酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展

网络出版时间：２０２３－０８－２８０９：２５：３４　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０８２５．１００２．００６
酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展
刘慧慧，魏静瑶，张丽珍，冯进伟，刘瑞娟，田　鑫
（郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州　４５００５２）
收稿日期：２０２２－０３－１７，修回日期：２０２２－０６－２１基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９０３７２０）
作者简介：刘慧慧（１９９８－），女，硕士生，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：
ｌｈｈ１８５３８２７７７８１＠１６３．ｃｏｍ；
刘瑞娟（
１９８８－），女，博士，副主任药师，研究方向：临床药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｃｃｌｉｕｒｊ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；
田　鑫（
１９７５－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎｘ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０３０５２
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０９－１６１３－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４５ ５７；Ｒ５７５；Ｒ９７７ ３
摘要：酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物，通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。

Ｔ
ＫＩｓ广泛用于癌症的治疗，对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。

然而，
ＴＫＩｓ引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。

笔者通过查阅国内外相关文献，对ＴＫＩｓ的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述，以期为阐明ＴＫＩｓ肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。

关键词：酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；药物性肝损伤；靶向药物；机制；靶点
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＴＫｓ）对于肿瘤细胞的信号转导、细胞增殖、转移和凋亡发挥着重要作用
［１］
，以ＴＫｓ作
为靶点进行相关药物研发是当前抗肿瘤药物研究的热点。

酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）可抑制相应激酶的催化磷酸化作用，进而抑制肿瘤细胞的生长，对白
血病、实体瘤等显示较好疗效［
２］
，部分ＴＫＩｓ还承担起了一线抗肿瘤药物的角色。

然而，
ＴＫＩｓ也会引起一些不良反应，其中药物性肝损伤是较为常见的一种，是临床治疗终止用药或换药的重要原因，不仅影响患者的正常疗程，且加重了经济负担。

ＴＫＩｓ所致肝损伤是其临床应用面临的难题之一，本文通过对现有Ｔ
ＫＩｓ的分类、临床应用及引起肝损伤的机制等进行综述，以期为进一步阐明ＴＫＩｓ肝损伤的机制及寻找有效的防治手段提供一定的参考。

１　ＴＫＩｓ的分类和临床应用
自２００１年美国食品药品监督管理局（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄ ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）批准伊马替尼用于治疗慢性髓细胞白血病以来，目前已有７０余种ＴＫＩｓ药物先后上市。

２００１年－２０２１
年批准上市的ＴＫＩｓ药物见Ｆｉｇ１［３］
，该图在文献３基础上增
加了Ｂｃｒ Ａｂｌ ＴＫＩｓ、ＢＴＫ ＴＫＩｓ、ＪＡＫ ＴＫＩｓ、ＢＲＡＦ ＴＫＩｓ、ＦＬＴ３ ＴＫＩｓ、首先获得欧洲药品管理局批准的ＴＫＩｓ、２０２０年我国批准上市的恩沙替尼和索凡替尼以及２０２１年全球批准上市的ＴＫＩｓ，图中标注的ＴＫＩｓ是依据药物首次获批或其主要的靶
点进行分类。

ＴＫＩｓ的主要作用靶点有１７个［３－４］，靶点名称
详见Ｔａｂ１。

有些ＴＫＩｓ具有单一靶点，有些ＴＫＩｓ可广泛阻断多个靶点，其中多靶点ＴＫＩｓ可能有多个批准的适应症，在肿瘤、血液病、类风湿性关节炎等疾病的治疗中发挥重要作用。

Ｔ
ＫＩｓ类型较多，本文以较常见的ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ、ＡＬＫ ＴＫＩｓ、Ｂｃｒ ＡｂｌＴＫＩｓ、ＶＥＧＦＲ ＴＫＩｓ等为例进行介绍，其他类型的ＴＫＩｓ还有ＲＯＳ１ ＴＫＩｓ、ＨＥＲ２ ＴＫＩｓ、ＲＥＴ ＴＫＩｓ、ＭＥＴ ＴＫＩｓ、ＭＥＫ ＴＫＩｓ、ＦＧＦＲ ＴＫＩｓ、ＰＤＧＦＲ ＴＫＩｓ、ＫＩＴ ＴＫＩｓ、ＴＲＫ ＴＫＩｓ、ＢＴＫ ＴＫＩｓ、ＪＡＫ ＴＫＩｓ、ＢＲＡＦ ＴＫＩｓ、ＦＬＴ３ ＴＫＩｓ等，在Ｆｉｇ１中列有相关的药物信息。

Ｔａｂ１　ＴａｒｇｅｔｓｏｆＴＫＩｓ
Ｔａｒｇｅｔ
ＡｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎＥｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒＥＧＦＲＡｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅＡＬＫＢｃｒ Ａｂｌｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ
Ｂｃｒ ＡｂｌＶａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒＶＥＧＦＲＲＯＳｐｒｏｔｏ ｏｎｃｏｇｅｎｅ１
ＲＯＳ１Ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２ＨＥＲ２ＲｅａｒｒａｎｇｅｄｄｕｒｉｎｇｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎＲＥＴＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＭＥＴＭｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅＭＡＰＫＫ／ＭＥＫＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒＦＧＦＲＰｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒＰＤＧＦＲＫＩＴｐｒｏｔｏ ｏｎｃｏｇｅｎｅＫＩＴ
Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｋｉｎａｓｅ／ＮｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅＴＲＫ／ＮＴＲＫ
Ｂｒｕｔｏｎ′ｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅＢＴＫＪａｎｕｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ
ＪＡＫＶ ＲａｆｍｕｒｉｎｅｓａｒｃｏｍａｖｉｒａｌｏｎｃｏｇｅｎｅｈｏｍｏｌｏｇＢ１ＢＲＡＦＦＭＳ ｌｉｋｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ３
ＦＬＴ３
ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ：有关ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ的研究较为深入，迄今已有三代药物上市，在ＥＧＦＲ突变的非小细胞肺癌（ｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＮＳＣＬＣ）患者的临床治疗中具有举足轻
重的地位［５］。

第一代ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ为可逆ＥＧＦＲ抑制剂，主
要有吉非替尼和厄洛替尼等。

第二代ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ为不可逆
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３１６１·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｓｅｐ；３９（９）：１６１３～７
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Ｆｉｇ１　ＡｓｃｈｅｍａｔｉｃｓｕｍｍａｒｙｏｆａｐｐｒｏｖｅｄＴＫＩｓｉｎ２００１－２０２１［３］
ＮＭＰＡ：ＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＦＤＡ：ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＥＭＡ：ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ；ＭＨＬＷ：ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，ＬａｂｏｒａｎｄＷｅｌｆａｒｅ．
ＥＧＦＲ抑制剂，包括阿法替尼和达克替尼等，它们对Ｔ７９０Ｍ突变的ＥＧＦＲ具有活性，同时对野生型的ＥＧＦＲ具有不可逆抑制作用，会产生严重的不良反应，因而限制了其在临床的应用。

第三代的ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ，如奥希替尼等［６］，特异性靶向ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ，减少毒副作用发生，对ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ肿瘤患者效果较好。

ＡＬＫ ＴＫＩｓ：克唑替尼是第一代ＡＬＫ ＴＫＩｓ，可靶向抑制ＡＬＫ、ＲＯＳ１和ｃ ＭＥＴ，对ＡＬＫ阳性的ＮＳＣＬＣ患者比传统化疗有较好的疗效［７］。

但克唑替尼在临床应用中会产生耐药性和一些不良反应，且对肺癌脑转移的疗效有限，这就推动了新一代ＡＬＫ ＴＫＩｓ的研发与上市。

第二代ＡＬＫ ＴＫＩｓ包括色瑞替尼和恩沙替尼等，具有更高的选择性，中枢神经系统的渗透性较好，对于克唑替尼治疗但病情控制不佳的患者可选择二代ＡＬＫ ＴＫＩｓ。

然而，约５６％接受第二代ＡＬＫ ＴＫＩｓ治疗的患者会因继发性ＡＬＫ突变产生获得性耐药，第三代ＡＬＫ／ＲＯＳ１ ＴＫＩ劳拉替尼对大多数已知的ＡＬＫ突变具有显著疗效［８］。

Ｂｃｒ ＡｂｌＴＫＩｓ：伊马替尼是第一代Ｂｃｒ ＡｂｌＴＫＩｓ。

在临床应用中，Ａｂｌ的相关基因突变可导致伊马替尼无效或产生耐药，研究表明Ｔ３１５Ｉ突变的耐药性最强［４］。

第二代Ｂｃｒ ＡｂｌＴＫＩｓ主要包括尼罗替尼和博舒替尼等。

普纳替尼为第三代Ｂｃｒ ＡｂｌＴＫＩｓ。

第二、三代Ｂｃｒ ＡｂｌＴＫＩｓ对大多数伊马替尼耐药有效，但针对Ｔ３１５Ｉ突变的患者，普纳替尼的疗效最好。

此外，虽然上述ＴＫＩｓ被称为Ｂｃｒ Ａｂｌ靶向治疗，但它们实际是多激酶抑制剂，其脱靶效应取决于特定的药物和剂量。

伊马替尼还阻断ＰＤＧＦＲ、干细胞因子受体和ＥＧＦＲ等；普纳替尼抑制ＶＥＧＦＲ１，２，３和ＦＧＦＲ１，２，３，４等［４］。

ＶＥＧＦＲ ＴＫＩｓ：该类抑制剂目前在临床主要应用于肝癌、肾癌、肺癌等的治疗。

索拉非尼主要靶向ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ和其他信号靶点，用于不可切除肝细胞癌的一线治疗［９］。

仑伐替尼可抑制ＶＥＧＦＲ１，２，３、ＦＧＦＲ１，２，３，４、ＰＤＧＦＲα、ＫＩＴ和ＲＥＴ等，相继被批准用于甲状腺癌、肾癌和肝癌的治疗。

此外，瑞格菲尼、卡博替尼和阿帕替尼被用于肝癌的治疗。

索拉非尼和舒尼替尼等相继获批用于转移性肾癌的一线治疗［３］。

安罗替尼在２０１８年获中国药监部门批准，用于ＮＳＣＬＣ和小细胞肺癌的临床治疗，具有良好的疗效。

２　ＴＫＩｓ引起的药物性肝损伤
目前，药物引起的肝损伤导致多种药物撤市或研发失败，是一个值得关注的重大公共卫生问题。

ＴＫＩｓ可能对包括肝脏在内的多种重要脏器产生较为严重的毒性作用。

在ＴＫＩｓ的临床试验中，约２３％～５０％的患者发生以丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ＡＬＴ）和天门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶，ＡＳＴ）异常为特征的肝损伤，约有２％至５％的患者出现黄疸伴ＡＬＴ升高［１０］。

有研究通过Ｍｅｔａ分析发现，ＡＬＫ ＴＫＩｓ在治疗ＡＬＫ阳性晚期ＮＳＣＬＣ时，ＡＳＴ和ＡＬＴ升高的发生率分别为２５ ２％和２６ ０％，３级或４级升高的发生率分别为７ ０％和９ ９％［１１］。

另有研究显示，标准剂量的克唑替尼治疗后，６９ ２％的ＮＳＣＬＣ患者出现血清转氨酶升高，１１ ５％的患者达到３～４级的转氨酶升高［１２］。

有病例报道ＮＳＣＬＣ
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患者接受克唑替尼治疗后出现重型肝炎或急性肝衰竭，最终导致死亡［１３］。

３　ＴＫＩｓ引起药物性肝损伤的相关机制
目前，ＴＫＩｓ引起肝损伤的不良反应得到医药工作者的广泛关注，但有关ＴＫＩｓ引起肝损伤的机制研究较少，其机制仍未阐明。

本文总结了已报道的有关ＴＫＩｓ引起肝损伤的机制，相关ＴＫＩｓ药物名称、靶点和肝损伤机制见Ｔａｂ２，据文献调研，迄今报道的ＴＫＩｓ肝损伤机制与其对应靶点无明显相关性。

Ｔａｂ２　ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｓｏｍｅＴＫＩｓｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ
ＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ
ＩｍａｔｉｎｉｂＢｃｒ Ａｂｌ，ＫＩＴ，
ＰＤＧＦＲＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄａｍａｇｅａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｇｌｙｃｏｌｙ ｓｉｓ［１４］，ｌｙｓｏｓｏｍａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［１５］，ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ［１５］．
ＬａｐａｔｉｎｉｂＥＧＦＲ，ＨＥＲ２Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ［１４］，ｌｙｓｏｓｏｍａｌｄｙｓｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ［１５］，ＣＹＰ４５０ｓ ｍｅｄｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ［１６－１７］，ｉｍｍｕｎｅ ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［１８］．ＧｅｆｉｔｉｎｉｂＥＧＦＲＡｕｔｏｐｈａｇｙ［１９］，ｄｒｕｇ ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ［２０］．
ＳｏｒａｆｅｎｉｂＶＥＧＦＲ１ ３，ＴＩＥ２，
ＰＤＧＦＲ，ＦＧＦＲ，
ＢＲＡＦ，ＣＲＡＦ，
ＫＩＴ，ＦＬＴ３Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄａｍａｇｅ［２１］，ａｌｔｅｒｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［２２］．
ＰａｚｏｐａｎｉｂＶＥＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ，
ＫＩＴＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄａｍａｇｅ［２１］，ａｌｔｅｒｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［２２］，ｄｒｕｇ ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ［２３］．
ＳｕｎｉｔｉｎｉｂＶＥＧＦＲ １ ２，
ＰＤＧＦＲ，ＦＬＴ３，
ＫＩＴＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄａｍａｇｅａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｇｌｙｃｏｌｙ ｓｉｓ［１４］，ＣＹＰ４５０ｓ ｍｅｄｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖａ ｔｉｏｎ［１２］，ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ［２４］．
ＲｅｇｏｒａｆｅｎｉｂＶＥＧＦＲ１ ３，
ＴＩＥ２，ＰＤＧＦＲ，
ＦＧＦＲ，ＢＲＡＦ，
ＫＩＴ，ＲＥＴＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄａｍａｇｅ［２１］，ｉｍｍｕｎｅ ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［２５］．
ＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂＡＬＫ，ＲＯＳ１，
ＭＥＴＡｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ［２４］，ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［２６］．
ＤａｓａｔｉｎｉｂＢｃｒ Ａｂｌ，ＳＲＣ，
ＫＩＴ，ＥＰＨＡ２，
ＰＤＧＦＲ
Ａｌｔｅｒｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［２２］．
３．１　细色素Ｐ４５０介导的代谢激活　细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏ ｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ４５０）是一类亚铁血红素，属于Ⅰ相代谢酶，除了对内源性物质进行Ⅰ相代谢，其在外源性药物的代谢中也发挥着至关重要的作用。

多种ＴＫＩｓ在体内可通过ＣＹＰ４５０作用，生成反应性代谢物，从而导致肝毒性。

如拉帕替尼主要经ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５代谢，生成Ｏ 脱烷基代谢物（ＯＤ ＬＡＰ）、Ｎ 脱烷基化代谢物和Ｎ 羟基化代谢物，其中ＯＤ ＬＡＰ有对羟基苯酰胺结构，氧化后会产生亲电反应代谢物拉帕替尼－醌亚胺，该代谢产物可以与谷胱甘肽（ＧＳＨ）结合，ＯＤ ＬＡＰ通过共价修饰肝蛋白和消耗ＧＳＨ进一步加剧氧化应激，导致肝损伤［１６］。

３．２　免疫介导的反应　人类肝脏的免疫细胞主要有：中性粒细胞、肝巨噬细胞、自然杀伤细胞和单核细胞，其中肝巨噬细胞属于肝脏独有，具有吞噬作用，主要清除抗原、抗原－抗体复合物以及细胞碎片等外源性物质［２７］。

当ＴＫＩｓ进入人体后，原型药物或其代谢物会和某些蛋白质形成抗原－抗体复合物，当此抗原－抗体复合物刺激肝脏时会引起肝巨噬细胞的活化，使其表面特有的抗原蛋白ＣＤ６８表达，增加细胞因子ＭＣＰ １的分泌，刺激肝脏产生免疫反应，使肝细胞受损［２７］。

一项拉帕替尼引起肝毒性与人类白细胞抗原基因变异关系的研究发现，拉帕替尼引起的肝损伤可能是由于药物或其代谢产物与蛋白质共价结合形成半抗原，激活免疫系统，引发炎症反应，导致组织损伤［１８］。

此外，日本福冈九州医学中心国立医院的一则病例报告指出，患者服用瑞格非尼诱导了自身免疫性肝炎［２５］。

３．３　胆汁酸稳态改变　胆汁酸对溶解胆囊中的胆固醇，以及刺激胆固醇、脂溶性维生素和肠道脂质的吸收都具有重要作用。

胆汁酸的合成、代谢和转运以网络状的形式进行相互调节，在多种核受体、膜受体和细胞因子的调控下进行运转。

有病例报道显示，１名转移性乳腺癌患者，在使用拉帕替尼的第１５天，出现继发性硬化性胆管炎，待症状改善后，患者再次使用拉帕替尼化疗，碱性磷酸酶和谷胱甘肽转移酶再次增加，研究者推测可能是拉帕替尼及其苯酚代谢物抑制肝外排转运体，从而导致胆汁淤积性肝损伤［２８］。

达沙替尼、帕唑帕尼和索拉非尼可竞争性抑制胆盐输出泵，并使约２５％～５０％患者的肝毒性血清生物标志物升高［２２］。

采用药物诱导肝毒性的体外模型研究显示，这些ＴＫＩｓ可以上调胆汁酸合成，并改变胆汁酸摄取和排泄。

胆汁酸介导的达沙替尼和帕唑帕尼肝毒性与ＣＹＰ７Ａ１ｍＲＮＡ诱导和增强钠离子－牛磺胆酸共转运蛋白介导的人肝细胞胆汁酸摄取有关［２２］。

这表明胆汁酸稳态改变与ＴＫＩｓ引起的肝损伤有关。

３．４　线粒体功能障碍　在动物细胞中，细胞生命活动所需的能量主要来自于线粒体。

损害线粒体功能的药物将会降低细胞的生存能力，甚至导致器官或组织损伤。

有研究针对ＦＤＡ批准的３０余种小分子激酶抑制剂的线粒体毒性进行了考察，发现索拉非尼、瑞格非尼、帕唑帕尼在相当于临床用药的峰浓度（Ｃ
ｍａｘ
）时有明显的线粒体毒性，索拉非尼和瑞格非尼引起细胞色素Ｃ的释放，破坏内膜完整性，降低内膜电位，致使线粒体肿胀［２１］。

另有研究发现，在转染ＣＹＰ３Ａ４的ＨｅｐＧ２细胞中，拉帕替尼代谢为Ｏ 脱烷基化代谢物后，会增加ＧＳＨ消耗，导致线粒体功能障碍，进而引起肝损伤［２９］。

伊马替尼和舒尼替尼可以通过增加活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅ ｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生，抑制糖酵解过程，干扰线粒体膜电位，消耗ＧＳＨ含量，诱导凋亡，从而导致肝损伤［１４］。

３．５　氧化应激和细胞凋亡　氧化应激是细胞ＲＯＳ产生和抗氧化剂平衡失调的结果。

ＲＯＳ参与体内多种生理和病理学过程，并在细胞内和细胞间信号传导中发挥重要作用。

过量的ＲＯＳ会消耗细胞内抗氧化剂，破坏线粒体功能，对细胞大分子造成损害，促进内质网应激并激活促炎反应。

细胞凋亡是消除受损或感染细胞并维持组织稳态的生理途径，它伴随着几乎所有类型的肝损伤。

研究证明，克唑替尼和舒尼替尼可引起ＨｅｐＧ２、Ｌ０２细胞的细胞毒性和小鼠肝损伤，这与氧化应激、细胞凋亡和／或坏死有关。

两者通过线粒体途径诱导细胞凋亡，其特征是降低Ｂｃｌ ２／Ｂａｘ比率以消散线粒体膜电位，并增加凋亡标志物水平［２４］。

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３．６　溶酶体功能障碍和自噬　溶酶体是真核细胞中的一种细胞器，内含许多水解酶，其功能是分解蛋白质、核酸、多糖等生物大分子，也可消化细胞自身的部分细胞质或细胞器。

当细胞衰老时，溶酶体释放水解酶，消化整个细胞使细胞死亡。

研究表明，伊马替尼和拉帕替尼的肝毒性可能与溶酶体功能障碍有关。

伊马替尼和拉帕替尼会干扰人肝癌细胞系中的溶酶体功能和形态，并引起细胞毒性，表现为溶酶体体积分数增加、溶酶体ｐＨ值紊乱和蛋白水解活性受损；伊马替尼诱导的溶酶体功能障碍伴随着转录因子ＥＢ的激活和ｍＴＯＲＣ１活性受损，从而启动自噬和细胞凋亡［１５］。

自噬是细胞质成分消化、分解代谢过程，是一种对肝脏的发育、存活和体内平衡至关重要的细胞途径。

一项关于吉非替尼诱导肝毒性的机制研究发现，吉非替尼可依次激活肝细胞中的自噬和凋亡，具体为吉非替尼选择性地降解自噬－溶酶体途径中重要的抗凋亡因子细胞色素Ｃ氧化酶亚基６Ａ１（ＣＯＸ６Ａ１），吉非替尼诱导的ＣＯＸ６Ａ１减少会损害线粒体呼吸链复合物ＩＶ功能，进而激活细胞凋亡，导致肝损伤［１９］。

３．７　药物相互作用　恶性肿瘤患者常因恶心、呕吐、疼痛等不良反应或其他各种因素，需要在治疗时联用其他药物，可能会产生药物间的相互作用。

Ｈ２受体拮抗剂（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ２ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｈ２ＲＡ）和质子泵抑制剂（ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＰＩ）是常见的抑酸药，常用来缓解化疗后的胃肠道不良反应。

两者和ＴＫＩｓ同为三磷酸腺苷结合盒转运体家族中Ｂ１亚家族ＡＢＣＢ１的底物。

当Ｈ２ＲＡ、ＰＰＩ与ＴＫＩｓ合用时，可能会出现竞争性抑制，使肝细胞中的ＴＫＩｓ含量增加，进而导致肝损伤［２０］。

多数ＴＫＩｓ经ＣＹＰ３Ａ酶系进行代谢，部分ＴＫＩｓ的代谢产物具有潜在肝毒性，故当ＣＹＰ３Ａ酶诱导剂与这些ＴＫＩｓ联合使用时，可能使ＴＫＩｓ毒性代谢产物增多；部分ＴＫＩｓ其原型药物可导致肝毒性，当ＣＹＰ３Ａ酶抑制剂或同为ＣＹＰ３Ａ酶底物的药物与ＴＫＩｓ合用时，可能引起ＣＹＰ３Ａ酶活性降低或两种药物同时竞争ＣＹＰ３Ａ酶，导致ＴＫＩｓ代谢减少，进而使ＴＫＩｓ药物浓度升高；两种情况均会增加肝损伤的风险。

例如：帕唑帕尼和辛伐他汀联合使用会增加癌症患者转氨酶升高的风险［２３］；地塞米松和利福平是ＣＹＰ３Ａ的诱导剂，会增加伊马替尼、拉帕替尼和舒尼替尼的肝毒性［１７］。

３．８　表观遗传学调控　表观遗传学是指基因的核苷酸（ＤＮＡ）序列没有发生改变的前提下，基因表型发生可遗传的变化。

其调控机制除了研究较多的ＤＮＡ甲基化、组蛋白修饰和非编码ＲＮＡ调控等之外，还有ＲＮＡ甲基化修饰。

表观遗传在改变细胞的增殖、迁移、凋亡、免疫等细胞生物学功能，以及生长发育和疾病发生等生理病理效应中具有重要调控作用。

研究表明，一些药物或化合物在引起肝毒性的过程中，也会发生表观遗传的改变，包括某些基因ＤＮＡ甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化、ＧＳＴＰ基因启动子区的异常甲基化等［３０］。

另有研究发现，克唑替尼可使小鼠原代肝细胞的细胞周期性蛋白Ｇ
２
／Ｍ期检查点阻滞，细胞周期蛋白Ｂ１表达减少以及ＣＤＫ１的表达增加，均由ＬＯＣ４４０４１６ｌｎｃＲＮＡ介导产生，这是克唑替尼引起肝损伤的可能机制［２６］。

这些研究表明了表观遗传学调控参与了药物性肝损伤的过程。

４　结语与展望
ＴＫＩｓ在一些恶性肿瘤临床治疗方面发挥了不可替代的作用，但其引起的肝损伤一直是临床应用中面临的难题之一。

探究ＴＫＩｓ的肝损伤机制，寻求有效的防治手段具有重要的社会和临床价值。

虽有研究表明，ＴＫＩｓ可以通过ＣＹＰ４５０酶系、线粒体、细胞凋亡、胆汁酸、药物相互作用，以及表观遗传调控等引起肝损伤，但迄今ＴＫＩｓ导致肝损伤的机制仍未完全阐明。

除了细胞凋亡和细胞坏死，其他细胞死亡的形式，包括坏死性凋亡、细胞焦亡、自噬和铁死亡等也是当前研究的热点领域，其在药物性肝损伤发生发展中的作用有待研究。

此外，表观遗传学调控在肝损伤中也发挥着一定作用。

ＲＮＡ的表观遗传修饰是除了ＤＮＡ和组蛋白修饰之外的另一层面的表观遗传调控，涉及许多生物过程和疾病的发生发展。

近年来，以Ｎ６ 甲基腺嘌呤（ｍ６Ａ）和５ 甲基胞嘧啶（ｍ５Ｃ）为代表的ＲＮＡ甲基化修饰已成为表观遗传学研究的热点，但有关ＲＮＡ甲基化修饰与肝损伤的研究还未见报道。

ＲＮＡ甲基化的表观遗传学机制可为ＴＫＩｓ的肝损伤机制研究提供新的研究思路和切入点。

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ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ
ＬＩＵＨｕｉ ｈｕｉ，ＷＥＩＪｉｎｇ ｙａｏ，ＺＨＡＮＧＬｉ ｚｈｅｎ，ＦＥＮＧＪｉｎ ｗｅｉ，ＬＩＵＲｕｉ ｊｕａｎ，ＴＩＡＮＸｉｎ（ＤｅｐｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　４５００５２，Ｃｈｉｎａ）
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ；ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｄｒｕｇｉｎ ｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ；ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；ｔａｒｇｅｔ
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