体素内不相干运动扩散成像在乳腺癌中的研究进展

体素内不相干运动扩散成像在乳腺癌中的研究进展
吴佩琪;刘再毅;梁艳丽;程蕾舒
【摘要】Intravoxel incoherent motion DWI (IVIM-DWI) is a new DWI technique,which uses the IVIM double exponential model to obtain parameters,such as the pure diffusion coefficient,the pseudo-diffusion coefficient,and the perfusion fraction,etc.Thus,IVIM-DWI can be used to non-invasively quantify the pure diffusion of water molecules and microcirculation perfusion of body tissue separately in vivo,and it has obvious advantages compared with the traditional DWI.IVIM-DWI has been gradually apphed to clinical practice,and it has become one of the hot spots in breast cancer research.This paper describes the basic principle of IVIM-DWI and its related parameters,then discusses the effect of b-value selection on the relevant parameters.The progress of this technique in breast cancer (malignant identification,molecular typing,prognostic factors and efficacy evaluation,etc.) and the challenges are reviewed.%体素内不相干运动DWI(IVIM-DWI)是DWI的新技术,其应用IVIM双指数模型,获取纯扩散系数、假扩散系数以及灌注分数等参数,可无创性地量化在体组织的水分子扩散和微循环灌注信息,较传统DWI有明显优势.IVIM-DWI已逐渐应用于临床,目前已成为乳腺癌研究的热点之一.阐述IVIM-DWI的基本原理及其相关参数的含义,并探讨b值选择对相关参数获得的影响,对该技术在乳腺病灶良恶性鉴别,乳腺癌分子分型、预后因子以及疗效评价等方面的研究进展及其面对的挑战予以综述.
【期刊名称】《国际医学放射学杂志》
【年(卷),期】2017(040)006
【总页数】5页(P690-694)
【关键词】乳腺癌;扩散加权成像;体素内不相干运动;诊断;分子分型;预后因子;新辅
助化疗
【作者】吴佩琪;刘再毅;梁艳丽;程蕾舒
【作者单位】南方医科大学,广州510515;广东省人民医院(广东省医学科学院);广
东省人民医院(广东省医学科学院);南方医科大学,广州510515;广东省人民医院(广
东省医学科学院);广东省人民医院(广东省医学科学院)
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9;R445.2
MR扩散加权成像（DWI）是目前常用的功能MR成像技术，能无创地检测活体
组织内水分子的扩散运动，目前已广泛应用于临床上各种疾病的诊断和疗效监测等。

随着MR成像技术的发展，体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging,IVIM-DWI）等 MR 扩散相关新技术也不断出现，而且该技术已成为国内外目前乳腺癌DWI研究的热点。

本文将介绍IVIMDWI原理，并对其在乳腺癌方面的研究进展予以综述。

1.1 原理及主要参数由于传统DWI使用的是单指数模型，得到的参数是表观扩散系数（ADC），ADC值反映被测量组织的扩散系数，不仅受到组织内水分子扩散
的影响，也受到微循环灌注的影响，不能全面反映人体组织的复杂结构及其水分子运动情况。

1986年，Le Bihan等[1]提出IVIM理论，认为人体组织内可导致体素内相位变化的运动，如扩散运动，均可在MRI上产生回波衰减。

这种扩散运动既
包括组织的微循环灌注（即假扩散），也包括真正的组织内水分子的扩散运动。

由于在体素水平时，毛细血管网呈假性随机起源与分布，单一体素时血管内水分子的扩散与自由水类似，向各个方向扩散的概率相同，因此可将微循环灌注视为假性扩散运动。

尽管在毛细管中流动的液体仅占正常组织（如脑组织）中总含水量的一小部分，但毛细管微循环的假扩散系数却比水分子的纯扩散系数大许多倍。

Le Bihan等根据该理论提出了IVIM-DWI模型（双指数模型）及其成像方法，通过该模型分析，可将水分子的扩散与微循环灌注分离开来。

IVIM-DWI双指数模型及其参数可用以下公式 Sb/S0=（1-f）·exp（-bD）+f·exp[-b（D+D*）]表示，其中 b表示扩散敏感梯度因子，Sb、S0分别表示b取某个值（b≠0）和 0时体素内的信号强度；f指灌注分数，表示体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积比率，大小介于0～1之间；D值为纯扩散系数，表示体素内单纯的水分子扩散运动；D*值为假性扩散系数，表示体素内微循环灌注相关扩散运动。

1.2 b值的选择 IVIM模型的建立要求采用多b值的DWI序列进行图像采集并应用于数据分析，参数值f、D和D*的获取对b值的选取具有非常大的依赖性。

因此，b值的选择（大小、数量和分布）对于IVIM-DWI非常重要。

传统DWI应用单指数模型拟合，公式为Sb=S0·exp（-bD），使用2个不同的b 值即可计算得出ADC值，但该ADC值受b值影响较大，不同b值组合计算所得结果存在明显的差异。

一般认为在高b值（200～1 000 s/mm2）时，微循环灌注效应产生的信号绝大部分已经衰减完毕，可忽略不计，此时采集的衰减信号主要反映了水分子的扩散运动情况（D）；而低b值（＜200 s/mm2）时DWI序列对微循环灌注效应更为敏感，此时采集的衰减信号主要反映了微循环灌注情况
（D*），但也包含了水分子的扩散运动情况[2]。

Chen等[3]采用分段拟合方法计算了28例乳腺癌病灶的f、D和D*，发现在b=300 s/mm2时为分离灌注和扩散效应的最佳阈值，在该优化的阈值下，所得的参数f、D和D*较为准确。

Nogueira等[4]用6 个 b 值（b=50、200、400、600、800、1 000 s/mm2）进行DWI，对157个乳腺病灶分析后发现，以b=50、1 000 s/mm2为组合计算得出的ADC值，鉴别乳腺良恶性病变的诊断性能明显高于其他组合。

若采用多个b值，并将多个b值及其对应的DWI信号进行单指数拟合，即可获得平均ADC 值，该值的准确性高于2个b值的两点拟合，并且不依赖于单个b值的取值，但拟合过程中存在一定的计算误差，并且该值反映的仍是包括真性扩散和假性扩散两部分运动在内的信息。

IVIM模型采用多个b值对DWI信号进行双指数拟合，至少需要使用4个不同的b值（包括b=0）才能完成相关参数（f、D和D*）的计算。

理论上，b值越多，相关参数的计算准确性越高，但采用b值越多，采集时间也相应延长。

b值的分布也影响着影像质量及所获得的参数的准确性。

DWI影像数据在低b 值时（＜200 s/mm2）稳定性低，测量误差较大，可重复性低，而高b值时测量结果较稳定，可重复性良好，因此理论上可以用较少的高b值（如2～3个）和较多的低b 值（如≥4个），将采集重点集中在灌注效应明显的区间。

有研究者[5]认为，当b 值足够多且分布合理时，相关参数测量值可不再受b值的影响。

值得注意的是，不同组织DWI信号随b值升高而衰减的模式不同，因此b值的大小、数量和分布应当根据受检组织来进行具体的选择[6]，并制定规范化的扫描方案。

目前乳腺IVIM-DWI的b值大小、数量和分布的选择尚未形成统一的规范，个别研究[7]使用的b值最高达 3 000 s/mm2，但由于b值过高时影像信噪比降低，不利于病灶检出，因此目前大部分研究者采用6～12个b值，范围从0～1 500 s/mm2 不等[7-14]。

1.3 成像优势传统单指数模型DWI获得的ADC值受b值影响大，并且不能将组织中水分子扩散和微循环灌注2种信息区别开来，不能真实地反映组织的扩散生物学特征，采用双指数模型的IVIMDWI克服了这些缺点，并可获得水分子的纯扩
散系数D、微循环灌注相关的假性扩散系数D*及灌注分数f等相关参数。

目前测
量组织灌注的技术，如灌注加权成像、动态增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）和核素显像等，一般均依赖于外源性对比剂或示踪
剂的使用，而IVIM-DWI无需使用对比剂或示踪剂，避免了对比剂过敏反应及对
比剂相关的肾源性系统性纤维化等不良反应。

2.1 乳腺病灶良恶性诊断传统DWI已广泛应用于乳腺肿块的良恶性鉴别，所用参数一般为ADC，IVIM-DWI相关参数f、D和D*在乳腺肿块的良恶性鉴别方面已
有研究报道，显示出IVIM-DWI新技术相比于传统DWI有一定优势。

Dijkstra等[15]对176例女性病人的乳腺病灶进行了半自动分析，由训练集得出的ADC、D、D*和f诊断良恶性病变的最佳阈值分别为2.00×10-3mm2/s、1.44×10-3mm2/s、18.55×10-3mm2/s和0.247，并发现IVIM诊断乳腺病灶良恶性的特异性显著高于ADC。

Liu等[9]对139例女性病人进行研究，结果发现ADC、D、D*和f值在恶性肿瘤、良性病变、单纯囊肿和正常乳腺组织中均有显著差异，进一步分析发现，恶性肿瘤的D值和ADC值均明显小于良性病变、单纯囊肿和正常组织，恶性肿瘤的f值则明显高于其他。

ADC值和D值在鉴别乳腺良恶性病灶中敏感度和特异度
较高，ROC曲线下面积（AUC）分别达0.952和0.945。

车等[16]对71个乳腺病灶（24个良性、47个恶性）分析后发现，联合参数D和f值诊断良恶性的AUC
可达0.974，未发现D*值在乳腺良恶性病灶之间存在差异。

由于该研究的病灶数
目较少，需更多的研究以探讨D*在鉴别乳腺良恶性病变中的价值。

Lin等[17]发现D值在鉴别诊断良恶性病变、原位癌和浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）方面的准确性高于ADC值，并且高级别IDC（TNMⅢ级）的D值显著低于低级别IDC（TNMⅠ级+Ⅱ级）。

提示IVIM参数D值对乳腺癌分
级有良好应用潜力。

一些研究者对比了IVIM-DWI与DCE-MRI对乳腺良恶性病变的鉴别诊断价值，
并探讨了联合应用的价值。

王等[7]比较了ADC值、IVIM-DWI参数（f、D 和 D*）与 DCE-MRI的时间信号曲线（TIC）对乳腺良恶性病变的诊断效能，发现D值的AUC最高，达到0.980；同时还发现D和TIC都可以为恶性乳腺肿块提供独立的
预测特征，并且当D和TIC联合进行诊断时，AUC高达 0.990。

提示 IVIM与DCE-MRI联合是评估乳腺病变良恶性的有力手段。

Ma等[13]也发现 IVIM-DWI
与DCE-MRI联用时可以提高乳腺良恶性病变鉴别诊断的特异性和准确性。

但Dijkstra等[14]对139个乳腺病灶进行分析后发现，与 DCE-MRI[阴性预测值（NPV）=100%]相比，IVIM-DWI对乳腺病变的 NPV（57．1%）较低，因此IVIM-DWI可能无法取代DCE-MRI而独立进行乳腺病变的评估。

该研究也指出，IVIM-DWI与DCEMRI联合对BI-RADS 3类和4类病变进行诊断时，诊断特异性显著改善。

这些研究结果提示IVIM可以作为传统DWI和常规DCE-MRI区分恶
性和良性乳腺病变的有效补充。

IVIM-DWI可反映组织的灌注相关信息，因此有研究者对IVIM-DWI参数与DCE-MRI的参数之间的关系进行了研究。

Sigmund等[12]对45个乳腺良恶性病灶进
行研究，发现病灶的D和D*值与初始强化率呈负相关；f值与初始强化率呈正相
关且相关程度最高（r=0.42），并且在乳腺恶性病变中这种相关性稍有增强
（r=0.48）。

Liu等[10]发现IVIM-DWI参数（f、D 和 D*）与 DCE-MRI 参数（Ktrans、kep、ve 和vp）之间存在一定的相关性，相关性最高的是f值与vp，呈正相关（r=0.692）；D 值则与 Ktrans、kep和 vp呈负相关。

Ostenson等[18]则对乳腺癌ADC值、IVIM-DWI参数（f和D）和18F-FDG-PET的标准摄取值（SUV）的相关性进行研究，发现ADC值与D值之间呈负相关，SUV与ADC、f和D值之间均呈负相关。

2.2 乳腺癌分子分型及其预后因子乳腺癌的分子分型及其预后因子（如肿瘤大小、腋窝淋巴结有无转移等）与病人的临床治疗方案直接相关，并能一定程度上预测病
人的结局，目前已有研究者探讨了IVIM-DWI相关参数与乳腺癌分子分型及其预
后因子等的关系。

车等[19]对110例乳腺癌病人进行研究，发现孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性病灶的D值低于PR阴性病灶，人类表皮
生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）高表达病灶的D和D*值均高于HER-2低表达病灶，且D值与病理分级、PR表达呈负相关，与HER-2表达呈正相关，D*值与HER-2表达呈正相关。

分子分型方面，HER-2高表达型病灶的D值明显高于Lumina A型和三阴性型。

提示IVIMDWI
的模型参数与乳腺癌的病理分级、PR及HER-2表达存在相关性，D值具有鉴别
不同分子亚型乳腺癌的潜在价值。

Kim等[20]的一项前瞻性研究纳入了275例乳
腺癌病人，结果发现Ki-67高表达的癌组织D值低于Ki-67低表达的乳腺癌组织，Luminal B型乳腺癌的D值明显低于其他类型的乳腺癌。

提示Ki-67高表达和Luminal B型乳腺癌组织的水分子扩散程度更低。

Lee等[21]对72例乳腺IDC病人进行了研究，发现雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性组的D值低于ER阴性组，D值在组织学分级、肿瘤亚型和Ki-67分组中均存在显著差异。

而f、D和D*值与肿瘤大小、淋巴结转移、中央纤维化以及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达均未发现相关性。

提示D 值可能有助于鉴别ER阳性和阴性病人。

Cho等[11]发现IVIM的各参数与多种激
素受体的表达有显著相关性，尤其是 f和 D*值。

ADC、f、D 和 D*均与 Ki-67表
达呈正相关；ADC、D和D*值与ER、PR表达呈负相关；f值与ER表达呈正相关，而与PR表达呈负相关。

ADC、f、D和D*与HER-2间均未观察到明显的相关性。

邹等[22]对42例乳腺浸润性导管癌病人的研究发现，f、D*值与ER表达存在弱负相关，而f、D和D*与HER-2表达均未观察到明显的相关性。

2.3 乳腺癌新辅助化疗评价及预测目前IVIMDWI在乳腺癌新辅助化疗评价及预测方面的国内外研究尚不多。

Che等[23]应用IVIM-DWI对36例乳腺癌病人的新辅
助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）效果进行了评估，根据术后病理
结果将病人分为病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）和非病
理完全缓解（非pCR）组。

结果发现，在NAC之前，pCR组的f值显著高于非pCR组（32.40%∶24.40%），在NAC第2个周期结束时，D值显著升高，且pCR组的f值显著低于非pCR组，而pCR组的D*值仅略低于非pCR组。

NAC 2个周期后，pCR组的ΔD和Δf值均显著高于非pCR组。

ΔD*在pCR组与非pCR 组间的差异无统计学意义。

ΔD值在所有指标中对化疗反应的预测性能最高，AUC 达0.924（95%CI：0.759～0.990），当ΔD 值的最佳界值设定为-0.163×10-
3mm2/s时，其敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为100%、73.7%、64.3%和100%。

提示IVIM-DWI的参数，特别是D和f值，在局部晚期乳腺癌
中对NAC的早期疗效评估和预测中具有潜在价值，并且治疗前后D值的变化在评估乳腺癌病灶的化疗反应中的预测效果最好。

有研究者利用IVIM-DWI对乳腺癌
转移灶的放化疗效果进行了评估，如Gaeta等[24]对15例乳腺癌骨转移病人在放疗前后的IVIM-DWI参数进行了研究，发现ADC和D值在治疗前后均有明显的
改变，而D*和f值改变不明显。

Pieper等[25]对21例乳腺癌肝转移病人进行了
研究，发现肝转移灶经过放疗性栓塞后中位总体生存期（overall survival，OS）
为 6 个月，而治疗后f值降低或保持不变的病人其中位OS明显比治疗后f值升高的病人延长，D值升高的病人也具有更长的中位OS。

进一步分析发现，f值的变
化可多为OS的独立预测因子，提示IVIM-DWI中的f值变化可能预测乳腺癌肝转移灶放疗性栓塞后病人的结局，从而有助于指导治疗策略。

IVIM-DWI对MRI扫描设备和后处理软件都有较高的要求[26]，IVIM-DWI相关
参数的测量受到扫描序列、扫描参数（如b值的选择等）、分析模型以及兴趣区
的选取等因素的影响。

其中，b值选择的优化（规范化、个体化）是IVIM-DWI
首先面临的挑战和需要突破的难点，Cho等[27]认为时间限制和效率是实现激励
梯度选择优化的关键因素，使用优化的b值可提高IVIM分析的精度，促进IVIM 在乳腺癌评估中的应用。

IVIM模型本身仍具有一定的局限性，该模型对低b值时灌注效应对MRI信号衰减产生的影响给出了较好的解释，但未考虑到其他生理活动如导管内液体流动、腺体分泌等对灌注参数造成的影响[28]。

此外，体内组织的DWI衰减信号是否均适用于IVIM-DWI模型也需要探讨，许多研究者在这些方面进行了相关研究。

Liu等[9]对40例恶性肿瘤、41例良性病变、30例单纯囊肿和39例正常乳腺组织的病人的研究发现，单纯囊肿DWI信号的衰减是单指数拟合的，而恶性肿瘤、良性病变和正常乳腺组织则为双指数拟合（IVIM模型）。

Suo等[29]比较了近年来不同研究者对乳腺组织IVIM-DWI衰减信号采用的一些曲线拟合方法，发现不同的拟合方法计算得出的IVIM相关参数（f、D和D*）存在一定的差异。

Yuan等[30]对29个乳腺癌灶进行了DWI拟合模型相关研究，发现15个肿瘤灶通过IVIM模型可更好地拟合，而另外14个肿瘤灶则更适合单指数模型拟合。

应用单指数模型和IVIM模型计算的ADC、D和f值组间差异不显著。

提示乳腺恶性肿瘤中尽管存在IVIM效应，但IVIM模型拟合并不一定能更好地代表乳腺癌DWI信号衰减的方式。

Cho等[31]对IVIM模型的测试和优化进行了探索，构建了一个更为复杂的流体模型，以模拟肿瘤微环境的某些特征，如曲折微血管系统，异质血管通透性和间质液压力积累等，证实了IVIM对微观流动效应的敏感性。

Panagiotaki等[32]也认为大多数恶性肿瘤组织在应用DWI单指数模型和IVIM模型时，其模型参数的估计与肿瘤组织微观结构间的关系尚不明确，并提出一种基于血管、细胞外和限制性扩散在肿瘤中的细胞计数（VERDICT）的新技术来定量和绘制肿瘤的组织学特征。

该模型可检测出由细胞毒药物引起的肿瘤细胞体积减少和凋亡，而传统DWI及IVIM-DWI均未能检测出这种差异。

综上所述，IVIM-DWI作为DWI的一种新技术，可无创、准确而全面地反映在体
组织的水分子扩散和微循环灌注信息，在乳腺疾病的良恶性鉴别方面已取得初步成果，并且在乳腺癌的分子分型、预后因子以及评价化疗效果等方面的研究正逐步增多，成为目前乳腺癌的研究热点之一。

但总体来说，IVIM-DWI在乳腺癌方面的研究数量仍有不足，并且IVIM-DWI扫描参数（尤其是b值的选择）的规范化、图像分析模型的改进等方面仍需要进一步的研究和探讨。

随着IVIM-DWI技术的进一步完善和成熟，其在乳腺癌方面的相关研究将不断增多且更加深入，将具有更为广阔的应用前景与空间。

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