慢性丙型肝炎的诊断和治疗
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– 非特异性 10%-20% – 黄疸仅 20%-30%
• 临床经过甚轻微，典型症状：恶心、呕吐、右上腹不 适，尿黄 • 慢性化率75-85%
CDC. MMWR. 1998; 47（No. RR-19）:1-39. Hoofnagle JH Hepatology. 1997;26 （suppl 1）: 15S-20S NIH Consensus Development Conference Panel Statement Management of Hepatitis C, 2002
慢性丙型肝炎的诊断和治疗
主要内容
• 丙型肝炎的疾病谱和自然史 • 丙型肝炎病毒感染的诊断 • 聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的 其他治疗方法
HCV 感染：“现状”
• 全球性流行 • 慢性化的危险性 • 疾病早期肝纤维化的发生率 • 肝硬化的危险性 • 肝硬化相关性病死率 • 肝硬化患者中肝细胞癌 的发生率 —— 3% (1.7亿人口)1 —— 75%–85%2 —— 低 —— 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20% 2 —— 1%–5%/年3 —— 1%–4%/年2
筛选与诊断实验的方法－核酸定量检测（HCV RNA）
方法： RT-PCR （市售或室内） RTBranched-DNA 应用： 确定病毒滴度 抗病毒疗效监测和预测
12w早期病毒学反应 病毒负荷高，疗效差
评价： 灵敏度低于定性检测（600 IU/ml） 不用于HCV感染的最初检测 不能用于排除诊断和确定治疗终点
我国HCV的基因型调查
• HCV 1b型是主要的基因型，其检出率达83.17％ • HCV 2型检出率低，占6.86％；其余为1b、2、4b型的 混合型 • HCV 1b检出率在<30岁、30～49岁、>50岁组分别为 77.77％、83.92％、90.90％ • HCV 1b在女性感染的比率较高（93.61％），男性为75 ％，差异有极显著的统计意义(p<0.01) • HCV 1b型在感染时间>10年和<10年病人中的检出率分 别为100％和80.43％（p<0.01）
HCV 感染：危险因素*
已知危险因素
• 1992 年前输血或血制品 • 胃肠外暴露：
– 静脉药瘾1 – 医院内传播1
1
未证实的或低危险因素
• 围产期的传播1 • 皮肤穿孔 / 破损1 • 长期的血液透析1 • 职业暴露因素1 （例：医疗护 理人员）
• 低收入阶层1
1 • 吸毒 – 未重视HCV感染的防护 • 多位性伴侣2
l
所有人群， EIA 检测 S/C 值 <3.8 （ ECL < 8 ）的样 品中<10% RIBA为阳性
l
S/C值 > 3.8 （ECL > 8）的样品中超过95%RIBA 为阳性，与感染风险无关
Alter MMWR 2003 (February 7).
抗-HCV EIA 重复阳性(RR)的不同人群 用RIBA™ 3.0检测结果
魏来，北京大学学报.医学版, 2002,34(5)574-578
日本无症状丙型肝炎病毒感染者发生肝癌的危险性
10000 人年发生率随年龄增加而增加
9年累计发生率
1306 AGE VIRUS 68 45
12.0%
74
岁
40到74岁间的累计发生率
21.6% 8.7% 女性 男性
GENDER
3.0% 2.0%
我国不同省市自治区抗-HCV 流行率
黑龙江 吉林 辽宁
新疆 甘肃Fra Baidu bibliotek青海 西藏 四川
宁夏
内蒙古
山西
北京 河北 天津
山东 江苏
安徽
陕西 河南 湖北
重庆
上海 浙江
>3%（ 14 省） 2～3%（ 11 省） <2%（ 6 省）
云南
贵州
湖南
江西 福建
广西
广东
台湾
海南
（ 全国病毒性肝炎血清流行病学调查 1992~1995 ）
肾脏
• 肾小球肾炎 • 肾病综合症
自身免疫性疾病
• 肢端硬皮综合症
内分泌
• 抗甲状腺微粒体抗体 • 糖尿病
中枢神经系统
唾液
• 唾液腺炎 唾液腺炎
Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. Venereol. 1998;10:12-21.
感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率 感染时年龄 < 20 岁 21-30 岁 31-40 岁 41-50 岁 > 50岁 感染20年后肝硬化发生率 2％ 6％ 10％ 37％ 63％
HCV感染影响移植物长期存活率
Yu LX, et al. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004,24:682-4 Lin HH, et al. Clin Transplant. 2004,18:261-6.
主要内容
• 丙型肝炎的疾病谱和自然史 • 丙型肝炎病毒感染的诊断 • 聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的 其他治疗方法
慢性丙型肝炎的临床表现
• 是急性感染的后果 • 很少有症状，常为非特异性，黄疸较少见 • ALT在40-500u/L之间 • ALT可出现间断、有时很长时间正常，见 于1/3病例
Klaus－Peter Maier 肝炎及其后果2001
HCV 感染：肝外表现
血液系统
• • • • 混合型冷球蛋白血症 混合型冷球蛋白血症 再生障碍性贫血 再生障碍性贫血 血小板减少症 血小板减少症 非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤 细胞淋巴瘤
报告
报告
报告
其他结果评价 (如NAT、ALT)
筛选与诊断实验的方法－核酸定性检测（HCV RNA）
方法： RT-PCR （市售或室内） RTTMA(transcription mediated amplification) 应用： 现症感染，病毒活动性复制（急性或慢性） 抗病毒治疗的监测 评价： 暴露后1～2周检测阳性 灵敏度为 10~50 IU/ml 感染中可能间隙性阳性 可能有假阳性和假阴性
持续应答 一过性应答 无应答 肝硬化 0 5 (7%) 33 (38%) 肝癌 0 without HCV 1 (3.8%) with HCV 1 (1.4%) 14 (16%)
Ikeda K, et al. Hepatology. 1999,29:1124-30 Shindo M, et al. Cancer. 1999,85:1943-50
试剂 Ortho 3.0 华大吉比爱 金伟凯 华美 科化 英科新创 万泰 S/CO比值 ≥ 3.8 ≥ 7.0 ≥ 10.0 ≥ 6.0 ≥ 10.0 ≥ 8.6 ≥ 14.0 阳性预测值 ≥ 96.1% ≥ 96.1% ≥ 96.1% ≥ 97.3% ≥ 96.0% ≥ 96.1% ≥ 96.0%
*I在许多情况下危险因素并不能被辨别 1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.
急性丙肝的临床表现和自然史
• 感染后1-3周可以在血中检测到HCV RNA • 从感染至血清学转变平均时间为8-9周 • 从感染至出现临床症状平均时间为6-7周 • 4-12周出现肝脏损伤（ALT水平升高，很少超过 600u/L，罕见暴发性肝炎） • 仅20%的病人出现临床症状
HCV国际单位与拷贝数换算
NGI SuperQuant: 1 IU/mL = 3.4 copies/ml 1 IU/mL = 0.9 (NGI Product License Application to FDA ) Roche Amplicor Monitor v2.0 copies/ml (Roche Molecular Systems) Cobas Amplicor Monitor HCV v2.0 (Roche Molecular Systems) LCx HCV RNA Quantitative Assay (Abbott Diagnostics) Bayer bDNA 3.0: (Bayer Development Group)
Charlton M, Semin Liver Dis, 2004,24,S2:79-88
HCV感染影响肾移植的预后
HCV 感染受体 无HCV感染受体 急性排斥发生率 31.3% 21.2% 慢性排斥发生率 12.5% 6.5% 1年移植物存活率 90.7% 96.0% 3年移植物存活率 79.1% 87.2% 5年移植物存活率 73.3% 81.4% 10 年移植物存活率 55.9% 58.3% 15年移植物存活率 26.2% 58.3% 1年受体存活率 94.2% 96.8% 3年受体存活率 88.4% 90.7% 5年受体存活率 74.4% 87.2% 移植失败原因 同种异体移植物功能衰竭 死亡
HCV对肝移植的影响
移植物存活率
影响丙型肝炎肝移植后HCV再感染的因素
病毒因素 > 105拷贝/ml 基因型1，4 移植前干扰素治疗失败 宿主因素 移植时年龄 HLA不合 移植前已经发生肝癌 供者因素 年龄，< 40岁, 10年发生肝硬化 > 50岁, 2.2年就会发生肝硬化 肥胖 热缺血时间长 活体供肝
HCV感染诊断实验的选择
方法 ALT/AST 酶免疫测定(EIA) 重组免疫印迹测定 (RIBA) HCV RNA 定性检测 HCV RNA 定量检测 HCV 基因分型 X
CDC MMWR 2003; 52(RR-1):1-44.
筛选 X X
确诊
疗程
持久性应答 疗效的评估 的预测
X X X X X
眼
• 角膜溃疡 角膜溃疡 • 葡萄膜炎 葡萄膜炎
血管
• 坏死性血管炎 坏死性血管炎 • 结节性多动脉炎 结节性多动脉炎
皮肤病
• 迟发性皮肤卟啉病 迟发性皮肤卟啉病 • 扁平苔癣 扁平苔癣 • 皮肤坏死性血管炎 皮肤坏死性血管炎
神经肌肉
• 肌无力 / 肌痛 • 周围神经病 周围神经病 • 关节炎 关节炎 / 关节痛
任芙蓉,等. 中华肝脏病杂志, 2005,13:255-258
实验室检测抗-HCV程序
阴性 报告 抗-HCV EIA RR阳性 EIA S/CO >3.8 ECi S/CO > 8 报告 RR阳性S/CO比值<3.8 ECi S/CO < 8 抗-HCV RIBA 或 HCV RNA NAT 阴性 阴性 可疑 阳性 阳性 报告
抗-HCV检测中HCV的抗原
结构区 5’UTR 第一代 第二代 C22 第三代 C22 C E1 E2 非结构区 NS2 NS3 NS4 NS5 c100 C33c c100 C33c c100 NS5 3’UTR
抗-HCV滴度
l
24,704 份来源于不同感染风险人群样品以Ortho 3.0 和 Abbott 2.0进行评价
HCV HBV HCV+HBV Tanaka H,et al. Int J Cancer. 2004, Aug 18
IFN治疗影响HCV感染的自然史
1,643 病人 (1,191接受干扰素治疗，452未治疗)
治疗组 未治疗组 5年 2.1% 4.8% 10年 7.6% 12.4%
255例慢性丙型肝炎干扰素治疗后随访4年
IFN的成功的治疗影响慢性丙肝的长期预后
38 例持续病毒学应答和15例生物化学应答随访4.4-12年 351例干扰素治疗后随访5.7年 % HCC11.4 % SVRs 100 87
11
HCV RNA 清除
0.8
轻度组织炎症
肝癌
无应答
生化应答
Tsuda N, et al. J Med Virol, 2004,74:406 Kashiwagi K, et al. J Infect Chemother. 2003,9:333-40
阳性 可疑 阴性
100
RIBA 3.0 %
80 60 40 20 0
学生
医务
一般
性传
透析
高危
LY Hwang, Houston; R. Gunn, San Diego; S. Harris, Austin; I. Weisfuse, NYC; CDC, Atlanta
应用EIA S/CO比值报告抗-HCV结果
1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47 (RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.
丙肝病毒感染全球流行概况
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.
• 临床经过甚轻微，典型症状：恶心、呕吐、右上腹不 适，尿黄 • 慢性化率75-85%
CDC. MMWR. 1998; 47（No. RR-19）:1-39. Hoofnagle JH Hepatology. 1997;26 （suppl 1）: 15S-20S NIH Consensus Development Conference Panel Statement Management of Hepatitis C, 2002
慢性丙型肝炎的诊断和治疗
主要内容
• 丙型肝炎的疾病谱和自然史 • 丙型肝炎病毒感染的诊断 • 聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的 其他治疗方法
HCV 感染：“现状”
• 全球性流行 • 慢性化的危险性 • 疾病早期肝纤维化的发生率 • 肝硬化的危险性 • 肝硬化相关性病死率 • 肝硬化患者中肝细胞癌 的发生率 —— 3% (1.7亿人口)1 —— 75%–85%2 —— 低 —— 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20% 2 —— 1%–5%/年3 —— 1%–4%/年2
筛选与诊断实验的方法－核酸定量检测（HCV RNA）
方法： RT-PCR （市售或室内） RTBranched-DNA 应用： 确定病毒滴度 抗病毒疗效监测和预测
12w早期病毒学反应 病毒负荷高，疗效差
评价： 灵敏度低于定性检测（600 IU/ml） 不用于HCV感染的最初检测 不能用于排除诊断和确定治疗终点
我国HCV的基因型调查
• HCV 1b型是主要的基因型，其检出率达83.17％ • HCV 2型检出率低，占6.86％；其余为1b、2、4b型的 混合型 • HCV 1b检出率在<30岁、30～49岁、>50岁组分别为 77.77％、83.92％、90.90％ • HCV 1b在女性感染的比率较高（93.61％），男性为75 ％，差异有极显著的统计意义(p<0.01) • HCV 1b型在感染时间>10年和<10年病人中的检出率分 别为100％和80.43％（p<0.01）
HCV 感染：危险因素*
已知危险因素
• 1992 年前输血或血制品 • 胃肠外暴露：
– 静脉药瘾1 – 医院内传播1
1
未证实的或低危险因素
• 围产期的传播1 • 皮肤穿孔 / 破损1 • 长期的血液透析1 • 职业暴露因素1 （例：医疗护 理人员）
• 低收入阶层1
1 • 吸毒 – 未重视HCV感染的防护 • 多位性伴侣2
l
所有人群， EIA 检测 S/C 值 <3.8 （ ECL < 8 ）的样 品中<10% RIBA为阳性
l
S/C值 > 3.8 （ECL > 8）的样品中超过95%RIBA 为阳性，与感染风险无关
Alter MMWR 2003 (February 7).
抗-HCV EIA 重复阳性(RR)的不同人群 用RIBA™ 3.0检测结果
魏来，北京大学学报.医学版, 2002,34(5)574-578
日本无症状丙型肝炎病毒感染者发生肝癌的危险性
10000 人年发生率随年龄增加而增加
9年累计发生率
1306 AGE VIRUS 68 45
12.0%
74
岁
40到74岁间的累计发生率
21.6% 8.7% 女性 男性
GENDER
3.0% 2.0%
我国不同省市自治区抗-HCV 流行率
黑龙江 吉林 辽宁
新疆 甘肃Fra Baidu bibliotek青海 西藏 四川
宁夏
内蒙古
山西
北京 河北 天津
山东 江苏
安徽
陕西 河南 湖北
重庆
上海 浙江
>3%（ 14 省） 2～3%（ 11 省） <2%（ 6 省）
云南
贵州
湖南
江西 福建
广西
广东
台湾
海南
（ 全国病毒性肝炎血清流行病学调查 1992~1995 ）
肾脏
• 肾小球肾炎 • 肾病综合症
自身免疫性疾病
• 肢端硬皮综合症
内分泌
• 抗甲状腺微粒体抗体 • 糖尿病
中枢神经系统
唾液
• 唾液腺炎 唾液腺炎
Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. Venereol. 1998;10:12-21.
感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率 感染时年龄 < 20 岁 21-30 岁 31-40 岁 41-50 岁 > 50岁 感染20年后肝硬化发生率 2％ 6％ 10％ 37％ 63％
HCV感染影响移植物长期存活率
Yu LX, et al. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004,24:682-4 Lin HH, et al. Clin Transplant. 2004,18:261-6.
主要内容
• 丙型肝炎的疾病谱和自然史 • 丙型肝炎病毒感染的诊断 • 聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的 其他治疗方法
慢性丙型肝炎的临床表现
• 是急性感染的后果 • 很少有症状，常为非特异性，黄疸较少见 • ALT在40-500u/L之间 • ALT可出现间断、有时很长时间正常，见 于1/3病例
Klaus－Peter Maier 肝炎及其后果2001
HCV 感染：肝外表现
血液系统
• • • • 混合型冷球蛋白血症 混合型冷球蛋白血症 再生障碍性贫血 再生障碍性贫血 血小板减少症 血小板减少症 非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤 细胞淋巴瘤
报告
报告
报告
其他结果评价 (如NAT、ALT)
筛选与诊断实验的方法－核酸定性检测（HCV RNA）
方法： RT-PCR （市售或室内） RTTMA(transcription mediated amplification) 应用： 现症感染，病毒活动性复制（急性或慢性） 抗病毒治疗的监测 评价： 暴露后1～2周检测阳性 灵敏度为 10~50 IU/ml 感染中可能间隙性阳性 可能有假阳性和假阴性
持续应答 一过性应答 无应答 肝硬化 0 5 (7%) 33 (38%) 肝癌 0 without HCV 1 (3.8%) with HCV 1 (1.4%) 14 (16%)
Ikeda K, et al. Hepatology. 1999,29:1124-30 Shindo M, et al. Cancer. 1999,85:1943-50
试剂 Ortho 3.0 华大吉比爱 金伟凯 华美 科化 英科新创 万泰 S/CO比值 ≥ 3.8 ≥ 7.0 ≥ 10.0 ≥ 6.0 ≥ 10.0 ≥ 8.6 ≥ 14.0 阳性预测值 ≥ 96.1% ≥ 96.1% ≥ 96.1% ≥ 97.3% ≥ 96.0% ≥ 96.1% ≥ 96.0%
*I在许多情况下危险因素并不能被辨别 1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.
急性丙肝的临床表现和自然史
• 感染后1-3周可以在血中检测到HCV RNA • 从感染至血清学转变平均时间为8-9周 • 从感染至出现临床症状平均时间为6-7周 • 4-12周出现肝脏损伤（ALT水平升高，很少超过 600u/L，罕见暴发性肝炎） • 仅20%的病人出现临床症状
HCV国际单位与拷贝数换算
NGI SuperQuant: 1 IU/mL = 3.4 copies/ml 1 IU/mL = 0.9 (NGI Product License Application to FDA ) Roche Amplicor Monitor v2.0 copies/ml (Roche Molecular Systems) Cobas Amplicor Monitor HCV v2.0 (Roche Molecular Systems) LCx HCV RNA Quantitative Assay (Abbott Diagnostics) Bayer bDNA 3.0: (Bayer Development Group)
Charlton M, Semin Liver Dis, 2004,24,S2:79-88
HCV感染影响肾移植的预后
HCV 感染受体 无HCV感染受体 急性排斥发生率 31.3% 21.2% 慢性排斥发生率 12.5% 6.5% 1年移植物存活率 90.7% 96.0% 3年移植物存活率 79.1% 87.2% 5年移植物存活率 73.3% 81.4% 10 年移植物存活率 55.9% 58.3% 15年移植物存活率 26.2% 58.3% 1年受体存活率 94.2% 96.8% 3年受体存活率 88.4% 90.7% 5年受体存活率 74.4% 87.2% 移植失败原因 同种异体移植物功能衰竭 死亡
HCV对肝移植的影响
移植物存活率
影响丙型肝炎肝移植后HCV再感染的因素
病毒因素 > 105拷贝/ml 基因型1，4 移植前干扰素治疗失败 宿主因素 移植时年龄 HLA不合 移植前已经发生肝癌 供者因素 年龄，< 40岁, 10年发生肝硬化 > 50岁, 2.2年就会发生肝硬化 肥胖 热缺血时间长 活体供肝
HCV感染诊断实验的选择
方法 ALT/AST 酶免疫测定(EIA) 重组免疫印迹测定 (RIBA) HCV RNA 定性检测 HCV RNA 定量检测 HCV 基因分型 X
CDC MMWR 2003; 52(RR-1):1-44.
筛选 X X
确诊
疗程
持久性应答 疗效的评估 的预测
X X X X X
眼
• 角膜溃疡 角膜溃疡 • 葡萄膜炎 葡萄膜炎
血管
• 坏死性血管炎 坏死性血管炎 • 结节性多动脉炎 结节性多动脉炎
皮肤病
• 迟发性皮肤卟啉病 迟发性皮肤卟啉病 • 扁平苔癣 扁平苔癣 • 皮肤坏死性血管炎 皮肤坏死性血管炎
神经肌肉
• 肌无力 / 肌痛 • 周围神经病 周围神经病 • 关节炎 关节炎 / 关节痛
任芙蓉,等. 中华肝脏病杂志, 2005,13:255-258
实验室检测抗-HCV程序
阴性 报告 抗-HCV EIA RR阳性 EIA S/CO >3.8 ECi S/CO > 8 报告 RR阳性S/CO比值<3.8 ECi S/CO < 8 抗-HCV RIBA 或 HCV RNA NAT 阴性 阴性 可疑 阳性 阳性 报告
抗-HCV检测中HCV的抗原
结构区 5’UTR 第一代 第二代 C22 第三代 C22 C E1 E2 非结构区 NS2 NS3 NS4 NS5 c100 C33c c100 C33c c100 NS5 3’UTR
抗-HCV滴度
l
24,704 份来源于不同感染风险人群样品以Ortho 3.0 和 Abbott 2.0进行评价
HCV HBV HCV+HBV Tanaka H,et al. Int J Cancer. 2004, Aug 18
IFN治疗影响HCV感染的自然史
1,643 病人 (1,191接受干扰素治疗，452未治疗)
治疗组 未治疗组 5年 2.1% 4.8% 10年 7.6% 12.4%
255例慢性丙型肝炎干扰素治疗后随访4年
IFN的成功的治疗影响慢性丙肝的长期预后
38 例持续病毒学应答和15例生物化学应答随访4.4-12年 351例干扰素治疗后随访5.7年 % HCC11.4 % SVRs 100 87
11
HCV RNA 清除
0.8
轻度组织炎症
肝癌
无应答
生化应答
Tsuda N, et al. J Med Virol, 2004,74:406 Kashiwagi K, et al. J Infect Chemother. 2003,9:333-40
阳性 可疑 阴性
100
RIBA 3.0 %
80 60 40 20 0
学生
医务
一般
性传
透析
高危
LY Hwang, Houston; R. Gunn, San Diego; S. Harris, Austin; I. Weisfuse, NYC; CDC, Atlanta
应用EIA S/CO比值报告抗-HCV结果
1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47 (RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.
丙肝病毒感染全球流行概况
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.