你闻所未闻的尼曼匹克氏病，关注罕见病系列之尼曼匹克氏病

你闻所未闻的尼曼匹克⽒病，关注罕见病系列之尼曼匹克⽒病
你闻所未闻的尼曼匹克⽒病，关注罕见病系
列之尼曼匹克⽒病
泽桥医⽣2021-03-03 17:30:08
由国家卫⽣健康委员会等5部门，于2018年5⽉11⽇，联合制定的《第⼀批罕见病⽬录》中，尼
曼-匹克病被收录其中。

这个从名字听上去，似乎在我们⽇常⽣活中出现频率不⼤。

那么真的是如此吗？尼曼匹克病是⼀种什么样的病症？接下来我们将会⼀起探寻，这种罕见病
的⽅⽅⾯⾯。

什么是NPD？
尼曼-匹克病（NPD）⼜称鞘磷脂沉积病，属先天性糖脂代谢性疾病。

由尼曼和匹克两位学者分
别于 1914 年和 1922年报告，是⼀种少见的常染⾊体隐性遗传病。

其特点是全单核巨噬细胞和
神经系统有⼤量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞。

NPD的发病率为0.10/万～ 0.105/万,亚洲⼈的发病率最低,以A型，也就是急性神经型，最常见,约
占85%；其余类型好发于中东、西欧、北美等地区。

本病为神经鞘磷脂酶缺乏所致神经鞘磷脂
代谢障碍,导致后者蓄积在单核-巨噬细胞系统,出现肝脾⼤、中枢神经系统退⾏性变。

因其这样的
特点，可想⽽知，如果研究并没有深⼊到分⼦层⾯，那么治疗的进展将会异常难以进⾏下去。

NPD产⽣的原因是什么样的？
NPD是由于神经鞘磷脂酶的先天缺乏致使神经鞘磷脂代谢障碍，神经磷脂沉积于肝脾等⽹状内
⽪系统器官和神经组织细胞中，组织病理学特征为尼曼匹克细胞，也就是神经磷脂细胞，的增
殖，以⽹状内⽪系统及神经组织的改变为主，亦可侵犯其它脏器。

可分为A、B、C、D四型，其
中A、B 型均由编码鞘磷脂磷酸⼆酯酶-1（sphingomyelin phosphodiesterase-1，SMPD1）的
SMPD1 基因突变导致，C、D型则因NPC1（MIM257220）或 NPC2（MIM601015）基因突变
导致。

那么在AB型中，是由什么样的机理导致了相关病症呢？
这就会涉及到SMPD1 基因。

它编码鞘磷脂磷酸⼆酯酶-1，属于酸性鞘磷脂酶（acid
sphingomyelinase，ASM）的⼀种。

此基因位于 11 号染⾊体（11p15.1-11p15.4）上，含 6 个
外显⼦，开放阅读框有 1896bp，编码 631 个氨基酸，表达蛋⽩时⾸先与内质⽹合成⽆催化活性
的 75KDa 的前体蛋⽩，之后剪切掉信号肽序列、经⾼尔基体加⼯、分解最终定位于溶酶体中，
成为具有催化活性的 70KDa 成熟蛋⽩。

经鉴定，SMPD1蛋⽩含有4 区域：鞘脂激活蛋⽩区（sphingolipidactivator protein，SAP），脯氨酸富含区，磷酸酯酶区和 C 末端。

A/B型 NPD
均由 SMPD1 基因突变导致酸性鞘磷脂酶活性下降引起，在次级内体和溶酶体中 ASM 可⽔解鞘
磷脂⽣成神经酰胺和磷酸胆碱，当 ASM 活性下降时，鞘磷脂堆积并出现细胞膜脂质异常。

（引⾃程璐，徐盈“我国 SMPD1 基因突变与尼曼匹克病的研究进展”）
⽽NP C 型是⼀种独特的、胞内、外源性胆固醇和多种脂质转运异常性疾病，主要由 NP C1 或
NP C2 基因突变所致，NP C1 或 NP C2 两种蛋⽩质功能障碍，⽽未酯化的胆固醇在细胞中逐
渐累积，导致细胞死亡和器官损伤。

95% 的 NP C 型病例是内涵体膜蛋⽩ NP C1 基因突变所致
的 NPC1 型。

NP C1基因位于染⾊体 18q11-12，约 47 kDa。

NP C1 蛋⽩能感知胞吞进⼊细胞
的胆固醇，于胆固醇升⾼时进⼊或存留于次级内涵体、溶酶体膜，结合并转运胆固醇。

5% 的
NP C2 型病例源于 NP C2 基因突变。

NP C2 基因位于染⾊体 14q24.3，编码151 个氨基酸组成
的可溶性糖蛋⽩，分⼦量⼩（16kDa），主要存在于次级内涵体/溶酶体，由⽢露糖 -6- 磷酸途径
分泌和再捕获，在各种组织均有表达。

NPD都有哪些类型？临床表现分别是什么样的？
对于NPD的相应致病机理有所认识之后，那么在临床上，NPD⼜会出现哪些临床表现？
NPD可分为 5 个不同类型，根据不同类型有着具体⽽细化的表现：
A 型，急性神经型或婴⼉型，为典型的尼曼匹克病，多在出⽣后 3 ～ 6 个⽉内发病，以进⾏性加重的神经系统症状为主要特点，伴有黄疸、肝脾肿⼤、贫⾎、恶病质，多因感染于 4 岁以前死亡；
B 型，⾮神经型或内脏型，婴幼⼉或⼉童期发病，病程进展慢，肝脾肿⼤突出，智⼒正常，⽆神经系统症状，可存活⾄成⼈；
C 型，幼年型或慢性神经型，多见⼉童期发病，出⽣后发育多正常，少数有早期黄疸，常⾸发肝脾肿⼤，多数在5-7岁出现神经系统症状，可存活⾄5-20岁；
D 型，Nova-scotia 型，被认为是⼀种具有加拿⼤Nova Scotia⾎统的患者类型，具有 C 型的等位缺陷基因，临床经过较幼年型缓慢，有明显黄疸、肝脾肿⼤和神经症状，多于学龄期死亡；
值得⼀提的是，还有⼀种极为罕见的分型，也就是成年型，E 型，于成⼈发病，智⼒正常，⽆神经症状，不同程度肝脾肿⼤，可长期⽣存。

怎样诊断NPD？
那么通过不同分型的不同症状，我们应该如何对NPD进⾏诊断呢？⽬前NPD确诊仍有赖⾎清⾎清神经鞘磷脂酶活性，尿神经鞘磷脂酶排泄量测定，⾻髓检查。

⽽肝、脾、淋巴结活检及基因分析是⽐较准确的⽅法。

患者多因肝脾⼤或神经系统症状就诊。

临床上可依据：
(1)肝脾肿⼤；
(2)有或⽆神经系统损害或眼底樱桃红斑；
(3)外周⾎淋巴细胞和单核细胞胞浆有空泡；
(4)⾻髓可找到泡沫细胞；
(5)X线肺部呈粟粒样或⽹状浸润；
(6)有条件可作神经鞘磷脂酶活性测定,尿神经鞘磷脂排泄量,肝脾淋巴结活检。

⽽NPD的影像学表现由其临床症状⽽定。

常见病灶多位于肝、脾、肺、脑，⾻骼并不常见。

超声检查可以很好地显⽰肝脾肿⼤，X 线摄影和 CT 可以显⽰肺部间质性改变，中枢神经系统损害表现为脑⽩质病变、脑萎缩、⼩脑营养不⾜和脑发育不全。

这⾥要说⼀下，⼽谢病与尼曼-匹克病的鉴别诊断。

因为两者均属代谢病，所以患者临床症状相似，除贫⾎、肝、脾肿⼤外，多数患者表现有神经系统症状，区别点在于在⾻髓、肝、脾、淋巴结等穿刺标本中见数⽬不等的⼽谢细胞和尼曼-匹克细胞。

⼽谢病与尼曼-匹克病可同时存在。

这需要我们仔细进⾏鉴别诊断，分析相应病症从⽽依病治疗。

如何治疗NPD？
NPD以对症治疗为主，加强营养。

可长期服⽤抗氧化剂，如维⽣素C、E，丁羟基⼆苯⼄酰，以阻⽌神经鞘磷脂的氧化、聚合。

脾功能亢进时可⾏脾切除术，也有⽤异体⾻髓移植治疗尼曼-匹克病的案例。

同时基因治疗也引起了⼴泛关注。

对于C型NPD，在动物实验中应⽤神经⼲细胞移植可以延长实验⼤⿏的寿命。

在有的实验中，利⽤某些⼩分⼦亚胺基脲药物可逆性地⼲扰神经鞘磷脂的合成，可使患者受益。

多⽅⾯的技术进步与诊疗发展，为我们进⼀步治疗NPD打开了思路，同时促使我们开展更深⼊的研究。

NPD的前景与展望？
直⾄今⽇，尚且没有对A/B型NPD有效的治疗⽅法，此病虽然罕见，却会对患者造成极⼤痛苦，甚⾄危害⽣命，。

在以后的研究中，应充分探讨常见的基因突变造成的影响，有针对性的研发治疗⽅法。

由于NPD罕见，临床医师对其缺乏认识，⼀旦病史不典型即易误漏诊。

加之基层医院对于⾻髓检查不重视或不认识尼曼-匹克细胞，极容易导致误诊。

这也为临床⼯作作了提醒，敦促我们在对待如同NPD这样的罕见病时，应当采取更加重视的⼯作思路与诊疗⽅法。

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