综 述：肺多形性癌的诊疗进展

ＤＯＩ：１０畅３８７７ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１３．０４．１１８ 基金项目： 北京协和医院青年基金（２０１０１１６） 作者单位： １００７３０ 北京协和医院胸外科 通讯作者： 梁乃新，Ｅｍａｉｌ：ｐｕｍｃｈｎｅｌｓｏｎ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ
泌 βＨＣＧ 的 功 能， 并 引 起 相 应 的 临 床 症 状， 如 男 性 乳 腺 发 育等［３０唱３１］ 。
六、组织病理学 如上文所述，肺多形性癌以周围型较多见，以肺上叶为好发 部位［１６］ ，一般表现为侵袭性生长，可以侵及支气管树、肺实质及 邻近的解剖组织 （ 包括纵隔和胸部）。 在 Ｆｉｓｈｂａｃｋ 的研究中， ６０％的肺多形性癌表现为周围型，并有 ２４％ 的瘤体侵及了胸 壁［１６］ 。 肺多形性癌一般表现为由多种成分构成的软的类圆形 肿块，可有广泛的坏死和出血［３，７，１６］ 。 根据 Ｐｅｌｏｓｉ 等［３５］ 的研究， 肺多形 性 癌 的 瘤 体 体 积 一 般 在 ３ ｃｍ 以 上， 可 以 占 到 ８４％， ＜３ ｃｍ的肿瘤出现的频率不高（ 可能与早期没有症状相关），同 时也可看到占据了整个肺的巨大肿瘤的报道［６］ ，而如果肿瘤生 长成一个巨大的包块说明它往往包含有较多肉瘤样成分［６，３６］ 。 镜下观肺多形性癌的组织切片，可以看到含有许多成分，包 括肉瘤样的成分［ 主要为梭形细胞和（ 或） 巨细胞］、上皮成分 （ 包括表现为传统非小细胞肺癌特性的腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞 癌以及未分化的大细胞癌） ［５唱６，１５唱１６］ 。 根据 ＷＨＯ 的分类标准，病 理学上对肺多形性癌的诊断必须满足其多形性成分［ 主要为梭 形细胞和（或） 巨细胞］ ＞１０％。 当然，肺多形性癌可以由单独的 肉瘤样成分构成，也可以包含有其他肿瘤成分，而一旦有其余肿 瘤成分构成，需警惕是否同时会表现出另一肿瘤的临床特性，目 前就有研究发现，一旦肺多形性癌的大细胞肺癌成分在 ３３％ ～ ５７％，它就会表现出传统大细胞肺癌的特性［３］ 。 在镜下，肺多形 性癌可见形状规则的梭形细胞或者多形性细胞，而在巨细胞成 分中，可见到嗜伊红的多核的不规则巨细胞，其一般体积超过 ４ 个淋巴细胞大小，可见明显的细胞核，偶尔可见血管侵及［３］ 。
二、定义 根据 ２０１１ 年国际肺癌 研 究 协 会 （ ＩＡＳＬＣ） ／美 国 胸科协会 （ＡＴＳ） ／欧洲呼吸学会（ＥＲＳ） 关于肺腺癌的国际多学科分类［４］ ， 肺多形性癌被归类到低分化的 ＮＳＣＬＣ 中。 但这一分类却并未 对其病理诊断标准做出详细阐述。 在 １９９９ 年的 ＷＨＯ 分类中， 肺多形性癌被认为是肉瘤样癌（ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｍａｔｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏ 唱 ｍａｓ，ＰＳＣｓ） 的一个亚型（ 其余四个亚型分别为梭形细 胞 癌、巨细 胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤） ［１］ 。 在 ＷＨＯ 通常将某组织学成分 大于 １０％作为划分亚型的标准，因此目前一般都将多形性成分 大于 １０％作为判断肺多形性癌的标准。 三、流行病学 多形性癌最初被发现在口腔［５］ 、喉［６］ 、乳腺［７］ 、肾脏［８］ 、 膀 胱［９］ 、子宫和阴道［１０］ 等部位，在肺的发生率非常低，在未经筛选 的肺癌人群中所占比例 ０畅１％ ～０畅４％不等［１１唱１３］ 。 从表 １ 我们不难看出，尽管各研究组间存在人口、地区、种 族差异，但肺多形性癌的平均发病年龄在 ６０ 岁左右，男性发病 率大于女性，并且肺多形性癌与吸烟存在着密切的关系。 关于 肺多形性癌的高危因素，近年来对于 Ｐ５３ 及 ＥＧＦＲ 突变与肺多 形性癌之间的联系受到越来越多的重视［１８唱２２］ 。 四、临床表现 在现有报道中，与其他类型肺癌相似，肺多形性癌临床没有 明显特异性症状［３，５，７，１６，２３］ ，一般表现为肿瘤的局部占位和侵及 邻近组织器官引起的症状，如持续的刺激性咳嗽、胸闷、咯血、发 热、胸痛等，同时肿瘤生长也会引起全身性表现，如体重下降、恶 心、呕吐等［３，５，７，１６，２３］ 。 肺多形性癌为低分化的恶性肿瘤，相对于 其他类型的肺癌而言，它更容易通过血液或者淋巴系统发生远 处转移，引起相应器官的表现，比较多见的转移器官为脑、骨、肾 上腺和 肝 脏［３，２４］ ， 少 见 的 转 移 位 置 包 括 胃［２５］ 、 小 肠［２６唱２７］ 、 大 肠［２８］ 、脾［２９］ 、皮肤［３］ 等。 另外，也有报道肺多形性癌具有内分
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中华临床医师杂志（ 电子版）２０１３ 年 ２ 月第 ７ 卷第 ４ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２０１３，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．４
研究者
病例数
Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ
７０
Ｒｏｓｓｉ［１４］
５８
Ｐｅｌｏｓｉ ［ １５ ］
２７
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１３ 年 ２ 月第 ７ 卷第 ４ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２０１３，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．４
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肺多形性癌的诊疗进展
王冰清 梁乃新 李单青
· 综述·
一、概述 肺多形性癌（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ）是低分化非小细胞肺癌
Ｖｅｎｉｓｓａｃ ［１６ ］
３４
Ｆｉｓｈｂａｃｋ
６０
成 向 阳 ［ １７］
２８
注：Ｎ 表示未作统计
肺癌的例数 ３２００ ５７８８ Ｎ Ｎ Ｎ Ｎ
表 １ 各研究组临床资料
年龄［ 岁，中位数（ 范围） ］
男女比
６６（２９ ～８０ ）
４畅４∶１
６５（４２ ～８１ ）
１８畅３∶１
６２畅７（３９ ～７９）
甲状腺转录因子唱１（ ｔｈｙｒｏｉｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ 唱１，ＴＴＦ唱１）：近 年来，国外众多文献报道 ＴＴＦ唱１ 在肺癌尤其是肺腺癌中特异表 达。 ＴＴＦ唱１ 是核转录蛋白 Ｎｋｘ２ 基因家族成员之一，由常染色体 １４ｑ１３ 的单一位点基因编码产生并参与调控多个基因的表达。 ＴＴＦ唱１ 在胚胎 １１ 周时就出现于肺近胸膜的支气管及支气管周围 组织中，并在甲状腺和前脑上皮内表达，在胎盘形成过程中提高 转录活性， 可 视 为 这 些 器 官 发 生 的 启 动 子［４０］ 。 在 肺 组 织 中， ＴＴＦ唱１ 调控 ＳＰＡ、ＳＰＢ、ＳＰＣ 及 Ｃｌａｒａ 细胞分泌蛋白基因，它也是惟 一控制 ４ 个肺特异性基因的转录因子［４１唱４３］ 。 Ｐｅｌｏｓｉ 等［３５］ 对 ９０ 例肺腺癌标本进行 ＴＴＦ唱１ 单克隆抗体染色，７２％阳性。
（ｎｏｎ唱ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ， ＮＳＣＬＣ）， 即 为 含 有 梭 形 细 胞 和 （ 或） 巨细胞的鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌，或仅含有梭形细胞 和巨细胞的癌［１］ 。 早在 １９８１ 年，ＷＨＯ 对于肺多形性癌就有了 初步的分类标准［２］ ，１９９４ 年，Ｆｉｓｈｂａｃｋ 首次提出了多形性癌的概 念，但因为肺多形性癌的发病率很低，目前针对肺多形性癌的相 关文献多为个案报道或小规模回顾性临床分析，样本量最大的 仅 ７０ 例［３］ 。 由于研究结果缺乏基线的一致性，对该病的临床规 范化诊断和治疗仍面临较大困难。 本文回顾了近年来的文献， 试图全面揭示肺多形性癌的临床、病理、细胞学、分子学等各方 面的诊疗进展，为临床诊治提供参考依据。
五、影像学表现 一般认为，肺多形性癌既可以表现为中心型也可以表现为 周围型，但以周围型较多见［５，１５唱１６］ ，Ｒｏｓｓｉ 报道有 ７０畅７％的肺多形 性癌生长在周围［５，３２］ 。 其影像学检查以胸部 ＣＴ 及１８ Ｆ唱ＦＤＧ ＰＥＴ 为主，没有明显的特异性。 ＣＴ 可表现为实性包块，边界不清，密度不均，中间可有低密 度影，可伴胸膜增厚及纵隔、肺门淋巴结肿大。 Ｋｉｍ 等［３２］ 做了肺 多形性癌的胸部 ＣＴ 与其病理的研究，１０ 例病例中有 ９ 例表现为 周围型，ＣＴ 平扫时，肺多形性癌的密度与肌肉相似（３０ ＨＵ），增 强扫描肿块略有强化（９４ ＨＵ），肿块中央可见低密度影（ 与病理 对照后与肿物的坏死、黏液化相关） 。 肺多形性癌为低分化的肿瘤，远处转移较多见，因此 ＰＥＴ 也 作为评估的一个重要的影像学证据。 目前，有研究认为肺多形 性癌对于１８ Ｆ唱ＦＤＧ 的摄取高于一般的 ＮＳＣＬＣ［３３］ ，Ｋａｉｒａ 等对 １５ 例患者的 ＰＥＴ 结果及肿瘤的免疫组化进行分析得出，肺多形性 癌对１８ Ｆ唱ＦＤＧ 的 高 摄 取 （ ＳＵＶｍａｘ ） 与 肿 瘤 表 达 ＧＬＵＴ１、 ＧＵＴ３、 ＶＥＧＦ 及 ＣＤ３４ 相关， 而与年龄、 性别、 肿瘤 分期无 关， 同 时 与 ＮＳＣＬＣ 相 比， 肺 多 形 性 癌 有 更 高 的 ＳＵＶ 值， 其 ＳＵＶｍａｘ 比 １９畅３∶３畅３［３４］ 。
注： ＋：大部分肿瘤细胞中均表现为阳性； ±：在数量较少的肿瘤细胞中表现为阳性； －：没有检测到肿瘤细胞表现为阳性 ［３５］
目前，随着研究手段的不断深入，研究者发现了大量可用于 鉴别肿瘤来源和性质的标记物，并利用免疫组化技术不断扩大 这些标记物的临床应用范围。
表 ２ 显示肺多形性癌的免疫组化特性，分别介绍如下。 ＣＫ：细胞角质蛋白（ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ）家族。 细胞角质蛋白是上皮 细胞内的结构性蛋白，参与构成细胞骨架，共 ２０ 种，分布于全身 各种上皮細胞内。 按分子量分为高相对分子量 ＣＫ（ ＣＫ５、６、１０、 １３、１５、１６ 和 １７）和低相对分子量 ＣＫ（ＣＫ７、８、１８、１９ 和 ２０），其中 复层鳞状上皮及其肿瘤主要表达高相对分子量 ＣＫ，单层上皮及 其肿瘤主要表达低相对分子量 ＣＫ。 在肺肉瘤样癌中，高分子量 ＣＫ（ＣＫ５、６） 主 要 见 于 鳞 状 细 胞 癌 及 腺 鳞 癌， 而 低 分 子 量 ＣＫ （ＣＫ７、８ 和 １８） 见于腺癌和大细胞癌。 上皮膜抗原（ ｅｐｉｔｈｅｉｌａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ，ＥＭＡ） 及癌胚抗原 （ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ，ＣＥＡ）：ＥＭＡ 是从人乳脂小体膜中分离 出来的一种蛋白质，广泛存在于各种上皮细胞系结构。 ＣＥＡ 是 从结肠癌中分离出的一种肿瘤胚胎抗原，是酸性糖蛋白，可作为 上皮肿瘤的标记物。 这两者都可以提示上皮来源的肿瘤。 国内 报道 ＣＥＡ 总阳性率为 ６８％ ～８０畅７％，中鳞癌为 ６１畅４％ ～８８％， 腺癌为 ７９畅２％ ～８３畅３％，小细胞癌为 ３３％ ～５１畅６％，大细胞癌为 ５５畅６％ ～１００％；ＥＭＡ 总阳性率为 ６０％，其中鳞癌为 ５０％，腺癌 为 ６７畅７％，小细胞癌为 ２５％，大细胞癌为 ８４％［３７］ 。 Ｖｉｍｅｎｔｉｎ、Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ 及 Ｄｅｓｍｉｎ：波形蛋白、平滑肌 肌动蛋白及结蛋白，是中间丝蛋白的一种，与细胞的分裂增殖、 肿瘤抑制存在着密切关系，同时与肿瘤的远处转移密切相关。 Ｓ唱１００ ｐｒｏｔｅｉｎ：是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于中枢神经 系统各部的星状神经胶质细胞的胞液，Ｓ１００ 蛋白参与了细胞增 殖、细胞分化、细胞骨架构成、免疫反应以及细胞外基质分泌活 动等过程。 Ｓ１００Ｐ 蛋白表达升高在肺癌中有重要作用。 Ｂａｒｔｌｉｎｇ 等［３８唱３９］ 发现 Ｓ１００Ｐ 蛋 白 与 ＮＳＣＬＣ 的 转 移 有 关。 早 期 诊 断 为 ＮＳＣＬＣ 并最终发生转移的患者中，Ｓ１００Ｐ 和 Ｓ１００Ａ２ 均高表达， 并且 Ｓ１００Ｐ 的表达水平与患者存活率呈负相关。 体外实验表 明，Ｓ１００Ｐ 蛋白过度表达可促进 ＮＳＣＬＣ 细胞株发生迁移。