一例肺部曲霉菌合并细菌感染患者的药学监护

本科毕业论文
题目一例肺部曲霉菌合并细菌
感染患者的药学监护院系药学院
专业名称
学号
姓名
指导教师
二〇一八年五月
目录
中文摘要 (1)
ABSTRACT (2)
正文 (3)
参考文献 (12)
致谢 (13)
一例肺部曲霉菌合并细菌感染患者的药学监护
摘要
目的:为一例肺曲霉感染患者的治疗提供药学监护。

方法:通过参与1例肺部曲霉菌感染的治疗过程，查阅相关文献资料，探讨肺部曲霉菌感染治疗的药学监护点。

为一例肺部曲霉菌感染患者的治疗提供用药监护。

结果:患者经过治疗后病情、症状好转，无不良反应发生。

结论: 药学人员可以利用药学知识，监护患者的治疗过程。

与医护形成医药护团队，使患者的用药更加合理。

关键词：伏立康唑；侵袭性肺曲霉病；药学监护
PHARMACEUTICAL CARE FOR A
CASE OF PULMONARY
ASPERGILLUS COMBINED WITH
BACTERIAL INFECTION
ABSTRACT
Objective: To explore the pattern of clinical pharmacists participating in pharmaceutical care for p ulmonary aspergillus infections.. Methods: B y participating in the treatment of a patient infected with pulmonary aspergillus, the relevant literatures were consulted to provide medication monitoring for the treatment of patients with pulmonary aspergillosis. Results: The patient's condition and symptoms improved after treatment, and no adverse drug reactions occurred. Conclusion: Pharmacists can care for the patient in the treatment using their
knowledge,and form a medical care team with doctors and nurses to make the patient's medication more reasonable.
Key Words：voriconazole; Invasive pulmonary aspergillosis; Pharmaceutical care
正文
侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指由曲霉菌引起的肺部真菌感染[1]，临床上将侵袭性肺曲霉病分为原发性和继发性，较常见的是继发性IPA，而继发性IPA主要继发于免疫功能低下，随着免疫抑制剂的长期应用和抗生素滥用，侵袭性曲霉菌感染的发生率正逐年上升[1]。

目前诊断IPA 还是比较困难，确诊IPA的手段主要是组织病理学活检或感染部位的标本在没有污染的情况下培养结果提示曲霉菌阳性[2]。

因为确诊较困难，所以当高度怀疑为侵袭性曲霉病的患者时，不仅要明确诊断，还应尽早开始抗真菌治疗[2]。

现就一例IPA患者治疗方案进行分析，以期为侵袭性曲霉病患者的个体化用药方案调整、用药监护及用药教育提供参考。

1 病例资料
患者，男，55岁，75kg，因“反复咳嗽、咳痰、气促50余年，再发加重8天”于2018年1月2日入院。

患者自诉50年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为黄白色浓痰，量中等，易咳出，伴有活动后气促，无畏寒、发热，无胸痛、胸闷、呼吸困难等不适，患者未经系统治疗。

上述症状反复出现，季节变化时易发作。

2010年上述症状加重，气促明显，于我院呼吸科治疗，完善相关检查，诊断“1.支气管哮喘急性发作期重度 2.肺部炎症”，给予抗感染、祛痰、止咳、平喘对症治疗，上述症状缓解后出院，出院后规律服用多索茶碱片及布地奈德福莫特罗粉吸入剂，4年前自行停药，改用中药治疗（具体用药不详）；近年来患者每年换季或者受凉后发病，每2-3月发病一次。

患者咳嗽、咳痰反复发生，均在当地医院给予抗感染、祛痰对症治疗。

8天前患者爬山受凉后再次出现咳嗽、咳痰，为深黄色黏痰，量中等，不易咳出，气促明显，偶有胸痛不适，无畏寒、发热，
无胸闷、呼吸困难，无恶心、呕吐，无咯血等不适，现患者为求进一步治疗入院。

既往史：既往青少年时期有支气管哮喘病史，不规律治疗，具体不详；发现血压升高5年，收缩压最高180＋mmHg，长期规律服用酒石酸美托洛尔 1片/天，硝苯地平缓释片Ⅱ 1片/天；外院诊断冠心病2年，长期规律服用血塞通胶囊 3粒/天；否认食物药物过敏史。

个人史：出生生长于原籍，否认异地久居史，否认疫区居留史，40余年吸烟史，1包/天，饮酒史40余年,100ml/天。

入院体格检查: T36.6℃，P92次/min，R26次/min，BP135/76mmHg，SpO2 88%，神志清楚，慢性病容，口唇苍白，桶状胸，双肺呼吸音粗，双肺可闻明显哮鸣音，双下肢无水肿，神经系统查体未见异常。

入院诊断：1.气促查因：哮喘？慢性阻塞性肺疾病？2.肺部感染3.高血压3级很高危组4.冠心病
2 主要治疗经过及药学服务
入院后查血气分析（吸氧后）PH值:7.305；二氧化碳分压:58.000mmHg；氧分压：58mmHg，标准碳酸根:27.200mmol/L；实际碳酸根:29.200mmol/L；总二氧化碳:31.000mmol/L；血常规：白细胞（WBC） 10.050×109/L；中性粒细胞比值（NEUT） 0.744；高敏TNT:0.022ng/ml；D-二聚体（Ⅱ）:1.10mg/L；肝功：AST:42.80U/L，余项未见异常。

肾功能：尿素氮:8.65mmol/L；肌酐:127.68umol/L；超敏C反应蛋白（sCRP）:31.62mg/L。

高敏TNT:0.025ng/ml；B型钠尿肽前体:824.900pg/ml；床边胸片提示：两肺纹理增多、增粗；考虑肺部感染，于2018年1月2日予拉氧头孢1000mg q12h 静滴+莫西沙星0.4g 口服 qd抗感染治疗；患者有基础疾病且近三个月有抗生素使用史，根据社区获得性肺炎相关指南，其常见病原体为绿脓杆菌、金葡菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肠杆菌（如肺炎克雷伯菌）、卡他莫拉菌。

拉氧头孢联合莫西沙星基本覆盖上述病原体，但是应注意定期检查肝肾功能。

1月4日T36.6℃，患者端坐位，呼吸急促，约30次/分，说话断续，出现
房颤。

桶状胸，双肺可闻及明显喘鸣音，医师考虑与缺氧、感染控制不佳有关，予停用拉氧头孢和莫西沙星。

该患者有反复住院史，近三个月有抗菌药物应用史，现抗感染治疗效果不佳，不排外细菌耐药的可能，尤其是耐药的铜绿假单胞菌，改用哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h静滴抗感染治疗，静滴甲泼尼龙抗炎平喘，同时予无创呼吸机辅助呼吸及雾化吸入平喘等对症治疗。

1月5日T36.8℃，患者咳嗽、咳痰较前稍好转，气促稍改善，仍有呼吸困难、气喘等症状，痰培养曲霉菌阳性， 1，3-β-D葡聚糖检测（G实验）:30.4pg/ml （正常），结合临床症状，暂不考虑真菌感染，继续原方案治疗，复查痰培养、G实验、半乳甘露聚糖抗原检测（GM实验）。

1月8日T36.5℃，患者气喘、呼吸困难较前好转，仍有轻微咳嗽、咳痰，为淡黄色粘液痰，复查血常规：WBC 13.45×109 /L，NEUT 0.742，较前有所升高。

胸片提示右上肺少许炎症。

医师予加用莫西沙星注射液 0.4g 静脉滴注qd 抗感染治疗。

药师建议莫西沙星静脉给药应避免输液速度过快，待患者临床症状有所好转可改为口服给药序贯治疗。

1月10日T 36.8℃，患者气喘、呼吸困难、咳嗽、咳痰较前好转，床上轻微活动后即出现气促不适。

患者临床症状、体征较前改善，复查sCRP：5.05mg/l，正常，予停用莫西沙星。

1月14日T36.0℃，晚上患者突然出现咯血，量约30ml，予止血药物治疗后仍有咯血，1月15日查胸部CT提示：双肺上叶多发斑片、结节影。

复查血常规：WBC 13.060×109/L，NEUT 0.722；sCRP：4.31（mg/l），PCT:0.041（ng/L）。

D-二聚体（Ⅱ）:0.57mg/L；肾功能：肌酐 130.56umol/L；患者入院后使用激素、广谱抗生素，结合胸部CT空洞形成及患者咯血症状，且1月5日痰培养提示曲霉菌，考虑合并真菌（曲霉菌）感染可能性大，首日予静滴伏立康唑（国产）450 mg负荷剂量,静脉滴注，q12h抗真菌治疗，停用哌拉西林他唑巴坦并改用拉氧头孢1000mg q12h抗感染治疗。

伏立康唑为曲霉感染首选。

药师建议伏立康唑滴速不宜过快，最快不能超过225mg（3mg/kg），伏立康唑配置时应先将粉针剂加入
5ml专用溶媒溶解，再用0.9％NS或5％GS稀释至浓度为2mg/ml。

伏立康唑中的赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)在肾功能不全患者体内会蓄积，而伏立康唑本身可会导致肝损伤，故用药期间要监测肝（肝功能实验和胆红素）肾（主要为血肌酐）功能，连续用药超过28天，则要注意视觉方面的损伤。

1月17日T36.7℃，患者昨夜仍有咯鲜血，1次量约30ml，今晨咯鲜血2次，每次量约5-10ml，呼吸平稳。

复查血常规：WBC 16.050×109/L；NEUT 0.792；肾功能：肌酐 116.62umol/L；医师考虑国产伏立康唑抗真菌治疗效果不佳，予换用进口伏立康唑。

而关于国产和进口伏立康唑的疗效差异，目前仍存在争议，药师查阅相关文献，研究表明国产与进口伏立康唑对临床常见致病真菌的抗真菌活性无明显差异[3]。

但是在辅料和制剂工艺等方面有差异，应用国产伏立康唑效果不佳，可以考虑换用进口伏立康唑。

1月19日T36.3℃，患者无咯鲜血，仍有咳嗽、咳痰，痰中带血，为暗红色，量不多，床上活动后有胸闷、气促不适。

复查胸部CT提示两上肺病变较前变小，左上肺新发片絮状影，患者住院超过五日，出现新的病灶，考虑合并院内感染，停用拉氧头孢，改用美罗培南1000mg q8h 静滴抗感染治疗。

1月21日T36.2℃，患者痰中仍有血迹，为暗红色，量较前少，活动后仍有胸闷气促不适。

复查血常规：WBC 16.480×X109/L；NEUT 0.922，sCRP:45.06mg/L，1月18日痰涂片：G+球菌（+++），考虑合并球菌感染，加用万古霉素750mg q12h 抗感染治疗。

药师建议，静脉滴注万古霉素时，应避免药液外漏而导致疼痛或组织坏死，且不能长期在同一部位滴注，滴注时间应超过60分钟，用药中应监测血药浓度、听力功能和肾功能等。

1月24日T37.0℃，患者胸闷气促症状较前好转，可床边活动，咳淡黄色粘痰，无痰中带血，呼吸平稳。

复查胸部CT提示：两肺炎症较前好转。

复查血常规：WBC 10.580×109/L；NEUT 0.845，将伏立康唑改为口服治疗。

1月26日T36.8℃,患者床边活动后有胸闷、气促不适，较前减轻，无咳嗽、咳痰咯血。

予降阶梯治疗，停用美罗培南，改用哌拉西林他唑巴坦4.5g 静脉滴
注q8h。

1月25日痰涂片：G+(+++),不排外革兰氏阳性菌感染，继续予万古霉素抗感染治疗。

1月28日T36.4℃，患者胸闷气促症状明显好转，无明显咳嗽咳痰等不适。

痰培养提示：多重耐药鲍氏不动杆菌阳性，予停用万古霉素、哌拉西林他唑巴坦，改用头孢哌酮舒巴坦3g 静滴 q8h抗感染治疗。

此次痰培养示鲍氏不动杆菌，但患者临床症状好转，考虑该菌为定植菌，药师认为无需调整抗菌治疗方案。

1月30日T36.0℃，患者病情较前好转，无明显咳嗽、咳痰。

复查血常规、CRP、PCT正常，感染已控制，病情稳定，停用头孢哌酮舒巴坦钠。

1月31日T36.5℃，患者病情好转，无发热，无胸闷、气促，无咳嗽、咳痰、咯血等不适，用药过程无明显不良反应。

予出院。

出院带药：沙美特罗氟替卡粉吸入剂（50/250ug）1吸/次，吸入，2次/日；2、伏立康唑片200mg，口服，Q12h；
3、多索茶碱片 200mg 口服 2次/日；
4、甲泼尼龙 12mg，口服，1次/日；
5、富马酸美托洛尔片 2.5mg/次，口服，1次/日；
6、单硝酸异山梨酯片20mg，口服，3次/日；
7、厄贝沙坦片0.3g，口服，1次/日；
8、硝苯地平控释片 60mg/次，口服，1次/日；
9、泮托拉唑肠溶胶囊 40mg/次，口服，1次/日。

患者住院期间感染指标见表1、肝肾功能变化见表2。

表1 患者住院期间感染指标
日期WBC(109/L) NEU% PCT(ng/L) sCRP（mg/l) G试验（pg/ml）GM试验
参考范围4.0-10.0 0.37-0.72 0-0.046 0.00-8.00
0-0.5
1.2 10.05 0.744 0.456 31.62
1.4 9.62 0.837 30.4
1.8 13.45 0.742
1.11 1
2.92 0.763 34.1 0.1 1.15 1
3.06 0.722 0.041
4.31
1.17 16.05 0.792 25.6
1.18 16.68 0.855 0.16 1.19 15.2 0.935
1.20 16.48 0.922
1.22 1
2.48 0.861 0.033 1
3.59
1.24 10.58 0.845 0.034 5.28
1.27 11.18 0.879 0.039 1.46
1.30 8.49 0.836 0.065 0.65 29.9
表2 住院期间肝肾功能变化
日期T-BIL(umol/L)AST（U/L）ALT（U/L）BUN（mmol/L）Cr（umol/L）参考范围0.001-21 0.001-40 0.001-38 3.2-7.5 44-115
1.2 11.6 4
2.8 29.3 8.65 127.68
1.4 7.91 24.1 23.6 7.46 120
1.8 16.17 20.6 33.28 7.55 113.68
1.11 13.08 25 40.77 6.89 85.06
1.15 10.4 25.4 45.03 7.25 130.56
1.17 7.3 17.5 3
2.34 6.79 110.4
1.18 7.73 20.6 28.58 8.33 127.68
1.22 10.66 28.39 51.1 10.3 93.73
1.24 10.69 26.73 46.6 9.39 90.64
1.27 9.17 2
2.2 38.58 1
3.67 122.88
1.30 16.43 136.99
注：下划线为不在参考范围内。

3 药学监护要点
3.1 抗真菌治疗方案评价
3.1.1 疾病诊断依据
根据《2007 年肺真菌病诊断和治疗专家共识》[3]，同时符合宿主发病危险因
素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征可达拟诊标准。

如果严格按照《2007 年肺真菌病诊断和治疗专家共识》[3]，该患者达不到
危险因素的判断标准。

患者突发咯血，但胸痛、胸闷、呼吸困难未相应加重。

肺
部CT示双肺上叶多发斑片、结节影，部分病灶内空洞形成。

因此，该患者仅1
项主要临床特征，未符合拟诊标准。

但是也有研究认为[4]该标准无循证医学证据,
不宜作为临床是否抗真菌治疗的惟一标准。

且近年来不具有上述危险因素的肺部
疾病患者发生 IPA 的报道正逐渐增多，此类肺部疾病主要包括慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘及囊性纤维化患者[4，5，6]，该患者诊断支气管哮喘又怀疑慢性阻
塞性肺疾病，1月5日痰培养曲霉菌阳性，且出现的咯血症状无法以其他疾病解释，因此该患者高度怀疑为曲霉菌感染，根据《2011年ATS成人呼吸与危重症
患者真菌感染治疗指南解读》[5]，此时应尽快积极抗真菌治疗。

3.1.2 药物品种及给药方案选择
《2016年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》[7]推荐伏立康唑为首选治疗IPA，给药方案为：第一天伏立康唑静脉滴注6 mg/kg，每12h一次，以后予伏立康唑静脉滴注4 mg/kg，每12 h一次。

在病情好转后可转为口服，200 mg 每12 h一次[5，8]。

伏立康唑注射液中含磺丁倍他环糊精钠(SBECD)[9]，该赋形剂经肾脏清除，磺丁倍他环糊精钠(SBECD)可在肾功能不全患者体内蓄积，所以当肌酐清除率小于50 ml/min时，不宜静脉给药。

该患者体重75 kg，血清肌酐清除率为61.447 ml/min,可静脉给药，首日给予450 mg负荷剂量静脉滴注，每12h 一次，次日予维持剂量300 mg静脉滴注，每12 h一次。

对于伏立康唑静脉用药的时间长短问题，目前尚无明确指南规定。

徐敏等[10]对伏立康唑静脉用药7天与14天的疗效及不良反应发生率等进行比较，结果发现观察组（静脉应用伏立康唑14天）的临床症状缓解情况和疗效均显著优于对照组（静脉应用伏立康唑7天），不良反应事件未有显著增加。

而《2011年ATS成人呼吸与危重症患者真菌感染治疗指南解读》[5]中认为临床症状改善后即予序贯口服伏立康唑，该患者静脉用药十天后症状好转，无咯血，口服伏立康唑片剂绝对生物利用度约为96%，此时将伏立康唑改为200 mg口服，每12 h一次治疗是合理的。

至于整个抗真菌治疗的疗程，《2016年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》[7]及《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》[11]建议IPA的疗程至少为6-12周，《2011年ATS成人呼吸与危重症患者真菌感染治疗指南解读》[5]中认为需要几个月甚至超过 1 年的时间，根据个体情况而定。

同时也提到停药的条件为：临床症状基本好转和影像学病灶基本消失，微生物学清除以及免疫抑制状态的逆转。

1月31日患者临床症状已基本消失，建议患者出院后，继续口服伏立康唑一个月，一个月后复查CT以确定是否可以停药，在疗程上也是合理的。

3. 2 关注肝、肾功能变化
在体外试验中，伏立康唑经主要肝脏代谢，只有不到2%的药物以原形经尿排出，所以伏立康唑本身对肾脏功能没有太大影响，但是注射用伏立康唑赋形剂磺
丁倍他环糊精钠(SBECD)主要经肾脏代谢。

因此本例患者在静脉应用伏立康唑时，多次复查肾功能，肌酐波动在85-136 umol/l，血清肌酐清除率均在50 ml/min 以上，无需对伏立康唑剂量进行调整。

患者轻度肾功能减退，医生考虑系缺氧合并感染引起，予海昆肾喜胶囊护肾治疗。

因伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶代谢，伏立康唑导致的肝毒性较常见[12]，表现为转氨酶及胆红素水平的升高，该患者用药过程中，多次复查肝功能，未发现严重的肝脏损害。

患者住院期间肝肾功能变化见表2。

3. 3 药物相互作用
由于伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶代谢，同时也是P450酶系的抑制剂，可影响经P450同工酶代谢的药物代谢[12]。

患者需长期应用激素，为预防糖皮质激素引发的应激性溃疡需使用质子泵抑制剂，常用奥美拉唑和泮托拉唑，而奥美拉唑和泮托拉唑是 CYP2C19 和 CYP3A4 的底物，与伏立康唑合用可能会导致伏立康唑血药浓度过高，但是相对而言，泮托拉唑与通过细胞色素 P450 酶系代谢的药物相互作用较奥美拉唑少[13]，也有研究表明，伏立康唑与除奥美拉唑外的其他CYP450酶抑制剂联用是较为安全的[14]，未观察到具有临床意义的血药浓度升高，因此选用泮托拉唑是可行的。

3. 4 出院教育
药师对患者进行用药教育：1.耐心告知病人肺曲霉菌感染的疗程长，一般疗程至少在6周以上，虽然出院时病情有所好转，但是仍需坚持口服伏立康唑，强调口服伏立康唑至足疗程的重要性；2.伏立康唑应至少在餐前1小时或餐后2小时服用；3.告知患者需要关注长期口服伏立康唑的自我监护，用药期间应避免强烈的阳光直射及驾驶或操纵机器；4.在维持治疗期间，应保持定期随访，出院一周后复查肝肾功能，一个月后复查胸部CT，以便医师、药师及时了解病人的病情变化，评估疗效。

针对此例合并多种慢性疾病（冠心病、AECOPD、高血压、CAP）的肺曲霉感染患者，分析其抗真菌治疗，药物相互作用，药物不良反应等，及对患者进行出
院教育。

这些都是以后临床药学工作需要关注的问题，是药学监护的要点。

而要做好这些，需要把临床经验、相关指南及药学知识结合起来。

这样，才能为患者提供更好更合理的用药方案。

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