人体肠道微生物组与人体健康
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• To get a broader overview of the prevalence of antibiotic resistance genes in human gut microflora, we examined the presence of resistance genes from metagenomic sequences of gut flora of 124 European, 38 Chinese, 20 American and 13 Japanese individuals.
– 药物代谢与肠道微生物组：口服药物药效，药物愿 基因组学？
微生物对人体健康的益处
－未来研究与人们的期待
微生物在人体营养方面的重要角色：
微生物在人体营养方面的重要角色：
人体肠道内微生物可产生的维生素包括： 维生素B12、K和其它一些人体无法产生的
维生素； 功能主要是帮助：
1）人体内DNA的合成、修复； 2）从脂肪和蛋白质中采集能量； 3）凝血作用； 4）营造健康的血液和大脑组织； 5）保持神经和免疫系统的正常功能。
（共124个成人肠道粪便样本，Illumina GA 高通量测序 仪，16S RNA V3 区基因）
2011年，欧洲 MetaHIT 项目首席 Dusko Ehrlich 提出了人类肠道 Enterotype（肠型）的概念
• Enterotype 1 （肠型 1）：
Bacteroides,
拟杆菌肠型 • Enterotype 2
人体微生物与许多疾病相关：
–皮肤病（粉刺）； –滥用抗生素引起的腹泻； –哮喘； –自闭症； –自身免疫病； –癌症； –口腔疾病； –抑郁症等心理疾病。
人体代谢类疾病
–各种消化道疾病、肠道炎症（IBD、IBS） –肥胖症、糖尿病等 –营养不良症； –动脉硬化； –心脏病。
粉刺虽然没什么致命 威胁，但对美容非常重 要。
微生物保护人体免于感染性疾病侵袭：
微生物维持人体保护屏障：
微生物维持人体保护屏障：
控制人体组织伤口愈合： 当人体肠道内膜被损伤后，微生物会分泌
一些化学物质来指示损伤组织周边细胞加速 分裂以补充缺损的细胞数量；
维持组织完整性： 在人体大肠中，微生物会分泌一些具有能
量的化合物，肠道细胞可以利用这些化合物 来强化细胞间的链接，以保证肠道内膜的强 度。
不同生物体中耐药基因的比较分析
Abundance of AR genes in different microbial metagenome
• A human gut microbial gene catalogue containing 3.3 million non-redundant microbial genes has been established from metagenomic sequences of faecal samples of 124 European individuals in our previous work. This non-redundant human gut microbiome gene set, also termed as ‘prevalent genes’, has been expanded to ~4 million when 38 Chinese individuals’ data were added (Pending on releasing).
微生物及微生物基因组的总和 —Joshua Lederberg,诺比尔奖得主2001年提出
元基因组学 or 宏基因组 学？
元基因组学：Metagenomics， Meta- ＝多元，genomics＝ 基因组学
宏基因组：Megagenomics， Mega-＝宏, 巨大 “Metagenomics is becoming synonymous with ‘megagenomics’ — genomics on a massive scale.”
人体肠道微生物组与人体健康
Human Gut Microbiome and Chronic Diseases
“元基因组学” （metagenomics)： 采用非培养
方法，通过对任意一个生境中微生物基因组总和的研究 揭示微生物的功能
—Jo Handelsman，威斯康辛大学教授1998年提出
人体“微生物组”（Human Microbiome): 人体
痤疮丙酸杆菌
(Propionibacterium acnes)，是造成青春痘
的主要细菌。痤疮丙酸 杆菌一般寄居在皮肤的 毛囊及皮脂腺中，当皮 肤皮脂腺过于发达， 皮脂分泌过旺，造成毛孔被堵塞或者是因为其它 原因导致排油不畅，那么寄生于皮肤中的痤疮丙酸 杆菌就得以生长，引发皮肤病变，形成痘痘。
哮喘（Asthma/allergies）
抑郁症和孤独症（Depression and anxiety）
人体被某种微生物感 染后，可引起抑郁症； 近年来的研究发现，人 体肠道一些条件致病菌 细菌业可能引起抑郁症。 多种微生物可“训练” 人体免疫系统对许多潜 在炎症因子产生耐受。 缺乏对多种微生物的暴 露，
可引起致抑郁细胞因子基础水平升高和脆弱个体对心理 社会应激物产生过度的免疫反应，从而促进了抑郁 的发生。
（共242个体，4，788个样本，Illumina GA 高通量测序 仪，元基因组测序，16S RNA V3、V4，V5-6 区基因）
2012年，华大基因与欧盟 MetaHIT合作进行糖尿 病人肠道元基因组分析（MGWAS）：
–发现了60,000个与II型糖尿病（T2D）相关的肠道细 菌标记基因
– 糖尿病病人伴随有肠道菌群失衡，一些特定菌群在 T2D病人肠道中丰度有明显下降
– 建立 Metagenome-Wide Association Study（MGWAS） 分析方法
（共345个中国人体肠道样本，Illumina HiSeq-2000 高通量 测序仪，元基因组测序）
目前国内外的研究动态：
– 人体肠道微生态与肠道粘膜免疫：人体自身免疫症 与肠道菌群的关系
– 肠道细菌特异菌群和人体特定疾病的关联性研究： 高血压，心血管疾病，心理性疾病等
哮喘的发病率逐年升 高，不仅严重影响个人 的生活质量，而且带来 了沉重的医疗负担。引 起哮喘发生、发展的因 素有很多，其中感染是 引起哮喘发病的重要原 因。既往研究已证实病 毒、支原体、衣原体感 染是 引起哮喘发病的重要原因，而细菌感染和哮喘的关系还 未明确。细菌感染是促进哮喘的发生还是对哮喘有 预防作用，目前尚存在争议
–2006年-2008年以小鼠为模型应用元基因组学方法证 明肠道细菌与肥胖相关
（8个小鼠肠道粪便样本，16S RNA基因克隆，Sanger法双 向测序）
– 2009年证明人体肠道细菌同样可引起人体肥胖
（共154个人体粪便样本：31对同卵双生，23对非同卵双 生，46个母亲；454 pirosequencing， 16S RNA V3 区基因）
湿疹（Eczma）
属一种自体敏感性皮 炎。病人先有局部葡萄 球菌感染，本病由此感 染病灶向附近扩张蔓 延，不仅是自身接种过 程，也是自体敏感的表 现。感染病灶可分为中 耳炎、疖、痈，眼、耳 或阴道分泌物，外伤感 染，
以及慢性溃疡及烧伤感染等。附近皮肤可对病灶渗出物 的细菌或其他产物或是受损组织产生过敏反应，于 是发生湿疹样皮炎。
– 人体肠道共生细菌的大部分（80%以上）是未培养 细菌
（三个成人个体，肠道粘膜和内容物样本；16 S RNA 基因克隆，Sanger法双向测序。Phylotype分型以99% 为限定，一万三多条16 S RNA 基因序列）
自2006年开始，Washington大学教授 Jeffrey Gordon 证明肠道细菌与肥胖相关：
2007年，人类微生物组项目（Human Microbiome Project，HMP )启动
– 完成包括人类肠道5个部位 的微生物组的细菌多样性 及功能基因分析（肠道、 鼻腔、口腔、皮肤和生殖 系统）
– 分离培养200种人体肠道共 生细菌，并进行全基因组 测序
2008年，欧盟“人类肠道元基因组计划” (Metagenomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT)启动
2010年，华大基因与欧洲 MetaHIT 合作，应用 NGS测序技术进行大规模人类肠道细菌微生物 组测序：
–分析获得人体肠道细菌有三百三十万个基因，是人 体自身基因数目的150倍
– 每个人的肠道含有细菌种类平均为300到500种 （phylotype)，人类肠道共有一千二百种左右不同 的细菌种类
微生物在人体营养方面的重要角色：
控制人体的新陈代谢和营养储存： 人体肠道微生物分泌的一些化合物进入血
液循环系统后，就像细胞信号因子一样，促 进肝脏和肌肉营养储存和糖代谢；
抽取营养： 肠Biblioteka 微生物可以将人体无法消化和吸收的营养物质进一步消化和吸收，从而给人体提 供更多的营养成分。
微生物增强人体免疫力：
1093
不同人群肠道耐药基因分析
Abundance of AR genotypes in different population
• The 1093 gut AR genes were grouped into 149 resistance genotypes by ARDB. Both the Chinese and Danish population harbor 133 resistance genotypes; the Spanish population harbor 128 genotypes. A Chinese sample, NLM023, and a Danish sample, MH0049, possess the highest and the lowest number of genotypes, 89 and 33, respectively.
– 针对欧洲人的两种疾病——炎症性肠病（IBD）和肥胖 症进行肠道菌群和健康关系的研究
– 通过对肠道微生物元基因组测序，建立一个肠道细菌 功能基因库（Gene Catalog）
2005年 Stanford大学教授 David Relman 揭 开了人类肠道元基因组学的序幕：
– 人体肠道中大约有400种左右（phylotypes) 共生 细菌
Jo Handelsman (Metagenomics or Megagenomics, Natue 2005)
感染性疾病 or 传染性疾病 or 可传播感染性疾病？ Infectious diseases， transmissible diseases or transmissible infectious diseases？
为什么研究人体肠道微生物
人体细菌细胞数量是人体自身细胞数量的10倍
– 人体实际上是由人体自身细胞和微生物细胞 组成的“微生物体”
人体肠道微生物基因数量是人体基因数量的100倍以上
– 人体肠道微生物参与人体代谢、人体免疫 等多种人体正常功能的运行
人类基因组计划完成之后（2001年），微生物学家 Julian Davies等提议进行人类第二基因组——人体微 生物“元基因组”的基因组计划
微生物还帮助人体的一些器官的发育：
微生物保护人体免于毒素的伤害：
人体肠道微生物与细菌耐药
耐药基因数据库
• A large number of genes have already been reported to confer antibiotic resistance.
• A good summary of these resistance genes is presented in Antibiotic Resistance Genes Database, including a total of 23137 antibiotic resistance genes, 380 resistance genotypes and 249 corresponding antibiotics (Liu B, et al. Nucleic Acids Res, 2009 ).
（肠型 2）:
Prevotella，
普雷沃菌肠型 • Enterotype 3
（肠型 3）:
Ruminococus，
瘤胃球菌肠型
2012年，人类微生物组计划完成，并在《Nature》 发文总结：
–健康人体不同部位代表性微生物的多样性和丰度差 别较大，且不同生态位菌群趋向专一性
– 人类肠道微生物代谢通道相对比较稳定 – 提出两个概念：α-diversity 和 β-diversity
– 药物代谢与肠道微生物组：口服药物药效，药物愿 基因组学？
微生物对人体健康的益处
－未来研究与人们的期待
微生物在人体营养方面的重要角色：
微生物在人体营养方面的重要角色：
人体肠道内微生物可产生的维生素包括： 维生素B12、K和其它一些人体无法产生的
维生素； 功能主要是帮助：
1）人体内DNA的合成、修复； 2）从脂肪和蛋白质中采集能量； 3）凝血作用； 4）营造健康的血液和大脑组织； 5）保持神经和免疫系统的正常功能。
（共124个成人肠道粪便样本，Illumina GA 高通量测序 仪，16S RNA V3 区基因）
2011年，欧洲 MetaHIT 项目首席 Dusko Ehrlich 提出了人类肠道 Enterotype（肠型）的概念
• Enterotype 1 （肠型 1）：
Bacteroides,
拟杆菌肠型 • Enterotype 2
人体微生物与许多疾病相关：
–皮肤病（粉刺）； –滥用抗生素引起的腹泻； –哮喘； –自闭症； –自身免疫病； –癌症； –口腔疾病； –抑郁症等心理疾病。
人体代谢类疾病
–各种消化道疾病、肠道炎症（IBD、IBS） –肥胖症、糖尿病等 –营养不良症； –动脉硬化； –心脏病。
粉刺虽然没什么致命 威胁，但对美容非常重 要。
微生物保护人体免于感染性疾病侵袭：
微生物维持人体保护屏障：
微生物维持人体保护屏障：
控制人体组织伤口愈合： 当人体肠道内膜被损伤后，微生物会分泌
一些化学物质来指示损伤组织周边细胞加速 分裂以补充缺损的细胞数量；
维持组织完整性： 在人体大肠中，微生物会分泌一些具有能
量的化合物，肠道细胞可以利用这些化合物 来强化细胞间的链接，以保证肠道内膜的强 度。
不同生物体中耐药基因的比较分析
Abundance of AR genes in different microbial metagenome
• A human gut microbial gene catalogue containing 3.3 million non-redundant microbial genes has been established from metagenomic sequences of faecal samples of 124 European individuals in our previous work. This non-redundant human gut microbiome gene set, also termed as ‘prevalent genes’, has been expanded to ~4 million when 38 Chinese individuals’ data were added (Pending on releasing).
微生物及微生物基因组的总和 —Joshua Lederberg,诺比尔奖得主2001年提出
元基因组学 or 宏基因组 学？
元基因组学：Metagenomics， Meta- ＝多元，genomics＝ 基因组学
宏基因组：Megagenomics， Mega-＝宏, 巨大 “Metagenomics is becoming synonymous with ‘megagenomics’ — genomics on a massive scale.”
人体肠道微生物组与人体健康
Human Gut Microbiome and Chronic Diseases
“元基因组学” （metagenomics)： 采用非培养
方法，通过对任意一个生境中微生物基因组总和的研究 揭示微生物的功能
—Jo Handelsman，威斯康辛大学教授1998年提出
人体“微生物组”（Human Microbiome): 人体
痤疮丙酸杆菌
(Propionibacterium acnes)，是造成青春痘
的主要细菌。痤疮丙酸 杆菌一般寄居在皮肤的 毛囊及皮脂腺中，当皮 肤皮脂腺过于发达， 皮脂分泌过旺，造成毛孔被堵塞或者是因为其它 原因导致排油不畅，那么寄生于皮肤中的痤疮丙酸 杆菌就得以生长，引发皮肤病变，形成痘痘。
哮喘（Asthma/allergies）
抑郁症和孤独症（Depression and anxiety）
人体被某种微生物感 染后，可引起抑郁症； 近年来的研究发现，人 体肠道一些条件致病菌 细菌业可能引起抑郁症。 多种微生物可“训练” 人体免疫系统对许多潜 在炎症因子产生耐受。 缺乏对多种微生物的暴 露，
可引起致抑郁细胞因子基础水平升高和脆弱个体对心理 社会应激物产生过度的免疫反应，从而促进了抑郁 的发生。
（共242个体，4，788个样本，Illumina GA 高通量测序 仪，元基因组测序，16S RNA V3、V4，V5-6 区基因）
2012年，华大基因与欧盟 MetaHIT合作进行糖尿 病人肠道元基因组分析（MGWAS）：
–发现了60,000个与II型糖尿病（T2D）相关的肠道细 菌标记基因
– 糖尿病病人伴随有肠道菌群失衡，一些特定菌群在 T2D病人肠道中丰度有明显下降
– 建立 Metagenome-Wide Association Study（MGWAS） 分析方法
（共345个中国人体肠道样本，Illumina HiSeq-2000 高通量 测序仪，元基因组测序）
目前国内外的研究动态：
– 人体肠道微生态与肠道粘膜免疫：人体自身免疫症 与肠道菌群的关系
– 肠道细菌特异菌群和人体特定疾病的关联性研究： 高血压，心血管疾病，心理性疾病等
哮喘的发病率逐年升 高，不仅严重影响个人 的生活质量，而且带来 了沉重的医疗负担。引 起哮喘发生、发展的因 素有很多，其中感染是 引起哮喘发病的重要原 因。既往研究已证实病 毒、支原体、衣原体感 染是 引起哮喘发病的重要原因，而细菌感染和哮喘的关系还 未明确。细菌感染是促进哮喘的发生还是对哮喘有 预防作用，目前尚存在争议
–2006年-2008年以小鼠为模型应用元基因组学方法证 明肠道细菌与肥胖相关
（8个小鼠肠道粪便样本，16S RNA基因克隆，Sanger法双 向测序）
– 2009年证明人体肠道细菌同样可引起人体肥胖
（共154个人体粪便样本：31对同卵双生，23对非同卵双 生，46个母亲；454 pirosequencing， 16S RNA V3 区基因）
湿疹（Eczma）
属一种自体敏感性皮 炎。病人先有局部葡萄 球菌感染，本病由此感 染病灶向附近扩张蔓 延，不仅是自身接种过 程，也是自体敏感的表 现。感染病灶可分为中 耳炎、疖、痈，眼、耳 或阴道分泌物，外伤感 染，
以及慢性溃疡及烧伤感染等。附近皮肤可对病灶渗出物 的细菌或其他产物或是受损组织产生过敏反应，于 是发生湿疹样皮炎。
– 人体肠道共生细菌的大部分（80%以上）是未培养 细菌
（三个成人个体，肠道粘膜和内容物样本；16 S RNA 基因克隆，Sanger法双向测序。Phylotype分型以99% 为限定，一万三多条16 S RNA 基因序列）
自2006年开始，Washington大学教授 Jeffrey Gordon 证明肠道细菌与肥胖相关：
2007年，人类微生物组项目（Human Microbiome Project，HMP )启动
– 完成包括人类肠道5个部位 的微生物组的细菌多样性 及功能基因分析（肠道、 鼻腔、口腔、皮肤和生殖 系统）
– 分离培养200种人体肠道共 生细菌，并进行全基因组 测序
2008年，欧盟“人类肠道元基因组计划” (Metagenomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT)启动
2010年，华大基因与欧洲 MetaHIT 合作，应用 NGS测序技术进行大规模人类肠道细菌微生物 组测序：
–分析获得人体肠道细菌有三百三十万个基因，是人 体自身基因数目的150倍
– 每个人的肠道含有细菌种类平均为300到500种 （phylotype)，人类肠道共有一千二百种左右不同 的细菌种类
微生物在人体营养方面的重要角色：
控制人体的新陈代谢和营养储存： 人体肠道微生物分泌的一些化合物进入血
液循环系统后，就像细胞信号因子一样，促 进肝脏和肌肉营养储存和糖代谢；
抽取营养： 肠Biblioteka 微生物可以将人体无法消化和吸收的营养物质进一步消化和吸收，从而给人体提 供更多的营养成分。
微生物增强人体免疫力：
1093
不同人群肠道耐药基因分析
Abundance of AR genotypes in different population
• The 1093 gut AR genes were grouped into 149 resistance genotypes by ARDB. Both the Chinese and Danish population harbor 133 resistance genotypes; the Spanish population harbor 128 genotypes. A Chinese sample, NLM023, and a Danish sample, MH0049, possess the highest and the lowest number of genotypes, 89 and 33, respectively.
– 针对欧洲人的两种疾病——炎症性肠病（IBD）和肥胖 症进行肠道菌群和健康关系的研究
– 通过对肠道微生物元基因组测序，建立一个肠道细菌 功能基因库（Gene Catalog）
2005年 Stanford大学教授 David Relman 揭 开了人类肠道元基因组学的序幕：
– 人体肠道中大约有400种左右（phylotypes) 共生 细菌
Jo Handelsman (Metagenomics or Megagenomics, Natue 2005)
感染性疾病 or 传染性疾病 or 可传播感染性疾病？ Infectious diseases， transmissible diseases or transmissible infectious diseases？
为什么研究人体肠道微生物
人体细菌细胞数量是人体自身细胞数量的10倍
– 人体实际上是由人体自身细胞和微生物细胞 组成的“微生物体”
人体肠道微生物基因数量是人体基因数量的100倍以上
– 人体肠道微生物参与人体代谢、人体免疫 等多种人体正常功能的运行
人类基因组计划完成之后（2001年），微生物学家 Julian Davies等提议进行人类第二基因组——人体微 生物“元基因组”的基因组计划
微生物还帮助人体的一些器官的发育：
微生物保护人体免于毒素的伤害：
人体肠道微生物与细菌耐药
耐药基因数据库
• A large number of genes have already been reported to confer antibiotic resistance.
• A good summary of these resistance genes is presented in Antibiotic Resistance Genes Database, including a total of 23137 antibiotic resistance genes, 380 resistance genotypes and 249 corresponding antibiotics (Liu B, et al. Nucleic Acids Res, 2009 ).
（肠型 2）:
Prevotella，
普雷沃菌肠型 • Enterotype 3
（肠型 3）:
Ruminococus，
瘤胃球菌肠型
2012年，人类微生物组计划完成，并在《Nature》 发文总结：
–健康人体不同部位代表性微生物的多样性和丰度差 别较大，且不同生态位菌群趋向专一性
– 人类肠道微生物代谢通道相对比较稳定 – 提出两个概念：α-diversity 和 β-diversity