NUDT15基因突变致巯唑嘌呤治疗克罗恩病并发严重骨髓抑制1例

NUDT15基因突变致巯唑嘌呤治疗克罗恩病并发严重骨髓抑

制1例

周琰;吴炯;郭玮;潘柏申;刘红春

【期刊名称】《复旦学报（医学版）》

【年(卷),期】2017(044)004

【总页数】3页(P542-544)

【关键词】NUDT15基因突变;巯唑嘌呤;骨髓抑制

【作者】周琰;吴炯;郭玮;潘柏申;刘红春

【作者单位】复旦大学附属中山医院检验科上海200032;复旦大学附属中山医院检验科上海200032;复旦大学附属中山医院检验科上海200032;复旦大学附属中山医院检验科上海200032;复旦大学附属中山医院消化科上海200032

【正文语种】中文

【中图分类】R733.7;R979.5

巯唑嘌呤(azathioprine,AZA)是临床常用的免疫抑制剂,主要用于急慢性淋巴细胞白血病的化疗,也可用于器官移植后预防排斥反应。AZA类药物在自身免疫性疾病的治疗中发挥着重要作用,常用于炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)缓解期的维持治疗。AZA的常见不良反应包括骨髓抑制、肝功能损伤、皮疹等。研究认为AZA诱发的严重骨髓抑制与患者的巯代嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase,TPMT)的活性及基因单核苷酸多态性有关[1-3]。本文报告1例NUDT15基因突变致AZA治疗克罗恩病并发严重骨髓抑制的病例。

病例资料患者,男性,40岁,因反复腹痛4个月入院:无明显诱因下反复出现左下腹腹痛,为阵发性绞痛,体位改变可少许缓解,伴恶心、呕吐胃内容物。至外院行胃镜检查示慢性糜烂性胃炎,结肠镜检查未见异常。遂至复旦大学附属中山医院进一步诊治。腹部平片示盆腔小肠异常扩张;腹部盆腔CT提示部分小肠肠壁增厚伴部分小肠扩张积液,空肠及盆腔回肠肠壁增厚、伴异常强化,邻近可见渗出和淋巴结增大;小肠镜检查示回肠多发溃疡伴疤痕形成,肠腔狭窄。病理检查示:慢性炎伴间质内个别中性粒

细胞浸润。临床诊断:小肠克罗恩病。予以强的松30 mg/天,美沙拉嗪1.0 g/bid

治疗;并加用AZA 50 mg/天,口服;每周随访血常规,白细胞正常,第7周查血常规示:红细胞计数4.87×1012/L,血红蛋白125 g/L,红细胞压积37.5%,血小板计数

108×109/L,白细胞计数0.82×109/L,中性粒细胞计数0.1×109/L;凝血功能:凝血酶原时间14.2 s,凝血酶原时间比值1.25;国际标准化比值1.24;肝肾功能未见异常,C

反应蛋白(C-reactive protein,CRP)>90 mg/L;伴有脱发全身乏力。停用AZA并予以禁食、抗感染、升白及对症支持治疗。第二天复查血常规示:白细胞计数

1.23×109/L,中性粒细胞计数0.1×109/L。随访白细胞计数升至3.18×109/L出院,3周后复查白细胞计数7.04×109/L。

3个月后患者随访血常规示:血红蛋白117 g/L,血小板22×109/L,白细胞计数

3.1×109/L;1周后再次复查血常规示:血红蛋白114 g/L,血小板18×109/L,白细胞

计数2.23×109/L,三系进行性降低,再次入院。患者神清,四肢皮肤见少量瘀点,未见瘀斑,浅表淋巴结未及,胸骨无压痛,心肺听诊无殊,腹软,左下腹轻压痛,无反跳痛,肝脾肋下未及。骨髓穿刺结果示:骨髓增生低下,粒、巨二系增生低下,红系增生尚活跃伴轻度脱核延迟现象;淋巴细胞比例偏高;骨髓小粒减少,其内较空虚。Coombs试验阴性,胆红素水平正常,未见酱油色尿。免疫风湿系统检测结果示:自身抗体谱检测结果阴性,血清铁、铁蛋白、叶酸、维生素B12均正常。住院期间予以瑞白、维血宁、泼尼松对症治疗,停用AZA,好转后出院。患者出院后长期服用莎尔福1 g/bid,培菲

康0.42 g/tid,因AZA导致骨髓抑制,改为甲氨蝶17.5 mg/qw维持治疗并定期随访。期间时有腹部隐痛症状,可自行缓解。定期随访血常规和CRP基本正常。出院后5个月复查血常规示:血小板计数123×109/L,白细胞计数4.26×109/L,中性粒细胞计数2.4×109/L。

AZA导致的骨髓抑制可能与TPMT基因多态性相关。常用的TPMT基因单核苷酸多态性检测(Sanger测序法)有TPMT*2 (rs1800462,238G>C)、TPMT*3C

(rs1142345,A719G)、TPMT*3A/3B (rs1800460,G460A)和TPMT*4

(rs1800584)。该患者检测结果均为野生型,未见TPMT基因常见位点突变。为此我们检测了NUDT15基因单核苷酸多态性(Sanger测序法),结果显示:NUDT15 (rs116855232,R139C)纯合突变(图1)。临床立即停用AZA,辅助骨髓活检、Coombs和免疫学检测排除其他原因所致三系减低。最终诊断:回肠克罗恩病,AZA 诱发三系减低(骨髓抑制、中性粒细胞缺乏、血小板减少)。

讨论 AZA的代谢途径较为复杂,一般认为其代谢产物物6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)

通过3条相互抑制的代谢途径,转化为6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotide,6-TGN)发挥细胞毒效应,抑制T-淋巴细胞而影响免疫应答(图2)。AZA用于IBD稳定期的诱导和维持治疗[4-5],其不良反应多为骨髓抑制、肝功能损伤、皮疹等。在AZA代谢过程中,黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤核苷酸转移酶等均无遗传多态性,因此认为具有基因多态性的TPMT和AZA引起的严重可逆性骨髓抑制相关。TPMT基因多态性引起TPMT酶活性减低,严重影响了活性代谢产物6-MP 和6-TGNs药动学效应,增加骨髓抑制等不良反应的风险[5-7]。同时,TPMT甲基化ZAZ使之变成无活性的甲基巯嘌呤排出体外,从而阻碍6-TGN形成,这两条途径形成竞争[8]。TPMT酶活性的降低或缺失与其等位基因突变密切相关,11%的人携带TPMT酶中度活性等位基因的杂合子,TPMT缺陷的个体是低活性等位基因的纯合