治疗老年痴呆药物的研究进展精编版

治疗老年痴呆药物的研究进展

摘要：

老年痴呆症又称阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease,AD) ，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。近年来，AD 的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。阿尔茨海默病的药物治疗包括：胆碱酯酶抑制剂、改善脑循环和脑代谢的药物、神经保护疗法等。

关键词：老年痴呆症；发生机制；治疗药物

前言：

痴呆病(Dementia)是一种持续性的智能障碍，病因十分复杂，既有遗传因素，又有后天的环境影响和诱发，可引起痴呆的疾病高达百余种[1]。这是一种慢性进行性的神经退行性疾病，早期表现为短期记忆力缺失，随着疾病的发展，大脑神经细胞功能逐渐丧失，造成记忆力、判断力、方位感、注意力和语言能力的损伤，并伴有行为和人格方面的改变，最终在5～10 年内导致病人死亡[2]。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。

现代医学上把老年性痴呆主要分为阿尔茨海默氏病（AD）、血管性痴呆（VD）、混合性痴呆（AD 合并VD）和其他痴呆（OD）。其中，AD 和VD 是老年痴呆症中最为常见的两种类型，这两种类型占到老年期痴呆的80%以上,AD 更常见，且研究的更多[3]。

AD 非常顽固难治，其发病机制也不是很清晰，迄今尚未找到治愈该病的有

效方法[4]。目前AD 一线治疗药物，比如乙酰胆碱酶（AChE）抑制剂，只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展。因此寻找具有治疗作用（disease-modifying）的抗AD 药物成为当前药物开发的热点[5]。近年来，神经生理、生化和药理等方面的基础研究不断深入，导致AD 药物的研究和开发不断取得阶段进展，但大多集中在临床前研究。最近几个寄予厚望的新药，如辉瑞的Latrepirdine 和礼来的Semagacestat，三期临床相继失败，让人们重新开始审视AD 药物的研发策略，主要集中在对AD 发病机制的理解，诊断的缺陷，靶点的选择以及临床方案的设计等方面[6]。本文将对AD 的发病机制作简单介绍，并回顾基于这些机制的药物，希望从这些成功和不成功的案例中得到启发，为今后AD 药物的开发和研究提供思路和方向。

1 发病机制

老年痴呆症是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病[7]。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少[8]。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。

阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%[9]。

经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白片段（包括淀粉样前蛋白的片段）[10]。

目前公认的发病机制主要有两种[11]：

1.由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡，基因位于21号染色体。

2.与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关，APO-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元纤维缠结和细胞死亡。APO-基因纯合子比杂合子患病几率高。

2 治疗老年痴呆的药物

2.1 胆碱能药物

胆碱脂酶抑制剂（AchE1）为目前临床上治疗AD 最常用的药物。胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中度老年性痴呆（AD）。乙酰胆碱酯酶抑制剂以他克林（tacrine）为代表，目前在临床使用的药物主要有多奈哌齐（Aricept）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、石杉碱（Huperzine A）等，这些都是改善胆碱系统的药物[12]。

2.1.1他克林

四氢氨基吡啶是一种中枢神经系统内有活性的氨基活性的氨基吡啶，为1993年第一个获美国FDA批准用于治疗AD 的可逆性非选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁胆碱酯酶抑制剂[13]。本品通过抑制乙酰胆碱减缓大脑皮层中枢神经释放乙酰胆碱的降解，从而增加乙酰胆碱的浓度，改善AD 病人的认识功能，绝对生物利用度17%，患者年龄和肾脏不影响代谢物的清除率，半衰期为2～4 小时。

2.1.2 多奈哌齐

本品属六氧吡啶类氧化物，常用其盐酸盐，为1997 年第二个获FDA 批准的治疗AD 的特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是目前治疗阿尔茨默病比较安全有效的药物。它对乙酰胆碱选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶强1250 倍，而丁酰胆碱酯酶主要存在中枢神经之外[14]。

2.1.3 加兰他敏

加兰他敏最早是在石蒜科植物石蒜或黄花石蒜等植物中提取分离得到的生物碱，20 世纪60 年代它证明具有抗胆碱酯酶活性，且作用持久、毒性低，用于逆转神经肌肉阻滞，可治疗重症肌无力，肌营养不良、小儿麻痹后遗症等，亦作为箭毒类药物中毒和手术后的催醒剂。20 世纪90 年代研究发现，加兰他

敏具有改善小鼠记忆功能，由此推测其对中枢胆碱能障碍可能有效[15]。目前，其作为胆碱酯酶抑制剂已获FDA 批准用于AD 治疗，宏观世界既能抑制胆碱酯酶又能调节脑内的烟碱乙酰胆碱受体。

2.1.4 石杉碱甲

石杉碱甲系从植物千层塔中分离得到的生物碱，为我国自行研制的第二代胆碱酯酶抑制剂。与其胆碱酯酶具有完美的嵌合作用。本品通过血脑屏障进入中枢[16]。对皮层、海马区胆碱酯酶作用比其它脑部强。其抑制性、选择性高于他可林和加兰他敏，是一种很有发展前途的用于治疗老年痴呆的药物，此外，还具有明显的抗B 沉淀样蛋白神经毒性和抗氧化作用，从而保护神经脑细胞。

2.2 改善脑循环或脑代谢的药物

改善脑代谢、增加脑部营养可以缓解AD 症状或延缓疾病进程。此类药物主要分为脑循环促进剂和改善脑组织代谢剂两类。目前临床使用的脑循环促进剂有尼麦角林（脑通）、阿米三嗪（都可喜）、萘呋胺酯（脑加强）、氢麦角碱（海得琴、喜得镇）。改善脑组织代谢的药物有吡咯烷酮衍生物包括吡拉西坦（脑复康）、回拉西坦（三乐喜）以及萘非西坦、丙戊茶碱、爱维治、施普善（脑活素、脑蛋白水解物）等[17]。

2.2.1 尼麦角林

尼麦角林是二氢麦角碱的半合成衍生物，具有较强的受体a 阻滞作用，其血管扩张作用较强，能增加脑血流量，加强脑细胞能量的新陈代谢，增加血氧及葡萄糖的利用，改善脑功能障碍及抗血小板集聚作用[18]。

2.2.2 阿米三嗪和萝巴新

阿米三嗪和萝巴新组成的复方制剂，商品名为“都可喜”，是法国施维雅药厂研究开发的，该药于1986 年进口在中国上市，继而国内也有二家生产，它主要药理作用是提高动脉血氧分压和在组织的水平促进氧的利用，许多动物实验证实都可喜能带给脑组织更多的氧[19]。改善脑循环，最终维持神经元的完整性，挽救半暗带细胞，加快神经功能的恢复，明显增加急慢性缺血性卒中患者