化脓性脑膜炎的临床研究进展

二、治疗进展
• 地塞米松的合并使用
− 现在DXM较公认的治疗方案为0.15 mg/kg，q6h， 连续应用4 d，或0.4 mg/kg，每12 h 一次，连续应用 2 d，且必须在首次使用抗生素前或同时使用
− 无菌性及部分治疗后脑膜炎，和小于6 周的患儿均 不宜使用糖皮质激素治疗
− 目前糖皮质激素在化脑中的作用机制已得到公认， 它能限制炎症因子的产生和释放，从而减少脑膜炎 症，能降低血管源性水肿和减少诱生型一氧化氮合 酶的产物，从而减少后遗症
一、流行病学研究进展
• 大部分学者认为，现在发达国家的病原菌也以肺炎链 球菌为主了，但也有个别的研究发现脑膜炎萘瑟菌引 起的脑膜炎发病率高于肺炎链球菌
• 尽管如此，从全世界范围来看，Hib仍是儿童化脑的 重要病原菌之一，因为该疫苗只在20多个发达国家得 到常规接种，而在众多的发展中国家因为经济方面的 限制没有得到推广，故全球Hib脑膜炎的发病率只下 降了6%
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 一个随机试验证明，曲伐沙星与头孢曲松加或不加 万古霉素治疗化脑患儿的效果是等同的，两个治疗 组的细菌杀灭率、治愈率、严重后遗症发生率和死 亡率在治疗结束及随访时都是相似的
− 但是，在这个试验中也出现了一例不明原因的肝损 害患儿，因此，在正式应用于临床前，氟喹诺酮抗 生素的使用安全性还应得到进一步验证
• 因为听力损害是化脑最常见的后遗症之一，且幼年患 者轻中度的听力损害在日常生活中不易被发现，因此 有作者认为，所有化脑患儿均应常规进行听力检测
三、关于预后的研究进展
• 目前研究显示，化脑的存活患儿中约有50%会发生远 期后遗症，其中约一半存在明显的功能障碍，如听力 和视力损害、语言障碍、精神发育迟滞、运动障碍和 惊厥，并且随着年龄的增长，许多患儿会出现学习和 行为方面的问题
二、治疗进展
• 补液治疗
− 传统观点认为化脑患儿应在发病初期限制补液量， 以控制抗利尿激素异常分泌综合征的发展
− 但现在人们认为，化脑患儿具有体内液体总量和细 胞外液量过多，ADH的分泌适当增加，和轻微的全 身性高血压的特点，而这些变化对于克服升高的颅 内压和维持足够的脑血流灌注是有利的，因此ADH 浓度的升高是对低血容量症的正性反应，故保持足 够的静脉补液量是有利的
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 对于>1月的患儿，广谱的第三代头孢菌素是最合适 的经验性选择，它们使用安全，对常见的化脑病原 菌杀菌活性强，且在CSF 中浓度高
− 目前，全世界关于耐药性肺炎链球菌的报道逐渐增 加，全球有25%～40%的肺炎链球菌菌株对青霉素 耐药，另一个临床试验中，有31%的肺炎链球菌对 青霉素耐药，16%对头孢曲松耐药
• 一个对来自多个发达国家的研究结果的综合分析显示， 在1602个患儿中死亡率为4.2%，但是存活者中有 16.4%发生了后遗症，并且这个数字还不包括发生远 期后遗症的病例
三、关于预后的研究进展
• 在许多发展中国家，化脑的发病率、病死率及后遗症 发生率都居高不下，每年在发展中国家有400000儿童 发生Hib 脑膜炎，其中近30%患疗进展
• 地塞米松的合并使用
− 但是，尽管DXM已经较广泛地应用于化脑患儿的临 床治疗中，人们对其还存在如下的顾虑：
− 皮质激素减少了脑膜炎症，也可能会对抗生素，如万 古霉素对BBB的渗透性产生影响，并且这一假设已经 在动物试验中被证明，人们担心皮质激素会影响抗生 素对化脑的治疗效果，但目前有许多资料显示，万古 霉素在化脑患儿CSF 中的有效浓度仍较可靠
四、展 望
• 过去的十年中，化脑的研究领域里实现了两个重要的 进步：对疾病基本机制认识的提高和全球疫苗接种计 划带来的流感嗜血杆菌脑膜炎在发达国家的消除
• 但是，我们还是面临着重大的挑战，我们需要开发能 有效对抗耐药及耐受性的肺炎球菌菌株的抗生素，需 要进一步发展和检测能有效减少后遗症发生的辅助治 疗措施，更重要的是开发能对抗最重要的脑膜炎病原 菌即肺炎链球菌、脑膜炎萘瑟菌和无乳糖链球菌的疫 苗，并在发达国家及发展中国家推广
− 糖皮质激素有其自身的副作用，如胃肠出血，并且最 近有两个动物试验显示，加用DXM治疗肺炎链球菌 脑膜炎加快了海马细胞的凋亡，并影响了患儿的学习 能力和空间记忆力
二、治疗进展
• 地塞米松的合并使用
− 从以上两个角度出发，在美国等发达国家，由于 Hib 疫苗的推广已使流感嗜血杆菌脑膜炎几乎消失， 且存在许多耐β内酰胺酶的肺炎链球菌菌株，因此 也有一些临床医生不推荐使用糖皮质激素
− 一个大型成人试验中， DXM组及对照组预后良好 的比例分别为74%与48%
− 但目前对DXM在其预后不良方面的作用尚无统一观 点。一个多中心随机对照试验发现，使用DXM治疗 的患者预后不良的总病例数及死亡病例数均低于对 照组，但在其它预后不良的方面（包括耳聋）没有 显著差异
二、治疗进展
• 地塞米松的合并使用
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 因此，尽管大部分化脑患儿均适于上述经验性治疗， 但随着肺炎链球菌脑膜炎的相对发病比例的增加及 其耐药菌株的增加，这种传统治疗方案的可靠性下 降了
− 美国儿科学会感染性疾病分会在2000年推荐，对于 年龄大于1月的确诊或可疑的化脑患儿，经验性用 药方案为万古霉素加头孢噻肟或头孢曲松。美国、 荷兰等国家已经开始使用这种治疗方案
二、治疗进展
• 补液治疗
− 在两个随机对照试验中，都证明限制补液组比非限 制组有病情加重的趋势
− 英国感染协会推荐对成人脑膜炎患者应保持足够的 血容量，不要因试图减少脑水肿而限制补液量。一 些儿科医生也建议对儿童不要使用限制补液治疗
三、关于预后的研究进展
• 随着抗生素及支持治疗手段的不断发展，发达国家的 化脑患儿存活率有了明显改善，总死亡率低于10%， 脑膜炎球菌脑膜炎低于5%，但是持续性后遗症的发 生率仍没有明显下降，约10%到大于30%
− 对另一多个临床试验进行的综合分析发现， DXM 治疗降低了患儿听力损害（包括非流感嗜血杆菌脑 膜炎患儿）及远期神经系统后遗症的发生率，但其 对病死率无影响
− 美国儿科学会于2019 年推荐对流感嗜血杆菌脑膜炎 患儿使用DXM ，但是对大于6周龄的肺炎链球菌脑 膜炎患儿，仅仅建议考虑使用，这也反映了目前的 研究还不能完全明确其使用效果
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 目前认为，万古霉素对耐药性肺炎链球菌的治疗效 果是可靠的，并且有试验证明早期加用万古霉素治 疗的患儿，即使感染的是耐β内酰胺酶的肺炎链球 菌，其CSF 中也不存在灭菌延迟
− 虽然现在还没有关于万古霉素治疗多耐药性肺炎链 球菌失败的病例报道，但是在个别的体外及体内试 验中已经分离出了对万古霉素具有耐受性的肺炎链 球菌菌株，所谓耐受性即能够被万古霉素抑制，但 不能被杀灭
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 而且，在美国、南非已经出现了对青霉素不敏感的 脑膜炎萘瑟菌菌株，因此新的抗生素正在被进一步 开发
− 氟喹喏酮类抗生素，如曲伐沙星、加替沙星和莫西 沙星对多耐药性的肺炎球菌具有潜在的效果，因其 具有较强的杀菌活性和较高的CSF浓度，即使在使 用了地塞米松后也是如此
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 研究显示曲伐沙星对肺炎球菌，包括多耐药菌株的 抗菌活性高（MIC90 = 0.125μgPmL），并且它对流 感嗜血杆菌（MIC90= 0.03μgPmL）和脑膜炎萘瑟 菌（MIC90 = 0.008μgPmL）杀菌活性也很强，对血 脑屏障的渗透性很好，即使是对没有炎症的脑膜也 是如此，其在CSF 中的浓度大于血清浓度的25%
• 对于大于5 岁的儿童，肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌仍 是化脑最主要的病原菌
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 化脑抗生素选择遵循的原则：①对病原菌敏感；② 在CSF 中浓度高；③能快速杀菌达到无菌化
− 新生儿的传统经验性用药为氨苄西林加一种氨基糖 苷类抗生素。由于氨基糖苷类可引起肾脏和听力损 害，且已有耐氨基糖苷类革兰阴性肠杆菌的出现， 在美国等国家现在选用氨苄西林加头孢噻肟。头孢 曲松可能会影响胆红素和白蛋白的结合，并且对肠 道菌群也有抑制作用，因此不推荐新生儿使用
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 此外，由于万古霉素对接受辅助性皮质激素治疗的 患者的BBB渗透性有可能下降，美国和英国推荐利 福平为肺炎链球菌第三代头孢菌素耐药株成人患者 的最佳选择
二、治疗进展
• 地塞米松的合并使用
− 现在人们已经公认，地塞米松（DXM）辅助治疗能 减少脑膜炎患者总后遗症的发生及耳聋的发生
• 在一个澳大利亚开展的研究中，作者发现在化脑12 年 后，130 个儿童中有41%存在不同程度的功能障碍， 而正常对照组中只有11%，其中患儿组的学习和行为 障碍发生率均明显高于正常对照组（分别为11%∶3% 和25%∶7%）
三、关于预后的研究进展
• 而另一个来自美国的研究发现，有29%的脑膜炎球菌 性脑膜炎患儿存在严重的神经系统后遗症，并且有 43%的患儿因神经系统后遗症、学习和行为障碍等问 题在学校留级，明显高于其同胞对照组（23%）和普 通对照组（11%）
二、治疗进展
• 抗生素的选择
− 有资料显示，利福平作为一种抗生素，不仅对常见 脑膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同时兼具人类糖 皮质激素受体的配体和激活剂的作用，故能起到与 地塞米松相似的抗炎作用
− 在一个动物试验中，作者对比了利福平和头孢曲松 对肺炎链球菌脑膜炎模型的治疗效果，结果显示利 福平不仅具有良好的抗菌活性，且能降低促炎症介 质的释放，从而减少继发性脑损害和降低早期死亡 率，因此他们推荐治疗初期（1～2 h）联合使用利 福平和β内酰胺类抗生素治疗
• 因此如何防止和早期发现后遗症是化脑患儿治疗随访 的重要内容
三、关于预后的研究进展
• 耳蜗导水管和听神经受炎症波及可引起5%～30%的化 脑患儿听力受损，这在各种原因引起的听力损害中占 到了6.5%
• 有实验证明这种听力损害发生在病程的初期，且与确 诊前的症状持续时间、病情严重程度和开始有效治疗 的时间无关。通常认为，早期合并使用地塞米松治疗 可以减少听力损害的发生
一、概 述
• 化脓性脑膜炎（化脑）是常见的严重颅内感染疾病。 尽管目前医疗水平不断提高，但小儿化脑的病死率和 神经系统后遗症的发生率仍然高达5%～10%和15%～ 20%（在新生儿及小婴儿可达30%）。因此，化脑仍 是全世界导致儿童死亡及后遗症发生的重要原因
• 本文对近年来儿童化脑的流行病学变化、抗生素选择、 细菌耐药性、地塞米松的使用和后遗症等方面的新认 识作一回顾
一、流行病学研究进展
• 传统观点认为亚洲儿童Hib 感染的发生率较低，但有 作者通过对18个亚洲国家的文献进行综合分析，发现 在2000多例亚洲患儿中，Hib 是儿童化脑的最主要病 原菌，目前这个观点尚未得到进一步证实
• 此外，美国自2000年批准对婴儿常规使用一种7 价的 肺炎链球菌结合疫苗后，其国内侵袭性肺炎链球菌感 染性疾病减少了90%，如该疫苗能得到广泛的应用， 也许会对全世界儿童化脑的流行病学产生新的影响
一、流行病学研究进展
• 在发达国家，新生儿化脑的主要病原菌仍是B群链球 菌（GBS），其次为革兰阴性肠杆菌。在发展中国家， 虽然革兰阴性肠杆菌及金葡菌仍是主要致病菌，但 GBS脑膜炎的发病率也在逐渐增加
• 对于婴儿和小儿，近年化脑的流行病学有了较大变化。 在主要致病菌即流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎 萘瑟菌中，流感嗜血杆菌脑膜炎的发病率有了明显下 降，其原因在于Hib结合疫苗在许多发达国家的推广， 使Hib脑膜炎的发病率减少了99%