限，使得患者在确诊时往往处于疾病的晚期阶段。
对于该疾病的治疗，往往以手术治疗为主，辅以卡铂和紫杉醇联合的全身化疗，保障患者的生存时间得以延长。
但术中、术后往往需要较长时期的间断用药，还可能导致患者产生一定的毒性反应[1]。
当今对于卵巢癌的治疗取得较为显著的进展，卵巢癌患者预后显著改善，生存率较高且疾病复发率呈现下降趋势。
但临床之中仍旧需要寻求更为积极有效的治疗措施，进一步保障患者生命安全，通过卵巢癌基因组图谱对分子图谱的广泛基因组进行分析，能够更好地识别卵巢癌之中涉及代谢以及信号传导途径的变化。
磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在卵巢癌细胞活动之中具有较高的意义，上述指标能够在不同程度上对细胞的生长、运动、存活等一系列细胞活动情况进行调节， PI3K/AKT/mTOR 信号通路中基因的突变或扩增致使该通路在卵巢癌中处于过度激活状态，说明上述指标与卵巢癌的增殖、侵袭、转移等行为密切相关。
因而本次研究主要就PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在进行卵巢癌治疗之中的研究进展进行综述。
一、PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于脂质激酶家族，依据不同的结构与功能，能够将PI3K分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个大类，其中研究最为广泛的为PI3KⅠ。
PI3KⅠ为异源二聚体，主要组成单位为调节亚基、催化亚基，PI3KⅠ参与细胞增殖、胰岛素信号传导、免疫功能和炎症反应。
肿瘤新十大基本特征分子靶点
肿瘤新十大基本特征分子靶点肿瘤新十大基本特征分子靶点肿瘤是一种严重的疾病，对患者的身体和心理都会造成巨大的影响。
为了更好地治疗肿瘤，科学家们一直在不断地探索肿瘤的发生机制和治疗方法。
在这个过程中，发现了许多肿瘤的基本特征分子靶点，这些靶点对于肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用。
本文将为您介绍肿瘤新十大基本特征分子靶点，希望对您有所启发。
肿瘤新十大基本特征分子靶点：1. PI3K/AKT/mTOR信号通路：这是一个常见的肿瘤发生和发展的信号通路，其在调控细胞凋亡、增殖和生存中起着重要作用。
2. 肿瘤抑制基因：这一类基因通常能够抑制肿瘤的生长和扩散，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
3. 转录因子：转录因子在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于调控基因的表达和细胞功能至关重要。
4. 炎症调控因子：肿瘤常常伴随着炎症的发生，炎症调控因子对于肿瘤的发展起着重要作用。
5. 细胞周期调控：细胞周期调控是肿瘤细胞增殖的重要调节因子，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
6. 紧张氧化应激：紧张氧化应激在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
7. 分化相关因子：分化是肿瘤细胞生长和扩散的重要调节因子，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
8. 表观遗传调控：表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
9. 血管生成因子：肿瘤的生长和扩散需要大量的营养和氧气供应，而血管生成因子则对此起着重要作用。
10. 免疫调控因子：免疫调控在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
这些肿瘤新十大基本特征分子靶点涵盖了肿瘤的发生和发展的多个方面，在科学家们的努力下，对于肿瘤的治疗提供了重要的思路和方法。
希望通过不断地研究和探索，我们能够找到更多的肿瘤治疗靶点，为肿瘤患者带来更多的希望。
总结回顾：本文介绍了肿瘤新十大基本特征分子靶点，从不同的角度全面探讨了肿瘤的发生和发展的重要因素。
肿瘤细胞信号通路的分子调控
肿瘤细胞信号通路的分子调控肿瘤是一种常见而严重的疾病，其发展和生长与细胞内信号通路的失衡密切相关。
信号通路是细胞内的基本生物学机制，它负责细胞之间的相互交流和调控。
在肿瘤细胞中，信号通路的分子调控失调导致细胞的异常增殖和转移，进而引发肿瘤的形成。
本文将从信号通路的分子机制出发，探讨肿瘤细胞信号通路的分子调控。
1. PI3K/AKT信号通路的分子调控PI3K/AKT信号通路是常见的细胞生存和增殖信号通路，它在许多肿瘤类型中起着重要作用。
该信号通路的分子调控主要包括三个关键分子：PI3K、AKT和mTOR。
PI3K被激活后，会磷酸化细胞膜上的PIP2，生成PIP3，并进一步激活下游分子AKT。
激活的AKT磷酸化多个靶蛋白，促进细胞的生存和增殖。
mTOR则是AKT信号通路的重要下游分子，它在细胞增殖和代谢调控中起着关键作用。
通过对PI3K/AKT信号通路的分子调控，可以抑制肿瘤细胞的生长和转移。
2. RAS/MAPK信号通路的分子调控RAS/MAPK信号通路是细胞增殖和分化的主要信号通路之一，也是肿瘤发生和发展的重要机制。
在正常细胞中，RAS蛋白受到外界信号的激活后，会通过激活下游分子MEK和ERK来传递信号，并促进细胞增殖。
然而，在某些情况下，RAS基因会突变并持续激活，导致细胞凋亡的抑制和增殖的增加，从而促进肿瘤的形成。
通过调控RAS/MAPK信号通路的分子机制，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
3. Wnt/β-catenin信号通路的分子调控Wnt/β-catenin信号通路在多个细胞类型中发挥重要作用，包括胚胎发育和成人组织的细胞自我更新。
在正常细胞中，Wnt蛋白的结合会导致β-catenin的稳定和聚集，进而调节基因转录。
然而，在某些肿瘤细胞中，Wnt/β-catenin信号通路异常激活，导致β-catenin的过度积累和转录因子的异常激活，促进肿瘤细胞的生长和转移。
通过对Wnt/β-catenin信号通路的分子调控，可以抑制肿瘤细胞的异常增殖。
胶质瘤PI3K／AKT／mTOR 信号通路靶向治疗研究进展
胶质瘤PI3K／AKT／mTOR 信号通路靶向治疗研究进展胶质瘤是一种发生于神经外胚层的常见原发性颅内肿瘤。
随着分子生物学的发展，相关信号传导通路特异分子靶向治疗成为胶质瘤治疗的热点并取得了一定的成果。
近年来，大量研究揭示PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤发生及发展中发挥了重要的作用，因而针对该通路的靶向治疗表现出较好的临床应用前景。
本文着重针对PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤中的作用及其相关抑制剂药物的靶向治疗效果进行综述。
标签：胶质瘤；PI3K/AKT/mTOR；靶向治疗；抑制剂胶质瘤是一种临床上常见的颅内肿瘤，可占中枢神经系统原发性恶性肿瘤的80%。
其中，中间变性胶质瘤以及胶质母细胞瘤往往伴随着较低的治愈率及较高的死亡率[1]。
临床上，胶质瘤的治疗主要是以外科手术结合放疗、化疗等措施为主，然而该类方案的治疗效果仍不理想。
随着分子生物学的发展，针对影响胶质瘤增殖、转移及迁移相关信号傳导通路的靶向治疗成为一种新的治疗模式并取得较好的疗效[2]。
其中，由于其促肿瘤作用，PI3K/AKT/mTOR信号通路分子靶向治疗备受关注。
接下来，本文着重对PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤发生、发展中的作用及相关分子靶向治疗药物进行综述。
1 PI3K/AKT/mTOR信号通路与胶质瘤PI3K/AKT/mTOR信号通路主要由PI3K、AKT及mTOR三个关键因子组成。
该通路的主要传导机制如下：当PI3K受到受体酪氨酸激酶、Ras、整合素以及各种生长因子等多种因子作用而激活时，可通过磷酸化肌醇诱导3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇的生成[3]；接下来，激活的Akt可通过3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1及3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶2磷酸化，进而将信号传递给mTOR[4]；而两种复合体形态的mTOR（雷帕霉素敏感mTORC1，对雷帕霉素不敏感mTORC2）可进而对下游相关mRNA的转录进行调节，最终影响细胞增殖、凋亡、分化、迁移等多种生理过程[5]。
恶性肿瘤的细胞信号通路靶向治疗策略
恶性肿瘤的细胞信号通路靶向治疗策略恶性肿瘤是一种细胞增殖异常、恶性转移和浸润周围组织的疾病。
目前，恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术切除、放疗和化疗，然而这些方法存在一定的局限性和副作用。
近年来，细胞信号通路靶向治疗成为治疗恶性肿瘤的热点研究方向。
本文将探讨恶性肿瘤的细胞信号通路靶向治疗策略。
1. PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗PI3K/AKT/mTOR通路是一个重要的细胞信号通路，其异常活化与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。
因此，靶向PI3K/AKT/mTOR 通路成为恶性肿瘤治疗的重要策略之一。
目前已开发出多种靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物，如PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR 抑制剂等。
这些药物可以抑制该通路的异常活化，进而抑制恶性肿瘤的细胞增殖和转移。
2. EGFR信号通路靶向治疗EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的细胞表面受体，其异常活化与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。
目前已开发出多种靶向EGFR信号通路的药物，如EGFR抑制剂和抗EGFR抗体等。
这些药物可以抑制EGFR的异常活化，阻断信号传导，进而抑制恶性肿瘤细胞的生长和转移。
3. RAS/MAPK通路靶向治疗RAS/MAPK通路是一个重要的细胞信号通路，其异常活化与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。
因此，靶向RAS/MAPK通路成为恶性肿瘤治疗的重要策略之一。
目前已开发出多种靶向RAS/MAPK通路的药物，如RAS抑制剂和MAPK抑制剂等。
这些药物可以抑制该通路的异常活化，进而抑制恶性肿瘤的细胞增殖和浸润。
4. Wnt/β-catenin通路靶向治疗Wnt/β-catenin通路是一个重要的细胞信号通路，其异常活化与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。
因此，靶向Wnt/β-catenin通路成为恶性肿瘤治疗的重要策略之一。
目前已开发出多种靶向Wnt/β-catenin 通路的药物，如Wnt抑制剂和β-catenin抑制剂等。
如何选用PI3K通路抑制剂攻克“癌中之王”胰腺癌？(临床上用的药都在这儿了!其他癌可参考)
如何选用PI3K通路抑制剂攻克“癌中之王”胰腺癌？（临床上用的药都在这儿了！其他癌可参考）APExBIO胰腺，是一个狭长的腺体，横卧在人体上腹部腹膜后，是人体重要的消化和内分泌器官。
▲黄色部分为胰腺。
图片来源于网络。
胰腺癌（pancreatic cancer），目前在临床上号称癌中之王。
这个发病率不高的肿瘤却有着极高的死亡率。
约95％的胰腺癌是胰腺导管腺癌（PDAC）。
▲PDAC（胰腺导管腺癌）从原发部位转移到适合定植的部位。
（1）胰腺癌细胞在原发性肿瘤中增殖，代谢由血管和周围基质传递的营养物质。
（2）癌细胞通过细胞外基质（ECM）侵袭到血管，包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），以及其他癌症相关细胞类型，最终渗入或侵入淋巴并前往远处某个地方。
（3）循环肿瘤细胞（CTCs）必须对失巢凋亡以及剪切应力产生抗性，以便在包含红细胞（RBCs）和白细胞的循环环境中存活。
（4）当CTCs循环到某个地方后（通常是肝脏），会外渗并在那里建立新的生态位。
失巢凋亡（anoikis）：由于细胞与细胞外基质和其他细胞失去接触而诱导的一种程序性细胞死亡方式。
为什么要靶向磷酸肌醇3-激酶（PI3K）通路？PI3K通路接收并传导来自细胞外和细胞内的信号，包括生长因子和营养素，导致下游信号的传导。
该通路造成多种癌症的生长和进展过程，包括血管生成的内皮细胞出芽，巨噬细胞转录重编程，T细胞分化和成纤维细胞支持的化学抗性。
总的来说，应用PI3K通路的抑制剂作为PDAC疗法可为靶向癌细胞提供机会。
▲部分PI3K通路的简化图。
来自生长因子的信号激活RTKs并将PI3K和其他支架蛋白募集至细胞膜，在那里PIP2转化为PIP3。
这将PDK1和Akt募集到膜上并通过Akt的激酶活性将信号传导至下游。
PDAC通常与增加的Akt活性相关，AKT2致癌基因的扩增发生在至少10%的PDAC病例中。
Akt是PI3K通路的关键节点，是PI3K和受体酪氨酸激酶（RTKs）的下游效应物。
PI3KAktmTOR通路抑制剂影响乳腺癌干细胞对内分泌治疗和靶向治疗耐药性的研究
PI3KAktmTOR通路抑制剂影响乳腺癌干细胞对内分泌治疗和靶向治疗耐药性的研究PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂影响乳腺癌干细胞对内分泌治疗和靶向治疗耐药性的研究目的：研究抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中PI3K对乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells,BCSCs)的作用及其对内分泌药物敏感性的影响；研究抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中mTOR表达对曲妥珠单抗耐药的BCSCs的作用及对靶向治疗药物敏感性的影响。
方法：1.采用无血清培养液悬浮培养球囊细胞的方法富集乳腺癌细胞系MCF-7中的BCSCs,使用流式仪分选出ESA+CD44+CD24-/low亚群,并对其进行克隆培养。
构建表达芳香化酶CYP19的真核表达载体(pH β-Aro-CYP19),分别转染MCF-7中的BCSCs和非干细胞,从而获得高表达芳香化酶的BCSCs (BCSCs-CYP19)和非干细胞(MCF-7-CYP19)亚克隆。
通过MTT检测细胞增殖、划痕实验评价细胞迁移能力、流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡、软琼脂克隆实验评价细胞克隆形成能力,比较单用PI3K靶向抑制剂BKM120及其联合内分泌治疗药物来曲唑对BCSCs-CYP19和MCF-7-CYP19的抑制作用的影响。
利用Western blot检测单药BKM120或联合来曲唑用药对PI3K/Akt/mTOR 通路中AKT1、PI3K、S6的蛋白表达水平的影响。
2.通过使用不同浓度的曲妥珠单抗持续作用BT4746个月得到曲妥珠单抗耐药细胞BT474R,并通过MTT试验证实BT474R构建成功。
采用无血清培养液悬浮培养球囊细胞的方法富集BT474和BT474R中的BCSCs,使用流式仪分选出ESA+CD44+CD24-low的BCSCs亚群,并对其进行克隆培养。
利用VVestern Blot检测PI3K/Akt/mTOR通路中PI3K、AKT1、S6、mTOR蛋白表达水平的改变,评价该通路在曲妥珠单抗耐药过程中的作用影响。
PI3KAktmTOR信号通路和靶向药物
PI3KAktmTOR信号通路和靶向药物PI3K/AKT/mTOR信号通路的梳理着实不易，寄希望该贴梳理的知识帮助到患者和家属。
很多癌种都会涉及这个信号通路，很多患者都面对这个信号通路的药物问题。
经常读报告看到mTOR抑制剂的靶向药物推荐，而且很多基因突变都与该种类型的靶向药物相关，我印象中的基因有PIK3CA，PTEN、NF1等等。
当然也不是这些基因随便某个位点出现了改变就可以用mTOR抑制剂，某些变异只是良性多态性，没有影响到蛋白的结构和功能，对于肿瘤的增殖没有影响，相对应的靶向药物推荐也就没有意义。
一、PI3K信号通路的突变类型我们不从信号通路的科学去阐释，如此繁多的术语和英文字符看的我自己都头疼，我们先用尽量简单的语言去看PI3K信号通路的突变类型有哪些，该信号通路的激活经常是通过关键节点的直接突变，如PIK3CA和AKT1的激活突变或扩增，以及PTEN这个负调控基因的失活突变。
另外PI3K信号通路的激活也可能源于RAS基因，下面的图1是PI3K信号通路的组成部分、和相互之间的抑制和激活关系。
图1：PI3K/AKT信号通路。
图1突变的机制包含受体酪氨酸激酶和原癌基因（如ERBB2，KRAS）的基因扩增/突变，PIK3CA、AKT、TSC1/2、mTOR的突变。
抑癌基因如PTEN、INPP4B和LKB1的失活突变。
mTOR激酶包含两个核蛋白TORC1和TORC2，分别位于AKT基因的上游和下游。
粉红色背景框的是原癌基因，而蓝色背景框的是抑癌基因。
需要注意的是，MEK和ERK蛋白是涉及到PI3K信号通路中的。
所以有时要把两种信号通路的靶向药物联合起来开展临床试验的原因。
下面的图2是具体的某些基因的突变形式，以及它们出现的肿瘤类型。
图2：PI3K信号通路相关的基因突变二、针对mTOR的靶向药物mTOR是一个丝氨酸——苏氨酸激酶，属于PI3K相关的激酶家族，参与介导生长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等。
PI3K抑制剂——癌症治疗的新选择
PI3K抑制剂——癌症治疗的新选择在人类肿瘤细胞中，PI3K–AKT–mTOR信号通路是最常见的失调通路。
但这条通路又是如此重要，涉及到正常细胞的代谢、生长与繁殖，而肿瘤细胞也靠着这条通路维持着生长、转移与扩散。
在肿瘤细胞中，这条通路被异常激活，包括PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1 、MTOR等多种抑癌基因组发生改变。
临床研究表明，靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制剂对治疗肿瘤有积极作用，包括PI3K 与AKT抑制剂、异构mTOR抑制剂与催化mTOR抑制剂都有显著的抗肿瘤效果。
目前已有40多种化合物进入临床试验，但只有两个mTOR抑制剂temsirolimus 与everolimus、两个PI3K抑制剂idelalisib与copanlisib被FDA批准上市。
虽然这类新型抑制剂尚未研究成熟，仍有很多问题需要解决，但是从目前情况来看，它们还是有着明显的优点，该类药物可以利用生物标志物来确定用药，以满足个体化与精准治疗。
下面让我们详细了解该类抑制剂。
mTOR抑制剂mTOR是丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶，具有两种蛋白质复合物亚型，mTORC1与mTORC2。
mTOR通路是哺乳动物代谢调节的中枢，参与多种细胞与组织的生理活动。
活化mTORC1使其下游通路PI3K和AKT增加蛋白质、脂质和核苷酸的合成，减少细胞自噬；mTORC2也是通过调节下游激酶延长细胞寿命。
mTOR抑制剂主要包括变构mTOR抑制剂(Allosteric mTOR inhibitors)与mTOR激酶抑制剂(mTOR kinase inhibitors)。
Temsirolimus是变构mTOR抑制剂雷帕霉素的前药，可以通过静脉注射发挥药效。
2007年，由美国FDA批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。
Temsirolimus与FKBP-12蛋白结合，形成的蛋白-药物复合物，抑制 mTOR 控制细胞分裂，导致肿瘤细胞在 G1期生长停滞。
PI3K-AKT-mTOR信号通路与前列腺癌
PI3K-AKT-mTOR信号通路与前列腺癌PI3K / Akt / mTOR信号通路具有多种功能，包括调节细胞存活，分化和干细胞样特性，生长，增殖，代谢，迁移和血管生成。
成员：PI3K、AKT、mTOR、PTENPI3K，是磷脂酰肌醇-3-激酶的缩写，可分为3类，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。
其中研究最广泛的为Ⅰ类PI3K，Ⅰ类PI3K由酪氨酸激酶受体（RTK）、G蛋白偶联受体和一些致癌基因（如大鼠肉瘤癌基因RAS）激活。
Ⅰ类又可分ⅠA和ⅠB类，其中ⅠA类PI3K与癌症最相关。
p85α ( 由PIK3R1编码)β (由PIK3R2编码)γ ( 由PIK3R1编码)p110α( 由PIK3CA编码)p110β（由PIK3CB编码）p110δ（由PIK3CD编码）AKT（蛋白激酶B，PKB，又称为Akt）是PI3K重要的下游分子，被活化后，通过多种方式来影响其下游的相关分子，使细胞存活，是关键的抗凋亡调控分子mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体。
其属于PI3K/Akt 下游的重要成分。
PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物））是一种肿瘤抑制蛋白。
可将PIP3去磷酸化生成PIP2。
当PTEN 下调时，可引起PI3K / Akt / mTOR 途径的激活。
PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K的激活导致4,5-二磷酸磷脂酰肌醇[PI（4,5）P2]磷酸化为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3,4,5）P3]，随后将Akt募集到质膜上并激活。
（当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2生成PI3P。
PI3P作为第二信使，进一步激活AKT和PDK1。
）Akt活化通过两个残基的磷酸化介导：T308通过磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PKD1）磷酸化；S473通过mTOR复合物2（TORC2）磷酸化。
Akt的完全激活是必需通过上述两者磷酸化。
针刺治疗对卵巢早衰大鼠PI3KAktmTOR信号通路的影响
针刺治疗对卵巢早衰大鼠PI3KAktmTOR信号通路的影响一、本文概述卵巢早衰（Premature Ovarian Flure, POF）是指女性在40岁之前出现卵巢功能衰退的现象，表现为月经不规律、闭经、生育能力下降等症状。
近年来，随着生活节奏的加快和环境污染的加剧，卵巢早衰的发病率逐年上升，严重影响了女性的生活质量。
因此，研究卵巢早衰的发病机制并寻找有效的治疗方法具有重要意义。
PI3K/Akt/mTOR信号通路是一条重要的细胞信号转导通路，参与细胞生长、增殖、凋亡等多个生物学过程。
近年来，越来越多的研究表明，该通路与卵巢早衰的发生和发展密切相关。
因此，通过调节PI3K/Akt/mTOR信号通路，有可能为卵巢早衰的治疗提供新的思路和方法。
针刺治疗作为中医药学的重要组成部分，具有悠久的历史和深厚的理论基础。
近年来，针刺治疗在多种疾病的治疗中取得了显著疗效，其机制也逐渐得到揭示。
本研究旨在探讨针刺治疗对卵巢早衰大鼠PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响，以期为卵巢早衰的针灸治疗提供实验依据和理论支持。
本研究将通过建立卵巢早衰大鼠模型，观察针刺治疗对大鼠卵巢功能、组织形态及PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白表达的影响，从而分析针刺治疗改善卵巢早衰的可能机制。
本研究还将对针刺治疗的作用特点、最佳治疗时机和剂量等进行初步探讨，以期为临床应用提供指导。
二、材料与方法选用健康成年雌性Sprague-Dawley（SD）大鼠，体重约200-250g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。
所有大鼠均在恒温（22±2℃）、恒湿（55±5%）、12小时光照/12小时黑暗循环的条件下饲养，并自由获取标准饲料和水。
将大鼠随机分为四组：正常对照组（NC 组）、卵巢早衰模型组（POF组）、卵巢早衰+针刺治疗组（POF+AT 组）和假针刺对照组（Sham组），每组10只。
采用4-乙烯基环己烯（4-VC）腹腔注射法建立卵巢早衰模型。
PI3KAKTmTOR信号通路及其与乳腺癌关系的研究进展
PI3K/AKT/mTOR信号通路及其与乳腺癌关系的研究进展吴子鑫，吴申伟蚌埠医学院临床医学院，安徽蚌埠233000摘要：I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)信号通路具有调控细胞增殖、凋亡、糖原代谢的功能。
癌基因PIK3CA突变可通过激活此通路，无限促进细胞增殖，抑制细胞凋亡及自噬,最终导致乳腺癌的发生。
PI3K抑制剂能有效阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，适用于治疗PIK3CA基因突变的乳腺癌患者。
关键词:乳腺癌；I类磷脂酰肌醇-3-激酶;蛋白激酶B；帕霉素靶体蛋白;信号通路;靶向治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020.16.030中图分类号:R737.9文献标志码:A文章编号；1002-266X(2020)16-0107-04乳腺癌的发生与I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)通路的异常激活及其相关基因突变有关,且在乳腺癌各个亚型中该通路的变化不同。
目前经该通路的靶向治疗已成为研究热点。
磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位a(PIK3CA)体细胞突变常出现在激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2 (HER-2)阴性的乳腺癌患者中，约40%的乳腺癌患者会发生PIK3CA基因突变［］。
PI3K是一组蛋白多聚体，对细胞增殖、凋亡、糖原代谢等进行调控。
PI3K是PI3K/AKT/mTOR信号通路的起始，可被细胞表面受体活化男对下游蛋白的磷酸化作用产生一系列信号转导,PI3K/AKT/mTOR信号通路的过度激活对乳腺癌的发生有重要作用［2］。
早期研究表明，PI3K抑制剂对HR"HER-2-、PIK3CA基因突变的晚期乳腺癌患者具有一定的抗肿瘤作用，但由于脱靶效应造成的不良反应较强，未能实际投入使用。
目前研制出的新型PI3Ka抑制剂阿培利司(Alpelis-ib)具有选择性高、不良反应小的优点，已被纳入美国国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南，为乳腺癌患者带来希望［］。
PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状
154·综 述·欢迎关注本刊公众号《中国癌症杂志》2020年第30卷第2期 CHINA ONCOLOGY 2020 Vol.30 No.2基金项目：国家自然科学基金（81672601）。
通信作者：胡 欣 E-mail:xinhu@ 磷脂酰肌醇3-激酶（p h o s p h o i n o s i t i d e 3-kinase ，PI3K ）/蛋白激酶B （protein kinase，AKT ）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）信号转导通路（简称PAM 通路）调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋亡等多种过程，从而对肿瘤的发生、发展发挥关键性作用［1］。
PAM 通路的过度活化广泛存在于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等［2］。
这与该通路中的关键蛋白或上游调控因子的遗传学和表观遗传学突变有关［3］，现已研发出多种作用于PAM 通路位点各蛋白的靶向药物，使各亚型乳腺癌患者的个体化治疗成为可能。
本文主要对乳腺癌中PAM 通路抑制剂在临床试验中的应用进行总结与讨论。
1 PAM通路概述 PAM 通路主要由生长因子、激素、细胞因子等配体结合上游受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase ，RTK ），如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR ）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、胰岛素样生长因PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状卢训西，国琳玮，李小光，胡 欣复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200030［摘要］磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase ，PI3K ）/蛋白激酶B （protein kinase B ，AKT ）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）信号转导通路在多种肿瘤中异常激活，参与肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。
PI3K／Akt信号通路及其抑制剂的研究进展
PI3K／Akt信号通路及其抑制剂的研究进展磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（Akt）信号通路在信号转导的调控中扮演着重要角色，能调节细胞增殖、凋亡、代谢、运动、血管生成等生物过程。
与其他信号通路相比，PI3K/Akt信号通路的组成部分更庞大，在肿瘤中更多见。
目前已证实多种肿瘤中存在PI3K/Akt信号通路的超活化，对肿瘤细胞的存活、生长、运动、血管生成和代谢意义重大。
因此，抑制PI3K和与通路相关的成分可能会使肿瘤生长受抑，使患者预后改善。
PI3K/Akt信号通路抑制剂包括针对单一成分的抑制剂和双重抑制剂。
目前大量的PI3K抑制剂已在临床前期研究中取得良好结果，有些已经在血液恶性肿瘤和实体肿瘤中进行了临床试验。
在此综述中，我们简单的总结了PI3K-AKt通路的研究成果，讨论了PI3K 抑制剂从临床前研究到临床研究的发展前景。
Abstract：The phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）/serine-threonine kinase （Akt）signaling pathway plays an important role in the regulation of signal transduction，and can regulate biological processes such as cell proliferation，apoptosis，metabolism，movement，and pared with other signaling pathways，the components of the PI3K/Akt signaling pathway are larger and more common in tumors.It has been confirmed that there are hyperactivations of PI3K/Akt signaling pathways in many types of tumors，which are important for the survival，growth，movement，angiogenesis and metabolism of tumor cells.Therefore，inhibition of PI3K and pathway-related components may inhibit tumor growth and improve patient outcomes.PI3K/Akt signaling pathway inhibitors include single-component inhibitors and dual inhibitors.A large number of PI3K inhibitors have achieved good results in preclinical studies，and some have been clinically tested in hematologic malignancies and solid tumors.In this review，we briefly summarized the research results of the PI3K-AKt pathway and discussed the prospects for the development of PI3K inhibitors from preclinical studies to clinical studies.Key words：PI3K；Akt；mTOR；PI3K/Akt signaling pathway inhibitorsPI3K/Akt信號通路是细胞内信号传导通路，对细胞凋亡、恶变、肿瘤进展、转移和放射治疗都有重要作用[1]，可因突变、扩增、缺失、甲基化和翻译后的修饰，导致它在癌症患者中调节异常。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K / AKT信号通路
-07-23 订阅号APExBIO
PI3K / AKT信号通路的异常激活会导致癌症的发展。
PI3K家族分为四类：I类，II类，III类和IV类。
I类可以进一步分为IA和IB类。
本文主要介绍IA类PI3K。
IA类PI3K是由调节性p85亚基和催化性p110亚基组成的异二聚体。
前者由PIK3R1（p85α，p55α和p50α）和PIK3R2（p85β）基因编码，后者由PIK3CA（p110α），PIK3CB（p110β）和PIK3CD （p110δ）编码。
PI3K的信号传导是在细胞表面受体激活时触发的。
p85与活化的受体酪氨酸激酶（RTK）或相关的衔接蛋白的结合激活催化亚基并使其更接近质膜。
在那里，p110磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2，质膜的次要组分）以产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），其作为激活各种效应蛋白（包括AKT）的第二信使。
AKT的活化是通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合物2（TORC2）的磷酸化完成的。
反过来，AKT的激活导致TORC1的激活，AKT和TORC1均调节促进细胞的存活、生长和增殖等途径。
另外，p110α和p110δ可以被Ras（GTP酶转换蛋白）进一步激活，Ras不与p110β结合。
Rac和Cdc42蛋白有助于激活p110β以响应G蛋白偶联受体（GPCR）激活。
TORC1信号传导还充当负反馈调节机制以抑制
来自RTK的信号传导。
最后，肿瘤抑制因子PTEN使PIP3去磷酸化并返回PIP2（图1）。
图1 PI3K（IA类） / AKT信号通路的激活
（此图列出了多种抑制剂，不知如何选择抑制剂的可作为参考）图2 PI3K（IA 类） / AKT信号通路的药理学抑制。
PI3K通路可以在多个节点上被药理学抑制，包括pan-PI3K和同种型特异性抑制剂，只靶向TORC1或同时靶向TORC1和TORC2的mTOR抑制剂以及AKT抑制剂，这些抑制剂可以直接抑制PI3K活性。
值得注意的是，选择性mTOR抑制剂仅显示有限的长期功效，可能是由于RTK下游TORC1信号传导的反馈抑制的释放，导致PI3K / AKT活化增加。
为了解决这个难题，已经开发了许
多双PI3K / mTOR抑制剂。
该图显示在不同临床开发水平下的抑制剂，突出了靶标和
组织特异性。
由受体酪氨酸激酶或Ras过度活化驱动的癌症在很大程度上依赖于p110α的信号传导，而PTEN缺陷的肿瘤通常依赖于p110β的存活。
最初和最成功的策略之一是针对血液系统癌症中的p110δ。
Idelalisib （CAL-101）是一种选择性p110δ抑制剂，是美国FDA批准用于治疗B细胞恶性肿瘤的第一种PI3K抑制剂。
鉴于p110δ的表达仅限于白细胞，该抑制剂能够实现有效和选择性的靶向，对其他组织的副作用最小。
最近，美国FDA加速批准copanlisib（BAY 80-6946）作为复发性滤泡性淋巴瘤患者的治疗方法。
Copanlisib是一种静脉注射的PI3K抑制剂，对p110α和p110δ同种型具有显著活性。
最近，也有研究报道了p110α特异性抑制剂alpelisib作为实体瘤单一药物用于首次人体Ia临床试验。
原始论文：
Isoform-Selective Phosphatidylinositol3-Kinase Inhibition in Cancer.
Journal of Clinical Oncology.（影响因子：26.303）
PMID: 29517943.。