制药工艺课程设计

第一节 概述
依托西布(Etoricoxib)，又名Arcoxia ，MK 0663，化学名为5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基
]-[2,3']-双
吡
啶
；
其
英
文
化
学
名
为
5-chloro-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-[2,3']-bipyridine.
N
N Me S
O
O Me
依托西布(Etoricoxib ， 1)
[开发单位] 美国Merck Sharp Dohme
[首次上市时间和国家] 2002年6月， 美国 [性状] 白色固体
[药理作用] 用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制cox 起作用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶．主要的cox 的同功酶，cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。

另一种诱生型的cox 的同功酶cox-2，也在炎症组织中表达。

选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。

5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-[2,3']-双吡啶是特效的cox-2抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。

[适应症] 缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨骼痛(包括下腰痛)，缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。

CAS[202409-33-4] C 18H 15ClN 2O 2S Weight :358.5
第二节 合成路线及评价
依托西布的合成方法主要有以下几种：
1．路线一
1.1 2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备
Cl
Cl
O 3
N
N
Cl
Cl
60% aq HPF 6,NaOH
N N Cl PF 6
2
将氯乙酰氯50℃时加入DMF 中，将混合物加热到70℃得到透明黄色的溶液。

将POCl 3
以5mL/h 的速度加入，保持温度在70℃，混合物加热3小时。

尔后冷却。

温度小于10℃下1小时内将反应混合物与5N NaOH 同时加入60％六氟磷酸与5N NaOH 的水溶液中将反应瓶用DMF 冲洗，然后用其猝灭混合物。

混合物熟化1小时，过滤，水洗粗品。

粗品用水和2-丙醇加热到70℃重结晶。

冷却到0℃，过滤，干燥，得无色或淡黄色固体2(78%)。

1.2(6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N -甲基-N -甲氧基甲酰胺(3)的制备
N
Me
CO 2Me
HNMe(OMe),i-PrMgCl,toluene,95%
N Me
O
N OMe
Me
3
低于-7℃温度下在甲苯中加入1.6当量的N,O -二甲基羟胺，再加入1.4当量的异丙基氯化镁。

出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则Weinreb 酰胺(3)产率将减少到小于0.1％，用甲苯代替THF 有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。

反应有1当量10％的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统——Mg(OAc)2为易溶盐，而(NH 4)MgCl 3为微溶盐。

猝灭的pH 值为弱酸性，并避免Mg(OH)2的沉淀用改进的工艺可得到产率>95%质量分数为25％的Weinreb 酰胺溶液。

1.3 1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲硫基)苯基]-乙基酮(4)的制备
N
Me O N OMe
Me +
SMe
MgCl
toluene/THF
O
N Me
SMe
3
4
在镁的甲苯(4L)混悬液中加入4-甲硫基-苄氯的THF 溶液，温度低于36℃，将格氏溶液转移至Weinreb 酰胺的甲苯(1.7L)中，保持温度低于-10℃。

混合物熟化1h ，然后加入水制乙酸(50wt%)猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯(X2)提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80％的分离产率。

Mp.111-113℃。

1.4 1-(6-甲基-3-吡啶基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-乙基酮(5)的制备
O
N Me
SMe
0.1%Na 2WO 4,H 2O 2
MeOH
O
N Me SO 2Me
54
55℃下在4及硫酸的甲醇溶液中加入Na 2WO 4的水溶液。

2h 内加入30%aq 的过氧化氢，0.5h 内加入水。

将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5，分离产率89％。

1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基) -6’ -甲基[2,3’] -双吡啶(1)的制备
O
N Me
SO 2Me
i)t-BuOK,THF
ii) (2)
N
N
Cl O
N
Me
SO 2Me
iii)AcOH,TFA
N
Cl O
N
Me SO 2Me
iv)NH 4OH reflux 97%
N Cl
N
Me
2Me
1
5
0℃时在2的无水THF 混悬液中逐滴加入20wt%t-BuOK 的THF 溶液。

室温下搅拌黄色悬浮液45min ，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌45min ，在25－30℃及氮压下用滴管逐滴转移至乙酸及TFA 的THF 溶液中，混合物搅拌45min ，将NH 4OH 加入，所得黑色溶液加热回流3h ，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。

得1为白色固体，产率94％。

1H NMR (400 MHz CDCl 3) 8.69
(d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz CDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1. Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.
该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本较高。

2. 路线二
在乙酸中用Br 2将2-氨基-5-氯吡啶6溴化，制成2-氨基-3-溴-5-氯吡啶7，再在Pd(PPh 3)4
和Na 2CO 3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成2-氨基-5-氯-3-[4-(甲硫基)苯基]吡啶8。

用OSO 4将8氧化成砜9，然后用NaNO 2，HCl 处理，POCl 3氯化成10。

5-溴-2-甲基吡啶11在BuLi 存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐12。

最终10与12在Pd(PPh 3)4下缩合得依托西布1。

N
Cl
H 2N
Br 2AcOH
N
H 2N
Br S
B H 3C
OH OH
Pd(PPh 3)4NaCO 3
N
Cl
H 2N
S
H 3C
678
N
Cl
H 2N S
H 3C
4
N
Cl
H 2N S H 3C
O O 1)NaNO ,NaCl 2)POCl 3
N
Cl
Cl S
H 3C
O
O
9
108
N
Br
H 3C
3N B
H 3C
Oi-Pr
Oi-Pr
Oi-Pr Li N
Cl
Cl
S
H 3C
O O
Pd(PPh 3)4
N
Cl
S H 3C
O O
N
H 3C
1112
1
该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线Pd(PPh 3)4，价格昂贵，不易与产物分离，难以用于工业大生产。

3. 路线三
用S8和morpholine 将4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酸乙酯14。

14与6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯在t -BuMgCl 的THF 中缩合成酮砜5。

最终，将5与苯胺衍生物15及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布。

S H 3C
O O
CH 3O
82)NaOH,
3)EtOH,H +
S H 3C
O
O
O
EtO N
H 3C
OMe
O
S H 3C
O
O
O
N H 3C
13
14
5
H Ph
N H
O Cl
S
H 3C
O
O
O
N
H 3C
+
AcONH ,H +
N
Cl S
H 3C
O O
N H 3C
1
15
5
该路线步骤简洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和，适合工业化生产。

第三节依托西布的生产工艺流程图
本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依托西布的生产工艺流程。

一、2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备
氯乙酰氯 H
POCl3
2-丙醇
％aqHPF6
NaOH
二、(6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺(3)的制备
2－甲基－5－
吡啶甲酸甲酯
HNMe(OMe)
Toluene
I-PrMgCl，乙酸淬灭
<-7℃
1
三、1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲硫基)苯基] -乙基酮(4)的制备
乙酸异丙酯/庚烷
<-10℃
2
1，2反应釜3萃取釜4结晶器
四、1-(6-甲基-3-吡啶基-2-[4-(甲磺酰基)苯基] -乙基酮(5)的制备
(4)
3
4
1反应釜2过滤器3水洗釜4干燥器
五、5-氯-3-(4-甲磺酰苯基) -6’ -甲基[2,3’] -双吡啶(1)的制备
T-BuOK，THF
(2)
1
0℃
AcOH, TFA 2
NH4OH
25－30℃
N2
3
1反应釜2沸腾釜3分离釜
第三节三废的处理
◆废水处理
本合成工艺中，各步产生的酸性、碱性废水合并，中和至规定的pH值，静置、沉淀，排放入总废水管道中。

金属离子，磷等含量符合标准后再排放。

有机废水的微生物法是以废水中的污染物为营养源，利用微生物的代谢使废水得到净化。

具体方法是将微生物放入废水中让其与废水形成混合液，使废水中的有机物与微生物充分接触，被微生物分解。

◆溶剂回收
1.本反应所用的DMF仅作为有机溶剂而不发生化学反应，在量上几乎没有损耗，全部进
入生产废水中，如不加以处理，将对环境造成很大污染。

目前国内外处理含DMF废水的主要方法有生物法、物化法( 吸附、萃取)、化学法( 催化氧化、超临界水氧化、碱性水解)。

以上各种方法分别适应不同浓度DMF废水的处理。

其中萃取法与碱性水解法可用于DMF的回收。

2.含氟化合物废水可用化学法处理，F-+Ca(OH)2pH=13CaF
2+H2O。

3.甲苯的回收：根据甲苯不与水互溶，但能与水形成二元共沸物，蒸馏出甲苯与水的共
沸物，用分水器将水分离后在收集甲苯。

4.四氢呋喃的回收：利用萃取精馏技术和反应萃取精馏技术对四氢呋喃进行回收回收。

原理如下：加入一种沸点高，极性大的溶剂，使之与其他沸点与DMF相近的成分缔合，提高它们与THF之间的相对挥发度，从而蒸出THF，其他物质留在釜中。

5.甲醇的回收：用分馏塔蒸馏，收集64－65℃馏分。

6.本工艺中采用的有机溶剂，如：DMF、THF、甲醇等回收后均可返回系统套用。

参考文献
1、Ian W.Davies; Jean-Francois Marcoux; Jimmy Wu et al. An Efficient Preparation of Vinamidinium
Hexafluorophosphate Salts, .Chem, 2000, 65(15), 4571-4574.
2、Ian W.Davies;*Jean-Francois Marcoux; Edward G.Corley et al. A Practical Synthesis of a Cox-2-specific
Inhibitor, .Chem, 2000, 65(25), 8415-8420
3、Scheigetz, John; Berthelette, Carl; Li, Chun et al. Base-catalyzed deuterium and tritium labeling of aryl
methyl sulfones, Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 2004, 47(12), 881-889
4、Marcoux, Jean-Francois; Corley, Edward G.; Rossen, Kai et al. Annulation of Ketones with
Vinamidinium Hexafluorophosphate Salts: An Efficient Preparation of Trisubstituted Pyridines,Organic Letters, 2000, 2(15), 2339-2341
5、赵临襄.化学制药工艺学.北京：中国医药科技出版社.2003
6、乌锡康.有机化工废水治理技术.北京：化学工业出版社，1999
7、宋珊珊; 张林生. N,N-二甲基甲酰胺(DMF)废水处理研究进展[J]江苏环境科技，2007（03）。