浅析抗磷脂抗体相关病理妊娠发病机制

浅析抗磷脂抗体相关病理妊娠发病机制

作者：崔佳

来源：《健康周刊》2017年第40期

【摘要】抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody， APL）是一种以血小板和内皮细胞膜上磷脂作为靶抗原，一组识别磷脂或磷脂结合蛋白并与其结合的自身免疫性抗体。主要由狼疮样抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2 糖蛋白Ⅰ抗体（β2-glycoprotein- Ⅰ，β2-GP Ⅰ）组成。APL 广泛作用于全身各大器官、系统，从而引起病理妊娠、冠状动脉粥样硬化、神经病变等。APL 通过促进血栓形成、细胞免疫平衡紊乱、补体系统过度活化、滋养细胞功能受损等导致病理妊娠，如死胎、子痫前期、胎儿窘迫、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）等，表明 APL 与病理妊娠密切相关。研究 APL 导致病理妊娠的发病机制，对 APL 阳性的孕妇早期诊断、治疗及降低病理妊娠的发生率有重要意义。

【关键词】抗磷脂抗体；病理妊娠；发病机制；

1 APL 促进血栓形成

APL 可引起胎盘血管微血栓形成，造成胎盘供血不足导致胎儿缺血、缺氧引起流产、胎儿窘迫、子痫前期、FGR 等。APL 通过与血浆磷脂结合蛋白，如β2-GP Ⅰ、膜联蛋白 V、活化蛋白 C （activated protein C， APC）等结合形成磷脂 - 蛋白复合物，干扰相关的凝血和抗凝因子的分泌，造成平衡紊乱，最终导致反复的动静脉血栓形成、血小板减少及复发性流产，称为抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）。APS 的基本病理改变则为血管内血栓形成，其中 Ig M 型抗体与动脉血栓形成有关， Ig G 型抗体与静脉血栓相关 [7]。APL 促进血栓形成的具体机制如下。

1.1 APL 与血浆磷脂结合蛋白结合促进血栓形成

APL 通过与血浆磷脂结合蛋白结合形成磷脂 - 蛋白复合物促进血栓形成。血浆磷脂结合蛋白主要有β2-GP Ⅰ、膜联蛋白 V、 APC 等。

β2-GP Ⅰ是肝细胞产生的，存在于血浆中的糖蛋白，是一种天然的凝血抑制因子，其表达于绒毛滋养细胞表面，故滋养细胞成为 APL 攻击的主要靶细胞 [9]。β2-GP Ⅰ与 APL 结合后通过以下机制促进血栓形成：（1）干扰 APC 的抗凝作用；（2）与血小板结合，活化血小板促血栓形成；（3）抑制β2-GP Ⅰ自身的抗凝作用；（4）活化血管内皮细胞，诱导促凝物质表达，促进血栓形成，导致胎盘功能异常，引起流产、死胎等。

膜联蛋白 V 是血液凝集的抑制剂、胎盘抗凝蛋白，主要存在于胎盘和脐静脉中，维持母体 - 胎盘的血液循环，起着重要的血栓调节作用。当高亲和力的 APL 抗体结合到磷脂细胞

膜表面可干扰膜联蛋白 V 的保护作用，增加暴露的磷脂膜表面，减少胎盘滋养细胞表面膜联蛋白 V 的表达，使抗凝活性下降，凝集物活化并加速凝集反应促进血栓形成，导致胎盘梗死，造成流产、死胎、胎儿窘迫等 [11]。

APC 是一种依赖维生素 K 的血浆蛋白，在活化状态下有抗凝作用，且依赖凝血酶参与。 APL 能阻碍 APC 的抗凝活性，引起获得性 APC 抵抗，而 APC 抵抗是形成血栓的高危因素，且孕期雌孕激素的改变及血液的高凝状态也影响了 APC 的抗凝功能，增加了血栓形成的风险，易形成子宫、胎盘微血管血栓，使胎盘广泛梗死、血管纤维素性坏死及灌注不足，影响母胎循环，引起子痫前期、胎儿窘迫， FGR 等。

1.2 APL 与血管内皮细胞

生理情况下，血管内皮细胞释放促凝抗凝物、血管舒缩因子等多种活性物质调节血栓形成，保持循环通畅，当内皮细胞受损或释放的活性物质平衡紊乱时易形成血栓。

1.2.1 APL 使内皮细胞活化损伤促进血栓形成血管内皮细胞可表达β2-GP Ⅰ受体，与APL 结合后诱导其活化并导致内皮细胞损伤，从而上调促凝因子，增强 T 细胞免疫反应，促进血液凝固，影响调节蛋白 - 蛋白 C- 蛋白 S 的抗凝通路，促血栓形成，导致子痫前期、胎儿窘迫、FGR 等。而且 APL 可使内皮细胞释放凝血调节蛋白，影响胎盘屏障之一的绒毛血管内皮细胞，使胎盘屏障及物质交换功能降低，血流灌注不足，胎儿摄取营养物质受限，造成胎儿发育异常， FGR、甚至流产、死胎。

1.2.2 APL 导致前列环素 I2/ 血栓素 A2 平衡紊乱促进血栓形成前列环素 I2 （prostaglandin I2， PGI2）既是血管舒张剂又是血小板聚集抑制剂，其水平变化可影响血液中凝血、抗凝系统的平衡。 APL 可抑制磷脂酶 A2 诱导的花生四烯酸释放，导致 PGI2 合成减少，且 APL 与内皮细胞结合也能影响 PGI2 释放，此外， APL 可与血小板结合后使其活化释放血栓素

A2 （thromboxane A2， TXA2），而 TXA2 是血管收缩剂，当 PGI2 释放减少， TXA2 释放增加时，导致 PGI2/TXA2 平衡紊乱，引起胎盘甚至全身血管痉挛、缺血及血栓形成，造成胎盘供血障碍，发生子痫前期、胎儿窘迫、FGR 等。

1.3 APL 干扰抗凝系统促进血栓形成

APL 通过与磷脂结合，改变凝血酶调节蛋白的功能与活性，使凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面表达下降，干扰 APC 的活化，引起获得性 APC 抵抗，而后者是血栓的高危因素。此外，位于内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素与抗凝血酶Ⅲ结合形成天然的抗凝剂，而 APL 的Ig G 型抗体可以与抗凝血酶Ⅲ相互作用，从而干扰抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用，促进血栓的形成，造成胎盘血供不足，引起胎儿窘迫， FGR 等。

1.4 APL 降低纤溶系统活性促进血栓形成组织纤溶酶原激活物主要由内皮细胞产生，可以激活纤溶酶

原活化为纤溶酶溶解沉积的纤维蛋白起到抗血栓的作用。而 APL 可以使内皮细胞免疫性损伤且能识别纤溶酶，导致组织纤溶酶原激活物的合成、释放减少，活性降低，机体的纤溶不足、抗凝能力降低，易导致血栓形成，引起胎盘血流灌注不足，胎儿缺血缺氧。

2 APL 导致细胞免疫平衡紊乱

在妊娠过程中胚胎组织对母体而言是一同种半异体移植物，妊娠成功是由于母体的免疫系统通过多种机制诱导母胎间免疫耐受，尤其是对母胎界面中的免疫活性细胞间的调节作用，使胎儿免遭母体免疫细胞的攻击。APL 通过引起 B 淋巴细胞活化、Th1、 Th2 平衡紊乱、CD8T 细胞表达增高使免疫耐受被打破，造成胎盘绒毛、胚胎组织的破坏，导致相应病理妊娠的发生。

2.1 APL 引起 B 淋巴细胞活化

免疫系统中， B 淋巴细胞主要是合成免疫球蛋白，参加免疫应答。研究发现， CD4T 细胞识别由抗原呈递细胞呈递的 APL 位点后被活化，继而活化 B 细胞，过度活化的 B 细胞产生大量病理性抗体，从而识别自身抗原引起胎盘绒毛、胚胎组织的破坏，造成流产、死胎等病理妊娠。

2.2 APL 使 Th1、Th2 平衡紊乱

Th1 具有免疫杀伤作用，使母体排斥受精卵不能正常着床， Th2 具有免疫保护作用，保护受精卵免遭排斥得以正常发育，所以正常妊娠时母胎界面处于 Th1 向 Th2 偏移状态，胚胎通过表达具有胚胎保护作用的 Th2 型细胞因子，能够成功植入及维持妊娠。

APL 可引起母胎界面 Th1/Th2 比例失衡偏向 Th1，使 Th1 分泌的细胞因子占主导，诱导自然杀伤细胞激活、淋巴因子激活的杀伤细胞的激活及巨噬细胞的活化， Th1 介导的细胞免疫增强，损伤滋养细胞并影响其侵入及增生，使胎盘着床过浅，血管重构障碍造成缺血缺氧导致子痫前期、胎儿窘迫、FGR 等病理妊娠。Th2 型细胞因子能促进蜕膜产生白细胞介素 2 受体发挥抗流产作用，可抑制白细胞介素 2 的滋养细胞损伤及诱导自然杀伤细胞激活作用，当 Th1、Th2 平衡紊乱时可引起流产。

2.3 APL 导致 CD8T 细胞表达增高