自噬与子宫内膜异位症的发生发展

自噬与子宫内膜异位症的发生发展

子宫内膜异位症指（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫内膜以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结节及包块。内异症可引起慢性盆腔痛、痛经、不孕等，育龄期妇女内异症发病率约为15%，约20-50%不孕症妇女患有子宫内膜异位症，且近年来内异症的发病年龄有年轻化的趋势。

内异症的病因至今仍未明确，多年来广大学者都致力于探究内异症发病机制，从经典的“子宫内膜种植学说”到“在位内膜决定论”、“子宫内膜干细胞学说”，目的皆在于希望能得到更有效的内异症治疗方法。随着对自噬研究的逐渐深入，人们发现自噬与子宫内膜异位症的发生发展存在密切联系，自噬也许能成为内异症治疗的一个新切入点。

自噬的概念与特征

自噬（autophagy），意如其名“自己吃自己（self-eating）”，是真核细胞生物进化过程中一个高度保守的过程。自噬发生在细胞质中，指一些需降解的蛋白质和细胞器等胞浆成分被包裹，并最终运送至溶酶体降解的过程，降解产生的氨基酸和其他小分子物质可被再利用或产生能量。

自噬作为细胞自身的“资源回收站”，可被视为细胞的一种生存防御机制，当细胞处于营养缺乏或氧化应激状态时，通过移除错误折叠及无用的蛋白质、受损的细胞器及某些细胞内病原体，为细胞提供能量及维持细胞内物质合成代谢，维持细胞内环境的稳态。

自噬可分为三种：巨自噬（macro-autophagy）、微自噬（micro-autophagy）及分子伴侣介导的自噬（chaperone-

mediatedautophagy）。其中巨自噬即现今众多研究中的“自噬”，研究最为广泛，以自噬体的形成为特征，指细胞内过多或异常的细胞器及其周围的蛋白质和部分细胞质被双层膜所包裹形成自噬体（autophagosome），随后自噬体与溶酶体融合并降解其所包裹的内容物。

自噬有5大关键过程

（1）自噬泡（phagophore）的形成；（2）Atg5-Atg12-Atg16L复合物形成并与自噬泡融合；（3）微管相关蛋白轻链3（microtubule-associatedprotein light chain3，LC3）由可溶形式（LC3-I）转变为脂溶形式（LC3-II），与结合自噬泡形成自噬体；（4）自噬体捕获需降解或清除的蛋白质、细胞器等物质；（5）自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体（Autolysosomes），在自噬溶酶体内自噬体内层膜，内容物在溶酶体内被降解。

适度的自噬可维持细胞稳态，异常的自噬则与某些疾病的发生、发展有关。神经退行性疾病的发生都与细胞内异常物质累积过多相关，如亨廷顿舞蹈病的突变亨廷顿蛋白（Huntingtin，Htt）、帕金森病中由α-synuclien蛋白组成的Lawy小体，由于自噬机制的缺陷，使这些异常蛋白质不能被及时清除，逐渐在神经元中积聚，最终神经元功能受损，引起疾病。自噬在肿瘤疾病中的作用仍有争议，一方面认为自噬作为细胞的一种自我维稳机制可及时将细胞内的致癌、有害物质清除，具有防癌、抑癌作用；另一方面认为自噬可保护癌细胞，使其可在缺氧、缺血、营养缺乏等恶劣环境中生存或抵抗细胞毒性药物，进而癌细胞种植、浸润及化疗耐受，具有促癌作用。因此关于肿瘤疾病自噬的研究近年来颇受关注。

自噬的调控机制

现今研究发现自噬受到众多机制的调控，是一个庞大而复杂的网络结构。自噬调控机制根据雷帕霉素敏感蛋白（mammaliantargetof rapamycin,mTOR）的作用可大致分为依赖与非依赖mTOR的自噬调控机制。

mTOR为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是调节细胞生长、增殖、运动、存活等上游通路的汇合点。根据对雷帕霉素（rapamycin）敏感性不同可分为两种不同的mTOR复合物：mTORC1、mTORC2。mTORC1是目前研究最广泛、深入的自噬调节中心。mTORC1为自噬的负性调节因子，当mTORC1的上游因子结节性硬化复合物（tuberoussclerosis，TSC）被激活后或使用雷帕霉素，活性TCS1/2能直接抑制mTORC1活性，促进自噬发生。

mTORC1能从多个方面抑制自噬：（1）磷酸化自噬激活激酶（autophagy-initiatingUNC-5 like autophagy activatingkinas，ULK）中的Ser758位点，抑制ULK激活；（2）抑制AMBRA1（autophagy/beclin1regulator 1）活性而降低ULK1复合物稳定性，阻止自噬发生；（3）抑制VPS34复合物（classⅢPI3K，VPS34complex）活性，VPS34复合物是自噬体形成的关键；（4）可影响转录因子EB（transcriptionfactor EB ,TFEB）的活性和表达分布抑制自噬相关基因的表达。

磷酸肌醇通路是在哺乳动物细胞中首个被发现的非mTOR自噬调节通路。G蛋白偶联受体激活磷脂酶C（PLC）可使二磷酸磷酸酯肌醇（PIP2）水解为三磷酸肌醇（IP3）和甘油二脂（DAG），IP3具有抑制自噬作用。因锂离子制剂具有神经元保护作用而被广泛运用至精神及神经疾病的治疗中，尤其是神经退行性疾病。

在研究锂离子作用机制中发现锂离子可促进细胞自噬，有助于清除细胞内异常物质。锂离子可通过减少肌醇单磷酸酶（inositolmonophosphatase，IMPase）致使细胞内游离磷脂肌醇（inositol）含量降低，随之IP3减少，自噬增加，而添加雷帕霉素后IP3的水平并无明显变化，提示锂离子的诱导自噬作用并不依赖mTOR。另外，还发现p38MAPK、Ca2+通路等非mTOR依赖性自噬调节通路。

自噬与子宫内膜异位症的发生发展

内异症尽管为良性疾病，却有恶性肿瘤疾病的特征：种植、侵袭、转移，其特点表现为：（1）症状和体征与疾病严重程度不成比例；（2）病变广泛，形态多样；（3）具浸润性，可形成广泛而严重的粘连；（4）具激素依赖性，易复发。随着自噬与肿瘤疾病关系研究的深入，科研工作者们由此得到启发，希望通过对内异症自噬的研究进一步了解内异症的发病机制，为内异症治疗带来新的突破。

自噬可发生于子宫内膜腺细胞和间质细胞胞浆中，通过比较不同时期的子宫内膜发现早、中、晚分泌期子宫内膜自噬标记蛋白LC3-II 表达水平分别是早增殖期内膜的2.85、4.22、5.88倍，晚增殖期内膜LC3-II蛋白表达量亦高于早增殖期内膜，表示内膜细胞自噬水平随着子宫内膜周期性改变而变化，且内膜细胞自噬变化趋势与内膜细胞凋亡相一致。

子宫内膜的周期性改变是由于体内雌、孕激素水平改变直接引起的，故内膜细胞自噬随着月经周期而变化这一现象提示雌、孕激素参与调控子宫内膜细胞自噬，这一猜想通过体外实验得到了证实：Choi 等在内膜间质细胞体外培养体系中添加雌、孕激素模拟月经周期激素变化，发现雌、孕激素共培养组（分泌期）及雌、孕激素撤退组（月经期）的内膜间质细胞胞浆中自噬小体数量明显多于单纯雌激素培养