GMP质量管理规范偏差处理

（药品生产质量管理规范2010培训教材）
偏差处理
一概述
偏差：是指批准的指令或规定的标准的偏离。

是指产品检验，生产、包装或贮存过程中发生的任何偏离批准的规程、处方、质量标准、趋势、设备或非参数非计划性差异。

偏差可能会影响生产物料的纯度、强度、质量、功效或安全性，也可能会影响用于生产、储藏、产品分发，及法律法规符合性的，已验证的设备或工艺。

偏差管理：是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。

即根据现场、现物、现实、发现问题，查找原因，制定纠正和预防措施，并通过PDCA循环，即计划---执行---检验---处理来进行改进的盒创新。

从而促进组织的整合能力和应变能力。

建立偏差调查管理程序有利于产生偏差批次产品经过调查后得出正确的处理，及时纠正产生偏差的原因，通过采取预防措施避免事件的再次发生。

偏差分析是通过审核批生产记录、检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究发生偏差的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追朔，进行偏差性质的分析和质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。

严差确认是指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。

在实验室偏差中即确认为OOS或是OOE，在全面偏差调查中即确认为生产工艺偏差或是非生产工艺偏差。

偏差评估是指偏差经过确认后进人调查阶段，调查必须是完全的、及时的，不带有任何偏见，记录是完整和规范的。

偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大意义。

二、偏差管理
(一)偏差管理的目的
《药品生产质量管理规范(2010年修订)》规定，任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法及操作规程等的情况，均应有记录，并立即报告主管人员及产量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，形成调查报告。

偏差调查报告应由质量管理部门的制定人员审核并签字。

企业还应米取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持与GMP执行的一致性，同时对所采取的措施进行记录及执行。

(二)偏差分类
1.根据偏差管理的范围，偏差分流如下：
.根据偏差管理的范围可将偏差分为实验室偏差和生产偏差两类。

实验室偏差是指与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。

包括取样、样品容器；存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。

实验室异常的检验结果包括超标结果(OOS)和非期望结果(OOE)。

而超趋势结果(OOT)作为非期望结果(OOE)的一种，广泛应用于稳定性研究和产品年度质量回顾中。

，
OOS(Out。

fSpecification)：超标结果，是指实验结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。

OOE(O：t。

fExpectation)：非期望结果，是指实验结果超过历史的、预期的或先前势的一个或一系列结果。

这类结果并未超标。

以下类别的结果均称为非期望结果。

同一制备样品的重复检验结果或重复制备样品的检验结果显示不良的精密度。

基于对检验仪器、检验样品或检验方法的认识，实验结果超出正常的范围。

超趋势结果OOT(Out。

fTrends)：是指随时间的变化，在质量标准限度内，但是超出历史的预期的或先前的一系列结果。

(比如稳定性降解产物的增加)，形成一定的趋势。

非实验室偏差指在排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。

非实验室偏差又可分为：
非生产工艺偏差系指因操作工未按程序操作，设备故障，生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。

生产工艺偏差：是指因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。

2．根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差类如下
次要偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。

主要偏差：属较重大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。

必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。

重大偏差：该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。

必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因。

除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。

三、偏差处理的职责及要求
(一)偏差处理人员的职责
1．所有职员
(1)接受偏差调查程序相关的培训课程。

(2)按照偏差调查程序规定的定时限上报直接主管、技术支持部门或质量部们人员、质量受权人，不得私自隐瞒偏差或对偏差进行处理。

2．调查小组
技术支持部门或质量部人员、
(1)调查小组由来自技术支持部门、质量部、生产及工程部等的专家组成，以进行全面、及时的调查。

(2)整理收集适用于调查的支持文件及记录。

(3)进行偏差分析。

对有偏差的批次、设备、仪器或工艺进行影响性分析和并提出可行性方案。

3．质量部门
(1)负责对偏差报告和调查系统的管理。

(2)负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。

(3)在调查过程中与调查组长协作。

(4)对调查的范围和对产品影响性协调调查组进行再评估。

(5)批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。

(6)批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。

(7)审阅、评估调查延期完成的合理性。

(8)决定产品、系统、仪器设备的处置。

(9)审核和批准跟踪及预防措施报告。

4．管理层
(1)确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次或停止生产操作。

(2)为调查及措施跟踪提供足够、合格的资源，包括调查人员和调查团队。

(3)质量受权人负责审阅批准主要偏差和重要偏差。

(二)偏差调查的要求
1．所有可能参与调查的人员，包括从偏差事件的发现至文件保存的人员，都应接受适当的培训，使他们在实际工作中都能了解偏差作用及处理程序，便于在工作中发现偏差、报告偏差，并能够完成偏差调查组分配的工作任务。

2．应规定报告及调查的时间周期，并根据事件的严重性，规定报告不同的管理层。

3.每个调查从时间发起之日起，需在在规定的周期内完成。

4．偏差管理要求任何人员出现或发现偏差必须立即报告，偏差管理人员按照批准的
偏差管理程序操作，任何人不能隐瞒不报告偏差及其产生原因或未经批准私自进行偏差
处理。

(三)实验室偏差与生产偏差的关系
实验室检验结果异常易于发现，当发现检验结果异常时应首先开展实验室内部的偏差调查，当检验结果异常存在不是实验室原因的可能性时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，尽可能减少生产偏差所造成的影响。

(四)偏差产生的范围
1.文件的制定和执行方面
文件、规程版本错误；文件的缺失；已批准文件存在错误或不完善的方面；具体操作人员未按照程序规定执行；记录与相应的规程不一致；各种记录未按规定执行。

2．物料接收、取样、储存、发放方面
货物损坏、标签错误、未经批准的供应商；未按照规定程序取样、取样过程对产品造成污染；储存过程中物料状态标志错误、物料超过有效期、物料储存环境超标；工艺用水个别监测项目如电导率超标；包装材料存在缺陷；检验过程中配置溶液未按规定条件放置等。

3.生产、检验过程的控制方面
未控制或未监控规定的控制参数(如混合时间、温度、压力、喷雾率)；未执行设备／仪器测试参数；中间产品储存时间超期；超出工艺规程、检验规程规定的处理措施。

4．环境控制
无菌试验室或生产车间菌落数不符合标准、高效过滤器泄漏或未符合再确认要求、压差不符合标准、温度或湿度不符合标准、尘埃粒子数不符合标准、未授权人员出入控制区域、控制区域空气或水的泄漏；对温湿度有特殊要求的实验如IR、水分测定，实验环境不符合规定；
5．仪器设备校验
未按规定对计量仪器设备进行周期性校验；个别仪器使用前未校准。

6．清洁方面
设备未按照规程进行清洁、消毒；检验用容器清洗不彻底；色谱柱未按规程进行清洗；清洁、消毒后容器具保存环境及时间不符合。

7．设备／设施／计算机及系统
生产设备或重要的辅助器具(如扫描仪、金属探测器)出现故障，对产品质量产生影响；使用未经批准生产、检验设备；仪器、设备预防性维护中对仪器产生影响；公用设施(如水、HV AC、压缩空气)故障可能对产品质量产生影响；计算机系统故障影响系统数据的完整性。

8．生产过程数据处理
产出率不符合标准；物料平衡限度不符合规定；平行样品检验结果相差较大，换算、计算错误；单位控制错误；计算过程中保留位数不正确；批生产指令处方有误。

9．验证事宜
未验证的仪器、设备、程序、系统或测试方法用于物料、产品检验及生产；未对变更进行相关验证审批。

10．其他
未在上述列出的、可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件。

四、实验室偏差管理
(一)超标结果(OOS)调查
超标结果(OOS)调查是偏差调查的一种类型。

产生OOS结果可能是实验室原因导致，也可能是生产过程中的差错等原因导致的，所以OOS调查时首先应由实验室偏差调查后如有必要应扩展到生产全过程的调查。

产生质量控制实验室应建立超标调查的书面程序。

任何超标结果都必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录。

1．实验室初步调查
当OOS检验结果出现时应该进行调查，调查的目的是确认引起OOS的原因。

即使因OOS结果判断该批不合格，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同类产品其他批号或其他产品。

所有调查活动包括调查结论和随后采取的措施，并须记录。

OOS实验室调查须优先于实验室其他日常活动，特别是牵涉已分销的产品(如投诉样品检验、稳定性检验)，则实验室调查须在24小时内进行。

同时须立即通知实验室主管，必要时须通知质量管理部和受权人。

调查必须是全面的、及时的、不带有任何偏见的，记录是完整的和经得起科学推敲的。

OOS调查的最初阶段，应该在检验溶液丢弃前，对实验室数据正确性进行最初评估，如果是实验室错误或仪器故障，可以使用原溶液进一步检测。

如果最初的评估显示在得到该数据的分析过程中没有发生错误，必须立即开展一个完全的OOS实验室调查。

由检验人员同其主管或其他指定人员一起实施实验室调查目的是确定()OS结果的有效性(或是归因于实验室误差)。

(1)检验人员使用了符合标准、经过校验并通过系统适应性确认的仪器。

(2)当OOS结果无法解释时，检验人员应保留样品制备液并通知主管。

(3)如错误明显，检验人员应立即记录并停止进一步检验。

(4)回顾检验方法，确定遵循了相关规程和技术要求。

(5)检查原始数据，包括图谱及任何非典型或可疑的信息。

(6)回顾检验结果及其计算。

(7)确认仪器性能，检查保留的溶液和玻璃器皿的外观，确定使用正确的容量，无污染的玻璃器皿。

(8)确定使用了适当的标准品、试剂及溶剂。

(9)评估检验方法的执行情况以确保其检验是依据基于方法验证数据和历史数据建立的质量标准。

(10)评估分析或产品的历史(至少10批或两年的历史数据)。

(11)检查取样程序。

(12)检查检验人员的培训历史及其经验。

当实验室初步调查确认错误是源于检验过程或样品处理过程(包括取样程序)时。

则OOS 结果无效。

无效检验结果的初步调查须被记录在实验室调查报告中。

调查报告内容包括对样
品处理或检验期间发生错误的详细描述及其预防再次发生而采取的纠正措施。

再检验的样品须取自均一的原始样品。

再检验可由同一检验人员或另一个检验人员使用同一的仪器完成。

如果再检验合格，则最初的检验结果无效且再检验结果用于产品批的放行决定。

如果再检验确认OOS结果，再检验结果用于将来对产品批的处理决定。

如初步调查确定了OOS结果的原因，则实验室调查报告一般应在5个工作日内完成。

错误原因、预防错误再次发生的纠正措施须被记录。

同时，实验室调查报告须归人批记录／检验记录，供质量管理部最终评估和批准。

如果最初调查确定OOS结果原因不明，则认为调查中的原始数据结果有效，实验室调查须扩展并考虑额外的检验。

如果随后确定原始数据无效，须记录并由质量管理部批准。

2．OOS结果全面实验室调查
如果初步实验室调查不能确定是实验室错误造成OOS结果，且检验结果是正确的，应按照预先确定的程序进行全面实验室调查。

这样调查的目的是确定OOS结果的来源，生产工艺的问题或取样问题都可能导致多变的检验结果。

调查应该由质量管理部门和所有其他相关的部门完成。

其他的潜在问题也应该被确定和调查。

应该充分调查生产过程的记录和文件以判断引起OOS结果的可能原因。

全阶段实验室调查包括对原始样品的再检验，进一步评估是否考虑再取样或确定实验室错误。

(1)再检验
再检验的样品须取自均一的原始样品，须对2个原始样品(如检验存在双倍样品制备时)或至少3个原始样品(如检验只有单个样品制备时)再检验。

再检验须由和原始检验不同的检验人员使用同一仪器操作。

(2)平均值
正常情况下检验结果不使用平均值。

特别是在检验产生了个别的超标值和个别的合格检验结果，而其平均值符合质量标准时。

当检验用于确定可变性时，不能使用平均值，如含量均匀度检验。

此外，也不允许平均原始OOS结果和再检验结果。

平均值可以用于下列情况，如一个检验规程要求HPLC含量的检验结果由同样制备样品连续的、重复的进样(通常2次或3次)得到的平均峰面积确定，检验结果为峰面积的平均值。

其他的检验如水分含量要求双倍检验并报告平均值作为检验结果。

必须注意，平均值的使用必须是每个单独结果符合质量标准。

(3)再取样
依据再检验结果和全面实验室调查的结论，确定了明显的取样错误时，则可以从相关批中再取样。

例如，在排除实验室错误的前提下，从原始样品几部分中得到相差很大的结果，显示其不具代表性，允许再取样。

(4)最初超标值有效
如果再检验确认最初的超标结果有效时，那么最初的检验结果和再检验／再取样结果应分别报告，以便于最终的批处理决定。

(5)最初超标值无效
如果再检验结果合格(所有的再检验结果在质量标准限度内)，最初的超标值无效时，那么最初的超标结果和所有再检验结果须分别报告，以便于产品的放行决定。

(6)报告调查结果
全阶段实验室调查报告应在20个工作日完成。

当调查不能在20个工作日完成时，需有阶段报告，详细描述需要增加的工作和完成时间。

有时(当地法规规定或严重事件)调查结果须在更短的时间内确定，如3天内完成。

(7)记录和产品批处理
实验室调查报告须归人批记录／检验记录，供质量管理部最终评估和批准。

如果再检验初步确定超标的检验结果或调查明确显示产品失败时，须确定产品批失败并拒绝放行。

最后，一个全阶段偏差调查必须确定批失败的根本原因。

质量受权人须在批放行前审核完成OOS 实验室调查报告。

3．超标结果OOS调查流程图
图5-8 超标结果OOS调查流程图
(二)超趋势结果(OOT)
通常超趋势分析应用于稳定性数据分析，验证数据分析，产品质量年度回顾和环境检测中。

OOT稳定性结果是指按照规定的检验方法和取样周期，结果在质量标准限度内，但是超出预期期望的一系列结果(比如稳定性降解产物的增加)。

1．OOT相关规程
企业需编写对OOT结果进行审核和调查的规程，实验室调查可参照OOS调查程序，但警戒限度等须详细描述和规定。

规程主要包括以下五方面内容：
(1)如何设置警戒限度：规程应确定科学合理的方法，规定每一种OOT警戒的鉴定程序。

一旦确定了方法，规程应包含以下的内容：数据要求，负责设定限度的人员，用来测定每种OOT警戒的方法。

确定OOT结果的方法可以根据OOT警戒类型的不同而有所不同。

最好指定每一种OOT的确定方法。

(2)如何使用警戒限度：规程可以包含关于如何使用OOT警戒限度的内容，以及什么人负责将新的稳定性数据和OOT警戒限度进行对比和进行审核。

(3)调查研究：应明确规定调查人员职责，并规定时间、文件要求以及适当的内部沟通要求。

每个OOT警戒调查的程度取决于对产品质量的潜在风险。

规程应该提供进行调查的基本标准，可参照OOS实验室调查程序。

(4)有效数字的约分：规程应明确说明有效数字的约分规定。

例如，对于降解产物，
不恰当的有效数据约分可能导致无法对降解产物的结果进行趋势分析。

为了方便进行数据的定量评估，建议降解产物和杂质结果至少保留小数点后两位。

(5)警戒限度的周期审核：规程可以规定OOT警戒限度的一个周期性审核程序。

SOP应制定审核的频率和负责完成审核的人员。

评估应包括以前的曾经符合趋势结果，但现在是OOT结果。

或是发现以前是OOT结果，现在是符合趋势的结果。

早期的结论根据新的标准被修订，出现超趋势结果(OOT)是很自然的事情，因为OOT警戒标准的建立是一个持续的过程。

2．OOT警戒限度的分类
OOT警戒度可以分为三种类型，用来确定调查的适当程度。

警戒水平从分析警戒到流程控制警戒，再到符合性警戒，逐步增加，调查的程度也应该增加。

警戒限度只是启动调查的一个信号。

警戒不是要作出什么结论。

只有接下来对OOT稳定性数据进行调查以后才可以作出结论。

调查的程度取决于OOT结果对产品质量以及对产品安全性和有效性的潜在影响程度。

法规要求对药品稳定性作出评估，要求质量管理部门对不明原因的差异进行调查。

(1)分析警戒
OOT警戒限度需要用历史数据来确定。

当某单一结果异常，但还在质量规格内时，属于分析警戒。

如果观察到的是分析警戒，应进行实验室调查。

如果实验室调查没有结论，主管人当时可以不采取进一步措施，但是要密切监测后面时间点的检验结果。

根据产品历史和分析警戒结果的性质，在确定不是实验室偏差的情况下，企业可以决定调查是否存在生产偏差，可能需要更多的数据(如下一次稳定性检验的结果)来说明该结果是否是长期趋势满（流程控制警
戒)的一部分或者仅仅是一个孤立结果。

如果该稳定性研究以后的结果和其他横向结月都没有超出趋势，那么最初的分析警戒有可能就是一个孤立事件，没必要对其做进一步的调查。

(2)流程控制警戒
当一连串的数据点显示可能由实验室或生产工艺变化引起了非典型变化时，表示出现了满流程控制警戒。

数据点可能来自同一稳定性研究或来自近期内的多重研究(几周内)。

问题批的趋势变化明显与对照批不同。

尽管背离了趋势，没有产生潜在的OOS。

满流程控制警戒可能预示产品或分析性能的意外变化。

有着不正常趋势的稳定性研究可显示某一特性的稳定情况发生了改变，而多次分析警戒可能暗示其检验过程不再受控。

当流满流程控制警戒很明显时，调查通常从评估实验室流程可能存在的变化的影响开始(如仪器的变化，色谱柱的变化，标准的变化等)。

也可延伸到生产工艺(人员，设备和工艺有无变化)。

(3)符合性警戒
符合性警戒是指同一产品的稳定性研究产生的OOT结果显示，在其有效期内有产生OOT的潜在性或可能性的情况。

因为符合性警戒是指某一特定研究(或一些相关研究)在有效期内可能不符合质量标准限度，因此需要进行全面彻底的调查。

通常这种调查从实验室流程开始，如果不能最终确定根本原因，进一步扩大到生产工艺。

生产调查可能会包括与本次预示性失败有关的其他批次(同一产品或相关产品)，以确定这种偏差是孤立的还是统的。

调查也要评估是否需要进行另外的分析检测、生产工艺调查、产品召回和缩短检验间隔。

符合性警戒调查的目的是及早发现潜在的不合格产品和确定可能引起失败的原因。

如果确定了根本原因，应采取适当的措施，如确定可能采取的预防措施。

五、生产偏差处理程序
生产偏差处理程序适用于当实验室检验结果异常时，经上述偏差调查发现与实验室偏差相关性较低时，需要启动全面的偏差调查程序，主要涉及生产全过程的偏差调查；生产过程中发现的偏差，可能未引起检验结果的异常，但也需要报告，记录并开展相应的调查。

（一）对事件的报告
1.偏自发先的人以口头、书面汇报方式在规定时间(24小时)内向其直接领导报告偏差情况，由主管或相关人员随后撰写生产偏差事件报告。

2．部门内部进行最初的风险评估并立即采取纠正措施。

(1)偏自发现人参与偏差判定及评估活动中，对偏差进行初步的评估，界定其影响范围，严重性，详细记录偏差事件报告。

（2）立即采取以下措施（但不仅限于此），以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响；
①停止生产：GMP相关活动的恢复和继续需质量部的批准。

②调查结束前，问题原辅料、包材、中间体或成品应清楚地贴上待验标签或通过在软件系统中控制其待检状态。

③任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，须贴上明显的标签。

④通知相关部门人员(如批记录审阅／释放，生产操作，药事药政和技术服务)。

3．确定唯一的生产偏差的跟踪编号。

生产偏差记录应包含以下项目内容：产品名称、批号、发现日期／报告日期、事件发生日期(如知道)、其他相关调查(如存在)、事件描述，包括如何发现、在何处发现、事件发现者和／或报告者、所有受影响的生产物料／设备／区域／方法／程序状态、知道的其他相关记录事件分类，采取的应急措施。