脓毒症免疫紊乱与免疫调理治疗PPT课件

脓毒症本质
1
炎症反应亢进 免疫功能紊乱
2
凝血功能障碍
3
神经---内分泌--免疫网络
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免疫调理治疗
抗炎治疗 免疫刺激治疗
病死率降低?
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药物选择
1
乌司他丁
（ulinastatin） 拮抗各种细胞毒性 蛋白酶的作用 拮抗氧自由基 直接结合细菌毒素 抑制凝血系统活化
2
a1胸腺肽 (thymosin a1)
对脓毒症的认识
SIRS
Sepsis
Immunosuppress
同时存在 相互制衡 此消彼长
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• 脓毒症免疫抑制发生的机制究竟是什么？炎性细胞因子到底发挥了什么作 用？合理的免疫调理治疗方向究竟在哪里呢？
• 得益于基础研究的进步，近年正在逐步阐明，脓毒症免疫抑制是由于淋巴 细胞（包括B细胞和T细胞，特别是CD4细胞）及树突状细胞凋亡加速的 结果。
Mortality is 20-63%
$ 16.7 billion dollars in the US
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全世界的努力
Definition
Barcelona
declaration
ACCP/SCCM 1992
2002
guidelines 2004-2008
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SSC guideline
• DC是诱导刺激性T细胞还是Tr决定于DC的成熟程度。在炎性因子缺乏条 件下，未成熟DC刺激静息型T细胞增殖的能力很弱，这可能诱导免疫耐受。 不成熟DC的这种负调节功能可通过免疫调控因子，如TGF-b、PGE2和 IL-10得以加强。
• DC 与 Tr 细胞在机体免疫调节中分工不同，但彼此间存在着对话和沟通， 第28页/共48页
1,800,000 1,600,000 1,400,000 1,200,000 1,000,000
800,000 600,000 400,000 200,000
Future
Severe Sepsis Cases US Population
600,000 500,000 400,000 300,000 200,000 100,000
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免疫基础知识（1）
• 非特异性免疫和特异性免疫的区别
免疫
非特异性免疫
特异性
理化屏障 和 细胞
皮肤粘膜及血脑胎盘 骨髓胸腺；淋巴结、脾
吞噬细胞 NK
淋巴细胞等
分子 因子
补体、IFN-a 、b及
抗体、IFN-y等细胞
TNF等细胞因子
发生 较慢
与生具有，应答发生快 后天获得，应答发生
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overall death More common in men and in non-whites Patients are now older (57 to 60) Incidence has increased from 1979 (164,000 cases) to2000(660,000)-
CD4+T淋巴细胞功能性分化
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免疫抑制机制
细胞因子微环境的变 化(IL-12\IL-10),决定 CD4+T细胞的功能性
分化
IL-2、IFN-r
Th1
TNF-a、
• CD4+T细胞活化 10
漂移
Th2
IL-4 、IL-
• 抑制性细胞因子IL-4 、IL-10进一步增加
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树突状细胞、调节性T细胞与脓毒症免疫抑制
• DC介导机体特异性免疫，决定T细胞的激活或抑制，成为效应性、记忆性、 无能的T细胞，或者T细胞凋亡。DC-T细胞间的相互作用以及在此过程中 DC释放的细胞因子决定效应性T细胞向Thl或Th2分化。
• Tr : CD4+CD25+Tr主要由胸腺T细胞发育而来，在人和小鼠的外周血及脾 脏 T 细 胞 中 占 5 - 1 0 % 。 脓 毒 症 时 机 体 表 现 为 Tr 细 胞 水 平 持 续 增 高 , 而 Tr 具 有 免疫无反应性及免疫抑制性两大特性。主要通过细胞接触机制及分泌抑制 性细胞因子两方面实现,表现为对抗原刺激不发生反应性增殖并且也不分 泌细胞因子IL-2,抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖。
我国的情况 我国每年仅以院内感染发生脓毒症的
病例就超过500万，此数据不包括以感染为原 发病就医的门诊和住院病人。
1989年卫生部的统计资料
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Sepsis Cases Total US Population/1,000
Purpose for Existence?
Today
>750,000 cases of severe sepsis/year in the US*
• 就失败的原因人们提出许多见解，如单克隆抗体作用的 局限性;抗促炎细胞素潜在的危害性;人类与实验动物间 种属的差异性等，但最具影响力并被普遍接受的是 1996年Bone提出的所谓代偿性抗炎反应综合征(CARS) 假说。
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对脓毒症的认识
CARS 假说
Crit Care Med, 1996,24:1125-8
内容
13 脓毒症现状及经典治疗 2 脓毒症本质的认识 3 脓毒症免疫紊乱机制 4 免疫调理治疗
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Epidemiology
Accounts for about 2% of admissions but 59% require intensive care $ 16.7 billion dollars in the US alone Mortality is 20-63% 2nd leading cause of death in noncoronary ICU’s10th leading cause of
Initial resuscitation (first 6 hours)
Vasopressors Inotropic therapy
. Diagnosis Antibiotic therapy
ssc
Mechanical ventilation
Source identification and control
细胞膜损伤
细胞坏死
IL-1、IL-6、 G-CSF
非特异性炎症反应亢进
MO NK CD8 Th1 激素
TNF-a
颗粒酶
FasL
非细胞膜损伤
淋巴细胞、树突状细胞加速 凋亡
特异性细胞免疫功能抑制
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TNF-a、Fas配体（FasL）、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发 细胞凋亡加速的主要诱导物，并且通过激活细胞浆内的一种被称作 caspase来实现
Annualized increase of 8.7% Deaths have increased from 43,579 to 120,491 only 56% go home vs. 78%
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NEJM 2003;346:1546-54
全球 每年有1800万人发生严重感染,每天约
1400人死于严重感染。
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小结 • 目前我们对脓毒症免疫状态的认识是：
• 病理损害打击下的机体反应将通过两条不同途径，同时造成特异性免疫系 统抑制和非特异性炎症反应亢进。
• 这种状态可能也就是Bone提出的所谓的混合型抗炎症反应综合征 （mixed anti-inflammatory response syndrome， MARS）。
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• 研究发现脓毒症免疫抑制发生的机制与炎性细胞因子的平衡并无直接关系。 • 显然，这样的结果是无法用CARS的促炎/抗炎平衡假说解释的。CARS假
说存在严重缺陷。 • CARS假说的积极意义在于警示了脓毒症患者存在不同的免疫状态和逆转
免疫抑制的重要性，但导致免疫抑制的机制不清。
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rhAPC Steroids GI/DVT
第7页/共48页 Crit Care Med ,2004,32(3):858-873
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对脓毒症的认识
• 20世纪80年代中期，脓毒症被认为是机体对感染产生 过度的炎症反应，并归咎于免疫细胞大量释放促炎细
胞素所致。
• 因此，针对若干促炎细胞素进行了大量的所谓“抗炎治 疗”，但临床研究效果不彰。十年近乎亢奋的“免疫调 理治疗” 尝试陷于低谷。
中国危重病急救医学,2004,16(2)67-69
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对脓毒症的认识
SIRS
1992
CARS
1996
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MARS
？
免疫抑制机制
• 业已明确，在动物和人类脓毒症中，大量CD4+T淋巴细胞和B淋巴细胞发 生了凋亡，且并不依赖于淋巴细胞的成熟
• 不同淋巴细胞亚群对不同性质凋亡诱导物的敏感性并不相同。如: 脾细胞和骨髓细胞的凋亡依赖于内毒素或TNF-a CD4+T淋巴细胞凋亡依赖于Fas和FasL共同作用 CD8+T淋巴细胞凋亡则需要TNF-a和TNF受体（TNFR）的结合 肾上腺糖皮质激素也可诱导T淋巴细胞的凋亡
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免疫抑制机制
单核/巨噬细胞功能障碍
CD4+T细胞\B 细胞\APC减少
•CD4+T细胞激活障碍 •抗体产生减少 •抗原递呈能力下降
Steroids Text
Fas/FasL
TNF/TNFR
淋巴细胞凋亡
•T淋巴细胞克隆无反 应,活性T细胞减少
•抑制性细胞因子分泌 增加(IL-4.IL-10)
结果： HLA-DR<30%者 死亡5例 存活15例 HLA-DR>30%者 全部存活
中国危重病急救医学，2003：135-138
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各组治疗前后促炎/抗炎细胞因子的变化（x±s）
所有患者细胞因子均高于健康对照 经免疫刺激治疗且存活的患者, TNF-a和IL-6不但没有增加反而下降，其中 IL-6下降最显著。免疫状态得不到改善且死亡的患者，各种细胞因子变化 不明显. 两类患者抗炎细胞因子的变化均不明显。
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D C \ Tr 细 胞 在 脓 毒 症 免 疫 功 能 紊 乱 中 的 相 互 作 用
• Tr不仅可以直接抑制普通T细胞功能，而且可以对DC抗原呈递功能进行抑 制。受Tr作用而产生的凋亡细胞具有同步传递抑制信号功能且对排斤反应 中的DC具有免疫抑制特性，DC在捕获这种凋亡细胞后随即丧失分化成熟 能力。
• 因此，对脓毒症患者 不加区别地实施促炎 (或抗炎)细胞素治疗是 不恰当的。
病程早期 促炎机制占优势 过度的炎症反应
病程中晚期 抗炎机制占优势 免疫抑制出现
• CARS假说似乎能够解 释抗炎治疗“失败” 的原因，并且在一定
程度பைடு நூலகம்得到了临床研
究的支持。
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• 按照该假说,免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡, 逻辑上通过早期予抗炎治疗,晚期予免疫刺激治疗有望逆转脓毒 症的免疫抑制状态。
Angus DC. Crit Care Med. 2001;29(7):1303-1310.
2001
2025
2050
Year
Incidence projected to increase by 1.5% per year
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sever sepsis的特点
高发病率
高病死率
高费用
每年1.5%的 速度增长
免疫基础知识(2)
• 免疫系统在维持机体内环境稳定中具有重要作用。 • 免疫稳态要求免疫系统能及时对抗原发生有效反应，并在抗原清除后迅速
终止反应而恢复到原有状态，以便机体对新的抗原刺激再次发生免疫应答。 • 研究证实，在维持免疫稳态过程中，淋巴细胞凋亡发挥着关键作用，尤其
在免疫应答终止机制中占有重要地位，免疫应答结束后效应细胞的清除等 都是通过凋亡来实现的。凋亡与坏死的主要区别在于是否发生炎症反应。
• 然而，一项观察报告发现，对免疫抑制患者进行免疫刺激治疗 后，其免疫状态和预后的变化与相伴的促炎／抗炎细胞素的变 化是CARS假说完全无法解释且相悖的。
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入选标准：2000-2001年满足严重脓 毒症诊断的患者
治疗组： HLA-DR<30%的20例患者，予 SSC+TP-5 /1mg IM. Qd，治疗至单 核细胞HLA-DR>50%或患者死亡； HLA-DR>30%的22例患者，仅予SSC 治疗 对照组： 10例健康成人血标本为正常对照
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免疫基础知识（3）
Ag APC
APC包括单核吞噬细胞、树突
状细胞（DC），皮肤朗罕氏细胞 等，指能向T或B细胞递呈抗原的 细胞。
MHC-I MHC-II
TCR
Ag-MHC 分子复合物
T细胞识别抗原 的MHC限制性
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脓毒症发病机制
脓毒症
物理损伤 化学物质 生物学损伤