联合接种流感疫苗和23价肺炎球菌多糖疫苗预防老年人呼吸道感染的临床免疫效果与经济效益

联合接种流感疫苗和23价肺炎球菌多糖疫苗预防老年人呼吸道感染的临床免疫效果与经济效益
流感病毒、肺炎球菌都是呼吸道感染性疾病的病原体.流感病毒感染的同时或其后常常发生支气管炎和肺炎,此时的病原菌以肺炎球菌居多.特别是老年人,患流感后可发生肺炎球菌所致的
重症肺炎,甚至死亡[1]。

流行性感冒病毒，简称流感病毒，是一种造成人类及动物患流行性感冒的RNA病毒，它会造成急性上呼吸道感染，老年人和伴有慢性呼吸道疾病或心脏病患者易
并发肺炎。

流感病毒、尤以甲型，极易变异，往往造成暴发、流行或大流行。

自本世纪以来
已有五次世界性大流行的纪载，分别发生于1990、1918、1957、1968和1977年，其中以1918年的一次流行最为严重，死亡人数达2000万之多。

肺炎球菌一直是全球范围肺部感染
最常见的致病菌，占社区获得性肺炎的第一位，被认为是人类的重要致病菌，波及范围极广，严重危害人类健康。

据估计，全世界每年至少100万人死于肺炎球菌肺炎;在美国每年约有4050万人患肺炎球菌肺炎。

世界卫生组织(WHO)在美国、英国、芬兰等国家研究发现，60岁
以上的老年人肺炎发病率接近25‰,远高于青壮年，而且随着年龄的增长，发病率和死亡率
也不断上升。

在亚洲，肺炎球菌感染是某些国家重要的发病和死亡原因。

在我国院外获得性
肺炎中，肺炎球菌性肺炎可达46%-76%。

疾病早期，细菌可侵犯淋巴道进入血流，约20%-30%的病例发生菌血症。

老年人群由于免疫功能衰减，加之合并多种慢性疾病，是肺炎球菌感染
的高危人群[2]。

有研究表明，患有慢性疾病的肺炎球菌感染率是对照组的巧倍，一旦感染，
其死亡率急剧上升，至少为30%, 70岁以上则达50%。

由于目前无特殊抗病毒药物，自20世纪以来，肺部感染的抗微生物药物治疗一直占据主导
地位。

近年来，由于大量肺炎球菌耐药株，尤其多重耐药株的出现，使抗生素的治疗效果大
大削弱，需要新一代、大剂量和更昂贵的抗生素，由此造成患者住院费用不断上升。

因此人
们对疾病的预防逐渐重视起来，并重新认识到疫苗预防的重要性，因此接种疫苗不失为一项
好的选择。

现有研究表明，流感疫苗和23价肺炎球菌多糖疫苗对成人均有可靠的免疫反应。

本文就联合接种流感疫苗和23价肺炎球菌多糖疫苗在预防老年人群呼吸道感染的临床免疫
效果和卫生经济学效益进行综述。

1.流感疫苗和多价肺炎球菌疫苗的特性
流行性感冒病毒（influenza virus），是正粘病毒科（Orthomyxoviridae）的代表种，简称流感病毒，包括人流感病毒和动物流感病毒，人流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原体[3]。

其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性
大流行。

例如1918～1919年的大流行中，全世界至少有2000万～4000万人死于流感；乙型流感病毒对人类致病性较低；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很
少造成流行。

甲型流感病毒于1933年分离成功，乙型流感病毒于1940年获得，丙型流感病
毒直到1949年才成功分离。

流感疫苗是用流感病毒甲1.甲3和乙型分别在鸡胚中单独培养,
将单独收获的病毒尿囊液经福乐马林灭活,超三层浓缩,层析柱纯化,并经磷酸盐缓冲液稀释制
成的灭菌的病毒颗粒悬液用于预防流行性感冒,并可减少主流感及急性呼吸道感染。

肺炎球菌是革兰氏阳性菌，有荚膜，其致病力与荚膜多糖有关，有90个血清型，而致病的
血清型占20%-30%。

对免疫功能正常者，肺炎球菌为口腔和鼻咽腔的正常菌群。

当免疫功能
降低或受损时，有毒力的肺炎球菌即侵入人体而致病。

肺炎球菌疫苗是由提纯的荚膜多糖制成，能诱导机体产生抗荚膜多糖的特异性抗体。

1979年美国首次批准使用14价多糖疫苗，
以后WHO专家组建议用包括了87%致病型别的23价肺炎球菌多糖疫苗为第2代疫苗，纽莫
法23 (Pneumovax 23)即属于此种由23个荚膜型组成的第2代疫苗。

这些荚膜型覆盖了至少
可引起儿童和成人侵袭性肺炎球菌感染的85%-90%的血清型，国内主要流行的8个型全部包
括其中。

该疫苗还含有常引起侵袭性耐药性肺炎球菌感染的6个血清型(6B, 9V, 14, 9A, 19F和23F)。

刘民[4]和Jacksonp[5]等报道流感疫苗和肺炎球菌疫苗不良反应少，以局部反应为主且为自限性，多在3-6天内症状体征消失。

至今未有报道疫苗致死等严重事件发生。

2.流感疫苗和多价肺炎球菌疫苗在老年人群中的研究现状
美国Nichol博士等在早些年进行的历时3年的队列研究显示,接种流感疫苗后,老年人在3个
流感季节患流感、肺炎等呼吸系统疾病的人数减少,且患病者住院天数降低.接种者因肺炎和
流感平均住院天数为4.4天,未接种者则为8.4天,其差异显著[6].意大利于2002年针对521名
社区老年人作了一项前瞻性研究,研究对象包括304名流感疫苗接种者和208名未接种者,在
第二个流感季节结束时计算两组的发病率,结果发现,接种组流感的发病率为
7.57%(95%CI:4.5%～0.52%),未接种组为13.94%(95%CI:9.23%～18.65%).接种组比未接种组发病
率降低6个百分点[7].加拿大的一项病例对照研究显示,接种组因流感或肺炎而导致的住院率
降低39%(95%CI:19%～53%),继发死亡率降低39%(95%CI:7%～77%)[8].荷兰也针对老年人群做
过类似的研究，流感的发病率在接种组为4%,而在安慰剂组为9%(RR=0.5,95% CI:0.39%～
0.73%)[9].我国北京市老年人群接种组与对照组流感样疾病的发病率之间差异有显著性意义
(x2=13.52,18.35,5.23,P＜0.05)[4].接种流感疫苗也可以减少呼吸性疾病和充血性心衰等流感并
发症.有分析表明,在社区居住的老年人接种疫苗后因肺炎或流感的住院率降低了
33%(95%CI:27%～38%),死亡率降低50%(95%CI:45%～56%)[10],美国在两个流感季节对100000
名的老年人作了一项观察性研究,得出的结论与前述基本一致[11].接种流感对那些长期依赖药
物或医疗器械的慢性病患者也有明显的效果,使急性呼吸系统疾病和肺炎的发生率分别减少56%(95%CI:39%～68%)和53%(95%CI:35%～66%),或使住院率降低48%(95%CI:28%～65%),死亡
率降低68%(95%CI:56%～76%)[12]。

美国Jay等[13]于1978年至1992年进行了为期14年的研究，用间接群体分析法对26个州
的54家医院，对接种多价肺炎球菌疫苗者及未接种者的效果和疫苗的保护期限进行分析。

其结果显示:65岁以上具有免疫应答能力的老人，有效性为75%，接种后5-8年内的有效性仍
然为71%,9年以上为80%。

Nichol等[14]于1993年至1995年，对1898例慢性肺病的老年患
者进行了为期2年的回顾性队列研究，结果显示肺炎球菌疫苗可降低43%因各种原因肺炎和
流感的住院率，并降低29%的各种原因死亡率。

另一回顾性队列研究[15]比较50岁以上接种
肺炎球菌疫苗者与未接种者的结果表明，疫苗组明显降低肺炎发病率，其总效果为69%，女
性(86%)远高于男性(33%)。

一项前瞻性、多中心临床对照研究[16]，亦表明，临床有效率达70%。

同时对该人群进行相同时点生存率检验(Mantel-Haenszel point estimate)发现，在无免疫
能力的老年人中疫苗接种后，预防肺炎球菌感染的临床效果与一般有免疫力的人群一样。

Farr等[17]用条件10gistic回归分析表明，肺炎球菌疫苗预防肺炎球菌菌血症的有效率为81%。

其他.多项研究亦证实，多价肺炎球菌疫苗预防老年人群侵袭性肺炎球菌性疾病的有效率为60%-70%.我国徐英等[18]对社区老年人接种23价肺炎球菌多糖疫苗后进行一年观察发现,疫
苗对降低呼吸道感染、减少抗生素使用、降低住院均有明显保护效率(分别为69.7%、72.6%、65.9%)。

Nichol给65岁以上老年人的COPD患者接种两种,与单独接种流感疫苗或单独接种肺炎球菌
疫苗相比,二者联合应用组的入院率及病死率都显著降低(入院率分别降低52%、27%、63%;死
亡率分别减低70%、34%、81%)。

Christenson等的前瞻性研究表明,白痴中组(其中3／4接种
两种疫苗,余下的接种两疫苗之一)与非接种疫苗者相比,流感、肺炎、肺炎球菌性肺炎、合并
肺炎球菌感染性疾病的罹患率分别降低46%、29%、36%、52%;总死亡率也降低57%。

为此,
美国65岁以上老年人增加了流感疫苗和肺炎疫苗的接种[19]。

3.接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗的成本一效益分析
美国明苏尼达州对某康复机构的老年人长达6年的研究显示,接种流感疫苗的人群直接治疗而平均每人节省73美元[20]。

法国对流感疫苗所产生经济效益的分析表明,平均每年可因流感疫苗的接种而节省1149～2897欧元[21]。

北京市老年人接种流感疫苗调查所获得的效益-成本
比(BCR)为4.94:1[4]与香港对老年人群所作的调查基本一致。

国内董振英等[22]分析流感疫苗
的保护效果和成本效益也符合以上结论。

1993年在对美国三个地区[23]65岁以上老年人接种肺炎球菌多糖疫苗者与未接种者在预防肺炎球菌菌血症的医疗成本和保健效益的研究时发现:65岁以上老年人，每接种1人可节省
8.27美元，并获得1.21天的质量校正寿命。

假如对当年尚未接种的2300万老年人进行接种，可获得大约7.8万人年健康寿命，并节省1.94亿美元。

单变量分析显示，节省的医疗费用是
接种费用的双倍，包括将来存活者的医疗费用，以及降低的接种效果。

用最无效的假设对接
种进行分析显示:6574岁的老年人获得1年质量校正寿命的费用为3.58万美元;85岁以上老年人为59.85万美元。

在比利时、法国、苏格兰、西班牙和瑞典5个欧洲国家[24]，从肺炎球菌疫苗在老年人中应用的成本一效益分析可知，疫苗预防肺炎球菌侵袭性疾病的成本效益对每
个质量寿命调整年是1.1～3.3万欧元。

4.流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种现状和障碍
从两种疫苗问世以来，接种疫苗的情况并不理想。

尽管WHO已建议，所有的老年人都应该
接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗，但世界各国却远远没有做到。

以医疗卫生业发达的美国为例，2006年65岁以上老人流感疫苗接种率64.6%,肺炎球菌疫苗接种率为64.2%;。

绝大多数欧洲
和亚洲国家接种率很低，2006年我国老年人流感疫苗接种率不足0.3%,其原因是多方面的。

Nichol等[25]对1874位医师调查其对肺炎球菌疫苗的应用知识和态度，发现多数医师缺乏对
该疫苗重要性的认识;而且许多国家并没有把肺炎球菌疫苗作为公费医疗报销范畴;青霉素能
有效控制肺炎球菌性疾病的观念仍普遍存在;少数研究文献显示接种无效等等[26]。

综上所述，尽管流感疫苗和肺炎球菌疫苗存在不足之处，但是，在不断出现多重耐药的情况下，随着疫苗技术的不断改进、完善和密切监测变化，我们有理由相信，流感疫苗和肺炎球
菌疫苗做为一种预防手段是有前途和临床意义的。

目前我国老人己达1.3亿。

在如此大量的
老年群体中，广泛开展流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种不仅有延长寿命、提高老人生活质量的
社会意义，而且有节省卫生资源和医疗费用的经济意义。

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