ACEI类药物在慢性心力衰竭中的应用
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2.Su JB, Barbe F, Houel R, et al. Preserved vasodilator effect of bradykinin in dogs with heart failure. Circulation 1998; 98:2911.
• C期：有结构性心脏病，目前或曾经有症状的心力衰竭患者 Ⅰ类 应用ACEI，除非有禁忌症(A); 不能耐受ACEI者应用ARB(A) 所有EF＜40%的患者，推荐使用ACEI的基础上联合使用β-受 体阻滞剂。(A)
• D期：进行性结构心脏病，休息时间也有心衰症状的患者 患者对ACEI和β受体阻滞剂耐受性差，宜从小剂量开始，ACEI类药
3.Dibner-Dunlap ME, Smith ML, Kinugawa T, Thames MD. Enalaprilat augments arterial and cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27:358.
• 所有EF≤40%的患者，推荐使用ACEI的基础上联合使用β-受 体阻滞 剂（I类 A级）[2]
– 禁忌症：曾发生过与服用ACEI相关的血管神经性水肿、过敏、严重的肾 功能衰竭和妊娠期妇女。
[1]--《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》 [2]--《ESC急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南2012》
ACEI类药物在HF-REF治疗中的地位
• ACEI被证实能降低心衰病死率的第一类药物，也是询 证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的基 石和首选药物。
适应症：
• 所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌症或者不 能耐受（I 类 A级）[1]
• 阶段A为心衰高发危险人群，应考虑ACEI预防心衰（IIa 类 A级）[1]
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 激肽增加 — ACE也是一种激肽酶，因此抑制ACE也可增加激肽 的浓度，其中最重要的是缓激肽。缓激肽通过释放内皮一氧化 氮使血管舒张，还可对心肌细胞产生直接的有益作用。HF患者 对激肽的血管舒张反应似乎得以保留。
• ARB不影响激肽的合成，所以并无上述激肽依赖性获益，但 ACEI和ARB的临床获益似乎并无太大差异。
血管收缩 血管舒张 增殖 抗增殖
基质形成 凋亡 醛固酮分泌
？ 血管完整性
PAI-1
血管舒张 抗增殖
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 降低交感神经活性 — HF患者交感神经系统活性增强。交感神 经张力增加引起β-肾上腺素能反应的敏感性降低，导致运动时 心率和心脏收缩力的增加变迟钝。此外，心肌交感神经活性增 加可能由于去甲肾上腺素(NE)激活β-肾上腺素能受体而产生直 接的有害作用，包括心肌细胞凋亡、逆转至胚胎型心肌蛋白(损 伤收缩功能)，以及改变细胞间基质。
ACEI全面干预心血管事件链
HOPE EUROPA PEACE QUIET
GISSI-3 ISIS-4
重塑
LVD
心肌梗死 心室扩张
AIRE SAVE SOLVD-预防组 TRACE
充血性心力衰竭
动脉粥样硬化 与左室肥厚
SOLVD-治疗组
终末期心脏病 与死亡
危险因素 糖尿病 高血压
ALLHAT ANBP2 INVEST
• 主要的发病机制之一是心肌病理性重构
• 导致心衰进展的关键：
– 心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，如急性心 肌梗死、重症心肌炎等。
– 神经内分泌系统的过度激活导致的系统反应，其中 RAAS系统和交感神经神经系统过度兴奋起着主要作用。
✓ 切断这两个关键过程是心衰的有效预防和治疗的基础！
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》
ACEI类药物在HF-REF治疗中的地位
——可用于心力衰竭的发展全过程
• A期：发生心力衰竭的高危患者 Ⅰ类 控制收缩性和舒张性高血压(A) Ⅱa类 对有动脉粥样硬化血管疾病、糖尿病、高血压病史者， ACEI有 助于预防心力衰竭(A)
• B期： 有结构性心脏病，但是没有出现心衰症状的患者 Ⅰ类 近期或陈旧性心梗者应用ACEI（A）
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 心内肾素-血管紧张素系统 — 有研究观察到在人类衰竭的 心肌中，AngⅡ受体的一种亚型(AT1)的基因表达出现减少 和选择性下调，并且这与血管紧张素Ⅱ的局部活性增强相 符。AT1受体密度减少与β1受体密度减少平行发生。
• AngⅡ局部活性增强可能部分源于心肌内ACE活性提高。 有研究发现在终末期HF患者的心室肌中ACE结合位点增多， 且集中发生于内皮细胞和心肌细胞，与AT1受体的模式相 似。
2.Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, et al. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997; 96:1173.
物易导致低血压和肾功能不全。
CONSENSUS研究
是证明ACEI能降低心衰死亡率的第一个临床试验。 入选病人：253例NYHA Ⅳ级心衰患者。
40% （P=0.002）
31% （P=0.001）
27% （P=0.003）
Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial. Study Group N Engl J Med. 1987;316(23):1429
Ang-(1-7) 和缓激肽： 协同拮抗Ang II 的不良作用
缓激肽
升高
Ang-(1-7)
Ang II
血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激
血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• ACEI可降低交感神经活性。长期依那普利治疗会降低有症状的 左心室功能障碍患者的NE水平，而且逆转心率对运动的迟缓反 应。这些作用可能是由中枢交感神经传出减少和对压力感受器 刺激的交感神经抑制反应增强介导的。
1.Patten RD, Kronenberg MW, Benedict CR, et al. Acute and long-term effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, enalapril, on adrenergic activity and sensitivity during exercise in patients with left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J 1997; 134:37.
SOLVD研究
• 一项meta分析评估了5项试验(其中3项在MI后1-3周内开始) 共计12763例患者，这些患者的左室射血分数(LVEF≤35%或 ＜40%）和/或有临床心力衰竭。ACE抑制剂的益处如下：
• 总体死亡率更低(23%，安慰剂组为27%，OR 0.80，95%CI 0.74-0.87)。死亡率较低主要归因于进展性HF导致的死亡 较少。 治疗开始后不久获益就很明显，在治疗超过4年后 获益继续增加。
CONSENSUS
死亡
Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 调节心内和/或血管内肾素-血管紧张素系统的反应 • 降低交感神经活性 • 增加激肽水平 • 改善内皮功能 • 降低细胞因子水平 • 降低高凝状态 • 调节血浆纤溶活性 • 影响肺功能 • 影响舒张功能 • 影响动脉顺应性 • 以及防止心脏和血管的不良重构
ACEI类药物在慢性心力衰竭中 的应用
—— zdf
心力衰竭的发展过程
心血管事件链是一系列以病生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连 接而成的链条，心衰是心血管事件链的最后阶段。
心肌梗死
动脉粥样硬化 左室肥厚血性 心力衰竭
终末期心脏 病死亡
心力衰竭的发病机制
• 心内肾素-血管紧张素系统
激肽原
抑
激肽释放酶 制
缓激肽
ACEI
血管紧张素原
抑
肾素 制
Ang I
BK B2受体
血管舒张 无活 一氧化氮 性肽 前列腺素 EDHF(内皮衍生
超极化 因子)
AT1受体
ACE
AT2受体
Ang II
AT3受体
Ang-(1-7)
肽链 内切酶
ACE
AT4受体
AT(1-7)受体 无活性肽
• 因HF再次入院的几率较低(14% vs 19%，OR 0.67，95% CI 0.61-0.74)。
• MI的发病率较低(9% vs 11%，OR 0.79，95%CI 0.70-0.89)， 但脑卒中的发病率没有差异。
• 总体而言，死亡、MI及因HF导致的住院率都显著降低(OR 0.72，95% CI 0.67-0.78)。这相当于在每100例接受治疗的 患者中，至少在7例患者中预防了一次事件。
SOLVD研究
安慰剂组有510人死亡(39.7%)， 伊诺普利组452人(35.2%)(减少 风险，16% P = 0.0036)。
在有明显充血性HF和左心室功能不全(LVEF≤35%)的患者中,在常规治疗的基础上加 用依那普利,与安慰剂相比较,在41个月的随访期间,病死率和因HF住院的患者均显 著减少。
Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325:293.
1.Witherow FN, Helmy A, Webb DJ, et al. Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure. Circulation 2001; 104:2177.
• 有一种可能是ACEI调节了心肌细胞对心内RAAS的反应，该 系统可能导致心肌肥厚和重构，这可能长期损害心室功能。
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 心内肾素-血管紧张素系统
激肽原 缓激肽
激肽释放酶
血管紧张素原 肾素
Ang I
BK B2受体
血管舒张 无活 一氧化氮 性肽 前列腺素 EDHF(内皮衍生
Flather MD, Yusuf S, Køber L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355:1575.
超极化 因子)
AT1受体
ACE
AT2受体
Ang II
AT3受体
Ang-(1-7)
肽链 内切酶
ACE
AT4受体
AT(1-7)受体 无活性肽
血管收缩 血管舒张 增殖 抗增殖
基质形成 凋亡 醛固酮分泌
？ 血管完整性
PAI-1
血管舒张 抗增殖
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
• C期：有结构性心脏病，目前或曾经有症状的心力衰竭患者 Ⅰ类 应用ACEI，除非有禁忌症(A); 不能耐受ACEI者应用ARB(A) 所有EF＜40%的患者，推荐使用ACEI的基础上联合使用β-受 体阻滞剂。(A)
• D期：进行性结构心脏病，休息时间也有心衰症状的患者 患者对ACEI和β受体阻滞剂耐受性差，宜从小剂量开始，ACEI类药
3.Dibner-Dunlap ME, Smith ML, Kinugawa T, Thames MD. Enalaprilat augments arterial and cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27:358.
• 所有EF≤40%的患者，推荐使用ACEI的基础上联合使用β-受 体阻滞 剂（I类 A级）[2]
– 禁忌症：曾发生过与服用ACEI相关的血管神经性水肿、过敏、严重的肾 功能衰竭和妊娠期妇女。
[1]--《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》 [2]--《ESC急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南2012》
ACEI类药物在HF-REF治疗中的地位
• ACEI被证实能降低心衰病死率的第一类药物，也是询 证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的基 石和首选药物。
适应症：
• 所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌症或者不 能耐受（I 类 A级）[1]
• 阶段A为心衰高发危险人群，应考虑ACEI预防心衰（IIa 类 A级）[1]
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 激肽增加 — ACE也是一种激肽酶，因此抑制ACE也可增加激肽 的浓度，其中最重要的是缓激肽。缓激肽通过释放内皮一氧化 氮使血管舒张，还可对心肌细胞产生直接的有益作用。HF患者 对激肽的血管舒张反应似乎得以保留。
• ARB不影响激肽的合成，所以并无上述激肽依赖性获益，但 ACEI和ARB的临床获益似乎并无太大差异。
血管收缩 血管舒张 增殖 抗增殖
基质形成 凋亡 醛固酮分泌
？ 血管完整性
PAI-1
血管舒张 抗增殖
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 降低交感神经活性 — HF患者交感神经系统活性增强。交感神 经张力增加引起β-肾上腺素能反应的敏感性降低，导致运动时 心率和心脏收缩力的增加变迟钝。此外，心肌交感神经活性增 加可能由于去甲肾上腺素(NE)激活β-肾上腺素能受体而产生直 接的有害作用，包括心肌细胞凋亡、逆转至胚胎型心肌蛋白(损 伤收缩功能)，以及改变细胞间基质。
ACEI全面干预心血管事件链
HOPE EUROPA PEACE QUIET
GISSI-3 ISIS-4
重塑
LVD
心肌梗死 心室扩张
AIRE SAVE SOLVD-预防组 TRACE
充血性心力衰竭
动脉粥样硬化 与左室肥厚
SOLVD-治疗组
终末期心脏病 与死亡
危险因素 糖尿病 高血压
ALLHAT ANBP2 INVEST
• 主要的发病机制之一是心肌病理性重构
• 导致心衰进展的关键：
– 心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，如急性心 肌梗死、重症心肌炎等。
– 神经内分泌系统的过度激活导致的系统反应，其中 RAAS系统和交感神经神经系统过度兴奋起着主要作用。
✓ 切断这两个关键过程是心衰的有效预防和治疗的基础！
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》
ACEI类药物在HF-REF治疗中的地位
——可用于心力衰竭的发展全过程
• A期：发生心力衰竭的高危患者 Ⅰ类 控制收缩性和舒张性高血压(A) Ⅱa类 对有动脉粥样硬化血管疾病、糖尿病、高血压病史者， ACEI有 助于预防心力衰竭(A)
• B期： 有结构性心脏病，但是没有出现心衰症状的患者 Ⅰ类 近期或陈旧性心梗者应用ACEI（A）
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 心内肾素-血管紧张素系统 — 有研究观察到在人类衰竭的 心肌中，AngⅡ受体的一种亚型(AT1)的基因表达出现减少 和选择性下调，并且这与血管紧张素Ⅱ的局部活性增强相 符。AT1受体密度减少与β1受体密度减少平行发生。
• AngⅡ局部活性增强可能部分源于心肌内ACE活性提高。 有研究发现在终末期HF患者的心室肌中ACE结合位点增多， 且集中发生于内皮细胞和心肌细胞，与AT1受体的模式相 似。
2.Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, et al. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997; 96:1173.
物易导致低血压和肾功能不全。
CONSENSUS研究
是证明ACEI能降低心衰死亡率的第一个临床试验。 入选病人：253例NYHA Ⅳ级心衰患者。
40% （P=0.002）
31% （P=0.001）
27% （P=0.003）
Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial. Study Group N Engl J Med. 1987;316(23):1429
Ang-(1-7) 和缓激肽： 协同拮抗Ang II 的不良作用
缓激肽
升高
Ang-(1-7)
Ang II
血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激
血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• ACEI可降低交感神经活性。长期依那普利治疗会降低有症状的 左心室功能障碍患者的NE水平，而且逆转心率对运动的迟缓反 应。这些作用可能是由中枢交感神经传出减少和对压力感受器 刺激的交感神经抑制反应增强介导的。
1.Patten RD, Kronenberg MW, Benedict CR, et al. Acute and long-term effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, enalapril, on adrenergic activity and sensitivity during exercise in patients with left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J 1997; 134:37.
SOLVD研究
• 一项meta分析评估了5项试验(其中3项在MI后1-3周内开始) 共计12763例患者，这些患者的左室射血分数(LVEF≤35%或 ＜40%）和/或有临床心力衰竭。ACE抑制剂的益处如下：
• 总体死亡率更低(23%，安慰剂组为27%，OR 0.80，95%CI 0.74-0.87)。死亡率较低主要归因于进展性HF导致的死亡 较少。 治疗开始后不久获益就很明显，在治疗超过4年后 获益继续增加。
CONSENSUS
死亡
Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 调节心内和/或血管内肾素-血管紧张素系统的反应 • 降低交感神经活性 • 增加激肽水平 • 改善内皮功能 • 降低细胞因子水平 • 降低高凝状态 • 调节血浆纤溶活性 • 影响肺功能 • 影响舒张功能 • 影响动脉顺应性 • 以及防止心脏和血管的不良重构
ACEI类药物在慢性心力衰竭中 的应用
—— zdf
心力衰竭的发展过程
心血管事件链是一系列以病生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连 接而成的链条，心衰是心血管事件链的最后阶段。
心肌梗死
动脉粥样硬化 左室肥厚血性 心力衰竭
终末期心脏 病死亡
心力衰竭的发病机制
• 心内肾素-血管紧张素系统
激肽原
抑
激肽释放酶 制
缓激肽
ACEI
血管紧张素原
抑
肾素 制
Ang I
BK B2受体
血管舒张 无活 一氧化氮 性肽 前列腺素 EDHF(内皮衍生
超极化 因子)
AT1受体
ACE
AT2受体
Ang II
AT3受体
Ang-(1-7)
肽链 内切酶
ACE
AT4受体
AT(1-7)受体 无活性肽
• 因HF再次入院的几率较低(14% vs 19%，OR 0.67，95% CI 0.61-0.74)。
• MI的发病率较低(9% vs 11%，OR 0.79，95%CI 0.70-0.89)， 但脑卒中的发病率没有差异。
• 总体而言，死亡、MI及因HF导致的住院率都显著降低(OR 0.72，95% CI 0.67-0.78)。这相当于在每100例接受治疗的 患者中，至少在7例患者中预防了一次事件。
SOLVD研究
安慰剂组有510人死亡(39.7%)， 伊诺普利组452人(35.2%)(减少 风险，16% P = 0.0036)。
在有明显充血性HF和左心室功能不全(LVEF≤35%)的患者中,在常规治疗的基础上加 用依那普利,与安慰剂相比较,在41个月的随访期间,病死率和因HF住院的患者均显 著减少。
Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325:293.
1.Witherow FN, Helmy A, Webb DJ, et al. Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure. Circulation 2001; 104:2177.
• 有一种可能是ACEI调节了心肌细胞对心内RAAS的反应，该 系统可能导致心肌肥厚和重构，这可能长期损害心室功能。
ACEI类药物治疗HF-REF的机制
• 心内肾素-血管紧张素系统
激肽原 缓激肽
激肽释放酶
血管紧张素原 肾素
Ang I
BK B2受体
血管舒张 无活 一氧化氮 性肽 前列腺素 EDHF(内皮衍生
Flather MD, Yusuf S, Køber L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355:1575.
超极化 因子)
AT1受体
ACE
AT2受体
Ang II
AT3受体
Ang-(1-7)
肽链 内切酶
ACE
AT4受体
AT(1-7)受体 无活性肽
血管收缩 血管舒张 增殖 抗增殖
基质形成 凋亡 醛固酮分泌
？ 血管完整性
PAI-1
血管舒张 抗增殖
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.