大豆异黄酮成份结构及药理作用的研究进展

Research progress in Composition and Pharmacological Action of Soy Bean Isoflavone
Abstract：This article summarizes the latest medical research development regarding the structural ingredients and pharmacological action of soybean Isoflavone.
Three main focuses include its structural composition, absorption and metabolism and pharmacology.
The article specifically highlights its chemical reaction in cardiovascular, anti-cancer effects, anti-oxidation, anti-inflammatory reaction, immunization and anti-osteoporosis.
Hope this article can provide valuable references for further medical research in soybean Isoflavone.
Key words：Composition structured, Soy bean isoflavones, pharmacological action
大豆異黃酮成份結構及藥理作用的研究進展
摘要:本文綜述大豆異黃酮成份結構與藥理作用最新進展。

主要分為成分結構,吸收及代謝和藥理作用三個部分。

重點包括;心血管作用、抗癌作用、抗氧化作用、抗炎作用、增強免疫作用和抗骨质疏松作用，希望能為大豆異黃酮進一步研究提供依據。

關鍵詞: 成份結構；大豆異黃酮；藥理作用
1.引言
大豆又名黄豆，为豆科植物大豆(Glycine Mar L．)是我国傳统的糧食作物[1] 。

已知大豆存在異黃酮成份，具有相似雌激素的生理活性，對改善婦女更年期综合症状上有较好的效果。

隨着對大豆異黃酮更深入的了解，發現具有不同的藥理作用；如心血管作用、抗癌作用、抗氧化作用、抗炎作用、增強免疫作用和抗骨質疏鬆作用等。

由於近年文獻的收載較為零散，本人對大豆異黃酮最近的研究成果作一整理,主要從藥理作用方面進行總結及綜述。

2.大豆异黄酮的成分和结构
大豆异黄酮(soybean isoflavones，簡稱ISO)是一類從大豆中分離提取出的、具有異黄酮類化合物结構的主要活性成分[2]。

目前從大豆中分離鋻定出有l2種異黃酮，其中四種苷元,分别為大豆黄素(daidzein)、染料木素(genistein)、染料木苷(denist in)、黄豆素(glycitein)。

主要活性成分為染料木素和黄豆素 [ 3]。

按照存在自然界的方式分有4種；包括游离型、葡萄糖苷型、乙酰基葡萄糖苷型、丙二酰基葡萄糖苷型等[4]。

分成9種糖苷结構；包括3种为葡萄糖苷结构，3種為乙酰基葡萄糖苷结构，3种为丙二酰基葡萄糖苷结构。

以異黄酮葡萄糖苷和丙二酰基异黄酮
葡萄糖苷形式為主[2]。

從比例上看，大豆中的異黄酮含量约为0．1％一0．4％左右，糖苷型的異黄酮约占97％一98％[5]。

提示了異黃酮在自然界普遍存在的形式。

3.吸收和代谢
大豆成份異黃酮以糖苷的形式存在，不易被生物体吸收，通過一系列消化酶作用，才被人体吸收及利用[6]。

生物代謝過程包括；隨着微生物發酵作用和腸道细菌葡萄糖苷酶作用，把異黄酮的糖苷配基脱離,釋放出有生物活性的苷元成份。

包括三羟異黄酮( genistein)、二羟異黄酮(daicbeh)、6- 甲氧基大豆素(glyeitein)。

它們在成人体内可被腸道细菌進一步轉化为雌馬酚(eguol)、對乙苯酚(p - ethylpenol)和去甲基安哥拉紫檀素，產物經腸肝循環於肝臟，大部分與葡萄糖醛结合、小部分与硫酸鹽结合，最后大多由腎臟排出体外[7]。

4.藥理作用
目前，大豆異黃酮藥理作用包括；心血管作用、抗癌作用、抗氧化作用、免疫作用、抗炎作用及抗骨質疏鬆作用。

詳情分別如下:
4.1.抗氧化作用
當前，已知大豆異黄酮抗氧化的三種機制；包括(1)大豆異黄酮與超氧陰離子反應，阻止自由基引發；(2)大豆異黄酮與金屬離子鍵合，阻止羟基自由基生成；(3)大豆異黄酮與脂質過氧化基反應，阻止脂質氧化過程[8]。

面表看來,異黄酮的三種抗氧化機制可能與其結構有關。

研究發現，三羟基異黄酮可顯著抑制HL-60细胞的H2O生成，並抑制细胞中氧自由基的产生[9]。

後來，在動物實驗研究中表明亦可顯著提高小腸、皮膚等器官的抗氧化酶活性；如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱苷肽過原酶等[10]。

進一步研究支持了上述的觀點。

鄭高利等[11]觀察大豆異黄酮提取物(SIF)對阿霉素(ADR)引起小鼠過氧化損傷的抗氧化作用，結果發現，心肌和肝脏的SOD活性水平明顯提高。

由此看來，三羟基異黄酮的抗氧機制具有雙向調節作用。

除此以外，在抗氧化實驗的结果表明，大豆異黄酮在清除DPPH、抑制亚油酸氧化及H2O2等方面的能力均低於蘆丁，但在清除-0H的能力方面，大豆異黄酮的作用要優於蘆丁[12]。

結果推斷，可能與黄酮類化合物的構效關係。

從分子水平上進行研究，染料木素可以通過抑制8-OH-dG來保護DNA機制。

由於大自然的紫外线和自由基通過8-羟基-2’-脱氧鳥苷(8-OH-dG)生成損傷DNA物質，染料木素能有效消除紫外线引起的8-OH-dG形成，抑制由紫外线造成的小牛胸腺DNA損傷[13]。

並進一步研究發現，8-羟基-2’-脱氧鳥苷(8-OH-dG)被損DNA後將會導致功能和代謝混亂外，並引起多種疾病。

如誘發癌變和心血管等諸多疾病，加快機体衰老[14]。

現今，對於異黄酮在抗氧化上的機制尚有不足，需要進一步研究。

4.2.抗癌作用
4.2.1.抗乳腺癌作用
癌症成因眾多，已知雌激素是引起癌症發生的原因之一。

不論異黄酮中大豆黄素還是染料木素同樣通過降低雌激素濃度抑制乳腺癌疾病的發生。

異黄酮通過增加性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，從而降低性激素的濃度，免除癌症發生[15]。

其中大豆黄素能降低乳腺癌肿瘤的发生率、减少腫瘤的發生數目。

染料木素不論在体外實驗還是体内實驗均對乳腺癌细胞生長和侵襲有抑制作用[16]。

未知上述的實驗結果對乳腺癌的作用途徑是否一致。

通過進一步研究，發現染料木素可抑制有絲分裂激活蛋白激酶(MAP)增加催乳素誘導的T47D乳腺癌细胞的產生[17]。

由此看來，異黃酮抑制乳腺癌存在其它途徑。

4.2.2. 促進調亡機制
已知細胞分裂共有多個時期；包括G1期(Swiss3T3细胞)、G2期(P 388细胞)、G2/M期或S期(Jurkat细胞)。

研究証實，大豆異黃酮中的染料木素和大豆素能夠抑制多種癌病細胞分裂，並阻滯在不同的時期。

離体實驗表明，染料木素能抑制培養的前列腺癌细胞生長，使细胞阻滞于G．M 期，並可通過細胞基因上調，導致DNA形成典型的調亡梯度[18]。

後來發現，染料木素對肺癌细胞的增殖均有相似作用[19]。

在異黄酮誘導胃癌细胞調亡的實驗結果看來，亦與上述概念基本一致[20]。

通過進一步研究，發現不同濃度的異黃酮對細胞凋亡機制均有影響。

高濃度細胞凋亡在S期，低濃度細胞凋亡在G2/M期[21][22]。

提示了，異黃酮可能通過激活细胞凋亡的信號傳導途徑產生抗癌機制。

隨後研究証明了上述的觀點。

染料木素對癌症基因表達受体HGF和EGFR均有明顯抑制作用[23]，並發現染料木素可引起轉化生长因子β水平下凋，使细胞阻滯於G1期[24]。

由此看來，染料木素誘導癌症凋亡機制可能有其它物質參與。

隨后，專家們做了大量的研究，從參與DNA分裂的拓扑異構酶活性研究中看出，最初認為染料木素具有抑制拓扑異構酶活性是其抑制癌细胞生長增殖的機制之一[25]，後來發現，當它濃度為其抑制肿瘤细胞增殖時，很少觀察到有DNA損傷，表明染料木素抑制肿瘤细胞增殖效應與其抑制拓扑異構酶活性無關。

結果有待研究。

4.3.心血管作用
4.3.1.血脂代謝與LDL損傷機制
從上世纪70年代起，人們開始觀察各種蛋白對血胆固醇的影响[26]。

arrol首次報道了大豆蛋白可降低血胆固醇。

現在研究表明，發現主要作用的是大豆異黄酮成份[26]。

針對大豆異黃酮成份進行實驗，結果証明不同劑量的大豆異黃酮對血脂均有明顯改善。

進一步研究發現，大豆異黃酮具有降低脂蛋白α、极低密度脂蛋白和脂蛋白B等成分，並提升脂蛋白A和高密度脂蛋白等[27]。

由此看來，大豆異黃酮可以通過調節血脂平衡達到治療和預防心血管疾病。

後來發現，LDL氧化物是損傷血管的主要物質，它通過氧化修飾后LDL轉化為OX—LDL，是引起心血管内皮细胞損傷的一個重要有害因子[28]。

研究發現，大豆異黃酮成份中的大豆素和染料木素[28]同樣具有抑制OX—LDL 作用[29]。

大豆異黃酮通過大劑量使用能與LDL結合，有效防止LDL轉化為OX—LDL。

另外，大豆素和染料木素能明顯延長共軛二烯烴的形成時間，含酯化異黄酮的LDL比較天然的LDL不易被氧化。

提示了大豆異黃酮是通過抗氧化作用防止心血管疾病。

4.3.2.抗血栓及細胞增殖作用
形成血栓是引起動脈粥樣硬化的重要階段。

Yamakoshi在動物實驗証明，大豆異黃酮可以明顯抑制動脈粥样硬化的過程，並随濃度的升高損傷面積顯著减少[30]。

另外，染料木素具有抑制血小板活性作用防止血栓形成[31]。

可以相信異黃酮類化合物能夠干擾凝血機制中連鎖反應的某些階段。

除此以外，血管內皮細胞增殖也是引起病變的成因之一。

研究發現[32]大豆異黄酮和染料木素同樣能通過抗酸化作用，增强心肌收缩力，增加冠狀動脈血流量。

而且，染料木素更能增强其它血管舒張劑的舒張血管效應，從而使組織血流量進一步增加[33]。

由此看來，大豆異黄酮和染料木素可能在血管舒張上具有協同作用。

4.4.免疫作用
已知，異黄酮可促進機体免疫器官的發育，達到提高機体免疫功能的作用。

包括；增加细胞毒性T细胞和NK细胞的活性、通過促進巨噬细胞的吞噬機制達到增强活性和增加數量的作用，亦可促進淋巴细胞的轉化以及含量上升[34]。

後來，經過多次的動物試驗以及離体試驗，同樣証明異
黄酮內含植物雌激素成份具有增強免疫作用[34]。

通過進一步研究修正了上述的結論。

從一次動物實驗中看到，喂饲大豆素的大鼠脾重量增加，脾脏生成IgM的作用增强[35]。

提示了異黃酮雌激素成份可能是增強免疫力的物質之一。

雖然往後的研究未有定案，卻有另一個新發現，大豆異黃酮可提高機体特異性免疫的作用機制。

包括；抑制热休克蛋白、誘導细胞分化以及抑制多种耐药相關蛋白等一系列抗瘤效應的發生[35]。

4.5.抗炎作用
近年，對炎症作用機理有新的認識，認為脂肪组织與炎症疾病有密切的關係。

專家提出，脂肪组织是炎症介質的重要來源[36]，並進一步指出IR物質含量高低是有效反映炎症水平的標誌[37]。

實驗表明，大豆異黃酮能有效降低IR，主要通過提高脂聯素及降低IL一6、TNF、抵抗素、瘦素等成份表達物質顯效[38]。

可以相信，大豆異黃酮的抗炎作用可能來自對脂肪調控上的雙向調節作用。

實驗結果強調，脂聯素的含量提升，有效改善因肥胖引起胰岛素敏感性降低的現象[39]。

由此推斷，可能與大豆異黃酮中弱雌激素成份的血脂代謝作用有密切的關係。

具体機理尚未明確。

4.6.抗骨質疏鬆作用
在骨骼的成長中，破骨细胞和成骨细胞是基本生成骨物質。

骨質疏鬆與兩者有密切關係。

破骨细胞和成骨细胞成為骨骼疾病早期研究的焦點。

4.6.1.成骨細胞促進作用
早期，已知大豆異黄酮通過作用於成骨细胞，調節骨骼代謝[40]。

Fanti[41]用實驗証明上述的理據。

發現三羟基異黃酮可以增加成骨细胞的数量和血清骨钙素的濃度，有利新骨生長。

另外，染料木素可提高H一亮氨酸与MC3T3成骨细胞中非酸性介質结合，使新骨合成效率提升[42]。

除了三羟基異黄酮和染料木素外,大豆苷元需要與雌二醇合用才能提高成骨细胞蛋白含量[43]，由此看來，異黄酮類化合物對成骨細胞作用存在不同的途徑。

通過進一步研究，証實成骨细胞存在着雌激素受体[44][45]。

可以相信，三羟基異黄酮的弱雌激素成份可能參與激活反應或間接作用過程。

4.6.2.破骨细胞抑制作用
研究表明異黄酮類化合物中的染料木素和大豆苷元成份同樣能抑制破骨细胞样细胞的形成，分別在於染料木素較大豆苷元的作用更強[46]。

染料木素可以通過抑制信号通路作用誘導破骨细胞凋亡。

研究証實，它不但通過Ca和钙離子進入破骨细胞内抑制破骨细胞样细胞的形成[47]，亦對环磷酸腺苷(cAMP)信号通路有抑制作用[48][49]。

通過此原理，染料木素對前列腺素E(PGE )、脂多糖(LPS)、甲状旁腺激素(PTH)均有一定的抗性[50]。

後來研究發現，染料木素亦可通过轉化生长因子-β阻止了酪氨酸的磷酸化和破骨细胞蛋白质的合成，誘導破骨细胞凋亡[51]。

由此看來，染料木素可以通過不同途徑誘導细胞凋亡，未知與雌激素有否直接關係.其后,對不同存在形式的異黃酮成份也有新的了解。

Barnes等[52]发现6"-O一丙二酰基染料木素葡萄糖苷和6"-O一乙酰基染料木素葡萄糖苷可以抑制破骨细胞的活性，抑制破骨细胞酸的分泌，從而降低了骨質流失。

4.6.3.新研究觀點
骨髓基質细胞是近年来发現的一種易於擴增、具有多種分化潛能的细胞，可以分化为脂肪细胞、成骨细胞、成软骨细胞、生肌细胞以及神经细胞等[53]。

通過H掺入法研究细胞增殖情况，發現脂肪细胞可以抑制成骨细胞的增殖和碱性磷酸酶的活性，影響骨的健康[54]。

針對這方面的概念，脂肪细胞對骨骼的危害成為學者研究的核心焦點。

從發病的機制上專家們提出各自的看法。

Nuttall等[55]提出了通過抑制骨髓基質细胞的脂肪分化，從而達到預防和治療骨質疏鬆的觀點。

宋等[56]支持了Nuttall的看法，並提出骨質疏鬆發病機制的“脂肪细胞過剩”途徑假说，補充和
延伸了Nuttall的觀點。

另外，從藥理的機制上專家們亦提出各自的看法。

Heim[57]和Harmon[58]表
明染料木素既能促進人骨髓基質细胞的成骨分化，亦能抑制成脂分化。

作用機理是通过抑制C／EBP B的活性而下調3T3一L1细胞的PPAR 7和C／EBP a的表达。

隨後Okazaki[59]和Homma[60]對雌激素
進行相類似的研究。

前者發現雌激素能够促進骨髓基質细胞ST一2(表达雌激素受体a或B)的成骨
分化，抑制成脂分化。

後者表明雌激素在体外能够抑制髓外前脂肪细胞3T3一L1形成脂肪细胞及
其脂蛋白脂酶(LPL)的表达。

總括而言,專家們相信，利用雌激素來抑制脂肪分化是治療和預防骨
骼疾病的主要途徑。

可能與雌激素代謝血脂原理有關。

5.總結
就近年對大豆異黃酮研究來看，有效成份的分析較少，藥理作用方面的研究較多。

有效成份方面:加入了生物學的元素，則重於代謝學相關的內容，可以通過交叉學科的印証來開
闢新的思路，只是缺乏對個別成份的詳細解釋，未能對主要成份在研究上更深入的瞭解。

藥理作用方面:近年研究有新的發現:比如骨質疏松的新觀點、增強免疫力的調控作用以及炎症作用
的機制等。

雖然處於研究上的初始階段，已為進一步研究奠定基礎。

但是，很多藥理上的研究依
據不足，出現(例子多而理據少)的情況，需要進一步進行整理及總結。

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