核医学与分子影像
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Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Imaging of tumor suppressor gene
Control
Tumor
Control
Tumor
未治疗的肿瘤动物 模型P53未激活
药物治疗后 P53激活
报告基因显像与基因治疗监测
Reporter gene imaging and gene therapy monitoring
Cell Membrane Alteration
normal cell apoptotic cell
磷脂酰丝氨酸
磷脂蛋白
99mTc-Annexin
V
apoptosis imaging
30 min after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V
Normal saline 1 h 生理盐水1h
核医学分子影像
• 核医学分子影像（molecular nuclear medicine）是当今最成熟的分子影像学。 • 核医学与分子生物学发展融合而形成的新 的核医学分支。
核医学分子影像理论基础
• 分子识别是这一新兴领域发展的重要理 论基础。 • 在分子核医学有关的各种技术中，尽管 不同的技术和研究手段，依据方法学原 理各不相同，但其共同理论基础就是“ 分子识别,molecular Recognise ”。
radioimmunoimaging, RII
• 放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT) • 面临的技术难题：产生HAMA、分子量大血液清除慢 、T/NT比值低、穿透能力差。 • Affibody、微型抗体或纳米体为核医学分子探针研 究的新靶点。
肝癌
肝脏胶体显像
131I-AFP-Ab显像
凋亡显像（apoptosis imaging）
葡萄糖（相对少）
18F-FDG（相对多）
葡萄糖转运蛋白 (高表达）
葡萄糖
己糖激酶（高）
18F-FDG
肿 瘤 细 胞
6-磷酸 葡萄糖
18F-FDG-6-P
磷酸己糖异构酶
磷酸酶 （低）
6-磷酸 果糖
丙酮酸+ATP 进一步代谢
18F-FDG
18F-FDG
18F-FDG代谢显像临床应用
Tumor
神经与精神
正常多巴胺转运体显像
PD的多巴胺D2受体显像
Estrogen receptor imaging of breast Cancer
乳腺癌雌激素受体显像
Carcinoid 18F-DOPA
反义与基因显像 antisense & gene imaging
• 应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸 • 引入体内后与相应的靶基因结合 • 应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目 标DNA或mRNA发生特异性结合过程 • 显示特异性癌基因过度表达的癌组织，从而达到 在基因水平早期、定性诊断 • 反义显像使肿瘤显像进入了基因水平，有可能成 为未来“分子影像学”的重要组成部分
重组治疗基因-HSV1-tk
感染机体 机体细胞 染色体DNA 转录mRNA
report gene
核素显像探测 体内报告基因
标记报告探针 18F或124I标记tk底物(如嘌 呤核苷衍生物，FIAU）被 tk磷酸化停留于细胞内
感染成功？
转染成功？
治疗基因、报 告基因共表达
转录位置 表达活性 持续时间
制造特殊蛋白质
Labeled ligand
Protein metabolism
Ab receptor
Glucose metabolism
18F-FDG
Glut ASON
Amino acid metabolism gene probe
HSV1-tk
Annexin V
细胞分子靶与探针
Cellular molecule target and probe
• 代谢显像是分子核医学最 成熟的技术，已广泛应用 于临床诊断。 • 18 氟 - 脱 氧 葡 萄 糖 （ 18FFDG）。 • Wagner 教 授 将 18F-FDG 命 名为世纪分子。 • DNA名为“千年分子”。
18F-FDG作为葡萄糖代谢显像剂原理
• FDG第二位碳原子相连的羟基脱氧后剩下的H 被18F取代生成18F-FDG。 • 18F-FDG的结构类似于天然葡萄糖
分子影像
• 分子影像能够通过各种成像手段从分子和 细胞水平认识疾病，阐明病变组织细胞受 体密度和功能变化、基因与报告基因的表 达、生化代谢变化及细胞信息传导等，为 临床诊治、医学研究提供分子水平信息。
• 医学影像诊断将从解剖学或病理学影像时 代走向分子影像时代。
无创分子影像技术三要素
• 寻找和选择合适的靶点。
• 凋亡可以由于细胞核受到严重损伤，如或X 射线照射或线粒体内受到各种病毒侵袭等 诱导产生，此外，也可通过外部的信号诱 导，如fas配体与fas受体之间的相互作用 诱导。
Apoptosis imaging
• 流式细胞仪在体外监测与活体组织凋亡显像 • 凋亡显像对某些疾病治疗药物的设计与研究、治 疗效果监测是非常有用的，用于肿瘤治疗效果、 心脏移植排异反应监测、急性心梗与心肌炎的评 价等 • 细胞膜上磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine） 的异常表达是用于凋亡监测目的的靶物质，而35 KD的生理蛋白磷脂蛋白（Annexin V，又称膜联蛋 白）对细胞膜上的磷脂酰丝氨酸微分子具有很高 的亲和力。
治疗疾病
report gene imaging
基因与疾病相ห้องสมุดไป่ตู้性研究
Genes and disease-related research
特定基因区 删除 致基因突变物质
表 现 型 与 基 因 的 关 联
蛋白质结构、生化反应改变
插入特定 段落的碱 基配对
表现型
观察功能回复情况
分子影像学研究
放射免疫显像研究
。
The comparison of different imaging
Image device Signal γ γ Visible light Visible light Space resolution 1-2mm 1-2mm 3-5mm 2-3mm Depth No-limit No-limit 1-2cm < 1cm No-limit No-limit cm Sensitivity 10-11－10-12mol/L 10-10－10-11mol/L 10-15－10-17mol/L 10-9－10-12mol/L 10-3－10-5mol/L Not measurement Not measurement unused Probe quantity ng ng mg ug
Pre-clinical molecular imaging
Tumor PET image (I-124 FIAU) (gene expressed) CT image FunctionalAnatomical coregistered PET/CT images
In Vivo Proof of Concept and Optimization
Phenotype Genotype
放射性核素示踪技术
＋ 生物技术
受体与配体
受体显像 受体放射分析
免疫学技术
放射免疫显像
基因技术
反义显像 基因显像
细胞功能与代谢
代谢显像 凋亡显像
受体功能 分布密度
异常抗 基因异 显示报 原表达 常表达 告基因
代谢增高 与减低
细胞活性 与凋亡
代谢显像(metabolism imaging)
MRI spectroscopy Micro-MRI
Gene expression
Molecule-anatomy fusion imaging
Micro-PET
Optical imaging
PET-CT
医学影像发展
Biology
分子影像为观察机体某一特定病变部 位的生化过程变化提供了一个窗口
Disease
受体显像（receptor imaging）
• 受体显像是核医学分子显像基础，利用放 射性配体显示受体的分布与功能，为观察 细胞间、细胞内的生物学过程提供窗口。
• 是目前活体内能安全、无创、获得受体功 能与分布信息的唯一方法。
受体研究特点
• 受体显像在生理情况下，研究人体受体的 分布（定位）、数量（密度）和功能（亲 和力）提供了唯一的、无创伤性手段。 • 神经受体显像已成为某些神经精神疾病 （如Parkinson病）诊断和研究重要手段。
• 设计与该靶点特异、高亲和力结合的标记 探针，且具备足够的放大信号便于实现高 灵敏的探测。 • 灵敏度高、分辨率好的成像仪器。
分子探针要求
• 生物学兼容性：在体内参与正常生理代谢 过程 • 能克服体内的生理屏障（血脑屏障，血管 壁，细胞膜等） • 与靶分子结合有高度灵敏、特异性 • 有适当的扩增能力 小分子探针：受体配体，生物酶等 大分子探针：单抗等
正常多巴胺转运体显像pd的多巴胺d2受体显像乳腺癌雌激素受体显像estrogenreceptorimagingbreastcancercarcinoid18fdopa反义与基因显像antisensegeneimaging应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目标dna或mrna发生特异性结合过程显示特异性癌基因过度表达的癌组织从而达到在基因水平早期定性诊断反义显像使肿瘤显像进入了基因水平有可能成为未来分子影像学的重要组成部分antisenseimaging人工合成反义寡核苷酸ivlabeledimagingcmyc显示特异性癌基因过度表达的组织与病变组织过度表达的目标dna或mrna以碱基互补特异性结合反义显像antisenseimaging脂质体包裹99mtcsurvivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像a为反义显像肿瘤区呈异常浓聚
反义显像
antisense imaging
人工合成反义寡核苷酸 Labeled I.V
与病变组织过度表达 的目标DNA或mRNA以 碱基互补特异性结合
C-myc
显示特异性癌 基因过度表达 的组织
imaging
antisense Imaging
脂质体包裹99mTc-Survivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像 （A为反义显像，肿瘤区呈异常浓聚；B为非标记反义寡核苷酸抑制后对照影像）
Normal saline 24 h 生理盐水24h
Cyclophosphamide 1 h 环磷酰胺1h
Cyclop. 24h 环磷酰胺24h
6 h after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V
核医学分子影像的主要技术问题
• • • • molecular biology radiopharmaceutical research labeling technique research Improve resolution of imaging instrument
核医学与分子影像
PPT文章主标题位置
分子影像概论
Anatomy
Density
X-ray CT
Contrast kinetics Function
Angiography Gamma Gamera Echocardiography
Perfusion Metablism
SPECT MRI PET
Receptor function
分子识别
• • • • Antigen—antibody Ligand—receptor Polypeptide—target cell Antisense probe—carcinoma gene (Complementary nucleotide核苷酸碱基互补) • Enzyme—substrate 分子识别是分子核医学重要理论依据
• 程序性细胞死亡又称细胞凋亡，是近些年 人们关注的话题 • 凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同，凋亡是 一种可诱导的有机组织死亡的能量需求形 式，其细胞的消失不伴有炎症反应出现， 而坏死则是混乱无序的，没有能量需求， 导致局部炎性改变，常常继发于突发的细 胞内成份释放
诱导凋亡 Induced apoptosis
心肌活性
Early diagnosis, staging, recurrence and metastasis, efficacy
神经、精神疾病、 脑功能研究，不同 生理刺激或思维活 动状态脑皮质的代 谢，脑行为研究
区别心肌坏死、冬 眠心肌，为冠心病 血运重建治疗提供 依据，是判断心肌 细胞活性的“金标 准”
P53 gene
基因表达 受体变化
生理 生化改变
?
受体变化
功能代谢异常
CT，MR
解剖结构异常
PET/CT
MR
临床症状体征
分子影像定义
• 分子影像学（molecular imaging）是对人或 其他活体动物在分子和细胞水平的生物学 过程进行可视化、特征化和检测的科学。
• 分子影像（molecular imaging）是医学影像 技术和分子生物学技术相互融合而形成的 新的分支学科，也是当今医学影像研究的 热点和发展方向。
相关医学分子影像
• • • • 磁共振分子成像 荧光分子成像 超声分子成像（超声微泡等） 临床前分子影像设备 Micro-PET、Micro-CT、 Micro-MRI、Micro-PET/CT • 临床前分子影像研究为分子影像学逐步走向成 熟，并真正应用到新药的开发研究、生物治疗 的临床前期研究及疾病的分子诊断有重要作用
分子核医学的重要研究领域
• 分子核医学研究内容广泛，最重要的研 究领域有两个方面： • 一是受体研究，二是基因研究 • 临床上以代谢、功能以及解剖学结构异 常为表现的各种疾病几乎都是在受体或 基因水平变化基础上的具体表现。
• 病人的基因型总是可以由生化过程来表 达的，分子核医学利用放射性示踪药物 不仅可以观察到体内生化过程的变化（ Wagner教授称之为“化学型” ）。 • 且将这种以某种生化过程的变化为表型 的疾病与其相关的基因型联系起来，从 而使人们对于疾病的认识以及诊断和治 疗提高到一个崭新的水平。
Imaging of tumor suppressor gene
Control
Tumor
Control
Tumor
未治疗的肿瘤动物 模型P53未激活
药物治疗后 P53激活
报告基因显像与基因治疗监测
Reporter gene imaging and gene therapy monitoring
Cell Membrane Alteration
normal cell apoptotic cell
磷脂酰丝氨酸
磷脂蛋白
99mTc-Annexin
V
apoptosis imaging
30 min after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V
Normal saline 1 h 生理盐水1h
核医学分子影像
• 核医学分子影像（molecular nuclear medicine）是当今最成熟的分子影像学。 • 核医学与分子生物学发展融合而形成的新 的核医学分支。
核医学分子影像理论基础
• 分子识别是这一新兴领域发展的重要理 论基础。 • 在分子核医学有关的各种技术中，尽管 不同的技术和研究手段，依据方法学原 理各不相同，但其共同理论基础就是“ 分子识别,molecular Recognise ”。
radioimmunoimaging, RII
• 放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT) • 面临的技术难题：产生HAMA、分子量大血液清除慢 、T/NT比值低、穿透能力差。 • Affibody、微型抗体或纳米体为核医学分子探针研 究的新靶点。
肝癌
肝脏胶体显像
131I-AFP-Ab显像
凋亡显像（apoptosis imaging）
葡萄糖（相对少）
18F-FDG（相对多）
葡萄糖转运蛋白 (高表达）
葡萄糖
己糖激酶（高）
18F-FDG
肿 瘤 细 胞
6-磷酸 葡萄糖
18F-FDG-6-P
磷酸己糖异构酶
磷酸酶 （低）
6-磷酸 果糖
丙酮酸+ATP 进一步代谢
18F-FDG
18F-FDG
18F-FDG代谢显像临床应用
Tumor
神经与精神
正常多巴胺转运体显像
PD的多巴胺D2受体显像
Estrogen receptor imaging of breast Cancer
乳腺癌雌激素受体显像
Carcinoid 18F-DOPA
反义与基因显像 antisense & gene imaging
• 应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸 • 引入体内后与相应的靶基因结合 • 应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目 标DNA或mRNA发生特异性结合过程 • 显示特异性癌基因过度表达的癌组织，从而达到 在基因水平早期、定性诊断 • 反义显像使肿瘤显像进入了基因水平，有可能成 为未来“分子影像学”的重要组成部分
重组治疗基因-HSV1-tk
感染机体 机体细胞 染色体DNA 转录mRNA
report gene
核素显像探测 体内报告基因
标记报告探针 18F或124I标记tk底物(如嘌 呤核苷衍生物，FIAU）被 tk磷酸化停留于细胞内
感染成功？
转染成功？
治疗基因、报 告基因共表达
转录位置 表达活性 持续时间
制造特殊蛋白质
Labeled ligand
Protein metabolism
Ab receptor
Glucose metabolism
18F-FDG
Glut ASON
Amino acid metabolism gene probe
HSV1-tk
Annexin V
细胞分子靶与探针
Cellular molecule target and probe
• 代谢显像是分子核医学最 成熟的技术，已广泛应用 于临床诊断。 • 18 氟 - 脱 氧 葡 萄 糖 （ 18FFDG）。 • Wagner 教 授 将 18F-FDG 命 名为世纪分子。 • DNA名为“千年分子”。
18F-FDG作为葡萄糖代谢显像剂原理
• FDG第二位碳原子相连的羟基脱氧后剩下的H 被18F取代生成18F-FDG。 • 18F-FDG的结构类似于天然葡萄糖
分子影像
• 分子影像能够通过各种成像手段从分子和 细胞水平认识疾病，阐明病变组织细胞受 体密度和功能变化、基因与报告基因的表 达、生化代谢变化及细胞信息传导等，为 临床诊治、医学研究提供分子水平信息。
• 医学影像诊断将从解剖学或病理学影像时 代走向分子影像时代。
无创分子影像技术三要素
• 寻找和选择合适的靶点。
• 凋亡可以由于细胞核受到严重损伤，如或X 射线照射或线粒体内受到各种病毒侵袭等 诱导产生，此外，也可通过外部的信号诱 导，如fas配体与fas受体之间的相互作用 诱导。
Apoptosis imaging
• 流式细胞仪在体外监测与活体组织凋亡显像 • 凋亡显像对某些疾病治疗药物的设计与研究、治 疗效果监测是非常有用的，用于肿瘤治疗效果、 心脏移植排异反应监测、急性心梗与心肌炎的评 价等 • 细胞膜上磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine） 的异常表达是用于凋亡监测目的的靶物质，而35 KD的生理蛋白磷脂蛋白（Annexin V，又称膜联蛋 白）对细胞膜上的磷脂酰丝氨酸微分子具有很高 的亲和力。
治疗疾病
report gene imaging
基因与疾病相ห้องสมุดไป่ตู้性研究
Genes and disease-related research
特定基因区 删除 致基因突变物质
表 现 型 与 基 因 的 关 联
蛋白质结构、生化反应改变
插入特定 段落的碱 基配对
表现型
观察功能回复情况
分子影像学研究
放射免疫显像研究
。
The comparison of different imaging
Image device Signal γ γ Visible light Visible light Space resolution 1-2mm 1-2mm 3-5mm 2-3mm Depth No-limit No-limit 1-2cm < 1cm No-limit No-limit cm Sensitivity 10-11－10-12mol/L 10-10－10-11mol/L 10-15－10-17mol/L 10-9－10-12mol/L 10-3－10-5mol/L Not measurement Not measurement unused Probe quantity ng ng mg ug
Pre-clinical molecular imaging
Tumor PET image (I-124 FIAU) (gene expressed) CT image FunctionalAnatomical coregistered PET/CT images
In Vivo Proof of Concept and Optimization
Phenotype Genotype
放射性核素示踪技术
＋ 生物技术
受体与配体
受体显像 受体放射分析
免疫学技术
放射免疫显像
基因技术
反义显像 基因显像
细胞功能与代谢
代谢显像 凋亡显像
受体功能 分布密度
异常抗 基因异 显示报 原表达 常表达 告基因
代谢增高 与减低
细胞活性 与凋亡
代谢显像(metabolism imaging)
MRI spectroscopy Micro-MRI
Gene expression
Molecule-anatomy fusion imaging
Micro-PET
Optical imaging
PET-CT
医学影像发展
Biology
分子影像为观察机体某一特定病变部 位的生化过程变化提供了一个窗口
Disease
受体显像（receptor imaging）
• 受体显像是核医学分子显像基础，利用放 射性配体显示受体的分布与功能，为观察 细胞间、细胞内的生物学过程提供窗口。
• 是目前活体内能安全、无创、获得受体功 能与分布信息的唯一方法。
受体研究特点
• 受体显像在生理情况下，研究人体受体的 分布（定位）、数量（密度）和功能（亲 和力）提供了唯一的、无创伤性手段。 • 神经受体显像已成为某些神经精神疾病 （如Parkinson病）诊断和研究重要手段。
• 设计与该靶点特异、高亲和力结合的标记 探针，且具备足够的放大信号便于实现高 灵敏的探测。 • 灵敏度高、分辨率好的成像仪器。
分子探针要求
• 生物学兼容性：在体内参与正常生理代谢 过程 • 能克服体内的生理屏障（血脑屏障，血管 壁，细胞膜等） • 与靶分子结合有高度灵敏、特异性 • 有适当的扩增能力 小分子探针：受体配体，生物酶等 大分子探针：单抗等
正常多巴胺转运体显像pd的多巴胺d2受体显像乳腺癌雌激素受体显像estrogenreceptorimagingbreastcancercarcinoid18fdopa反义与基因显像antisensegeneimaging应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目标dna或mrna发生特异性结合过程显示特异性癌基因过度表达的癌组织从而达到在基因水平早期定性诊断反义显像使肿瘤显像进入了基因水平有可能成为未来分子影像学的重要组成部分antisenseimaging人工合成反义寡核苷酸ivlabeledimagingcmyc显示特异性癌基因过度表达的组织与病变组织过度表达的目标dna或mrna以碱基互补特异性结合反义显像antisenseimaging脂质体包裹99mtcsurvivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像a为反义显像肿瘤区呈异常浓聚
反义显像
antisense imaging
人工合成反义寡核苷酸 Labeled I.V
与病变组织过度表达 的目标DNA或mRNA以 碱基互补特异性结合
C-myc
显示特异性癌 基因过度表达 的组织
imaging
antisense Imaging
脂质体包裹99mTc-Survivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像 （A为反义显像，肿瘤区呈异常浓聚；B为非标记反义寡核苷酸抑制后对照影像）
Normal saline 24 h 生理盐水24h
Cyclophosphamide 1 h 环磷酰胺1h
Cyclop. 24h 环磷酰胺24h
6 h after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V
核医学分子影像的主要技术问题
• • • • molecular biology radiopharmaceutical research labeling technique research Improve resolution of imaging instrument
核医学与分子影像
PPT文章主标题位置
分子影像概论
Anatomy
Density
X-ray CT
Contrast kinetics Function
Angiography Gamma Gamera Echocardiography
Perfusion Metablism
SPECT MRI PET
Receptor function
分子识别
• • • • Antigen—antibody Ligand—receptor Polypeptide—target cell Antisense probe—carcinoma gene (Complementary nucleotide核苷酸碱基互补) • Enzyme—substrate 分子识别是分子核医学重要理论依据
• 程序性细胞死亡又称细胞凋亡，是近些年 人们关注的话题 • 凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同，凋亡是 一种可诱导的有机组织死亡的能量需求形 式，其细胞的消失不伴有炎症反应出现， 而坏死则是混乱无序的，没有能量需求， 导致局部炎性改变，常常继发于突发的细 胞内成份释放
诱导凋亡 Induced apoptosis
心肌活性
Early diagnosis, staging, recurrence and metastasis, efficacy
神经、精神疾病、 脑功能研究，不同 生理刺激或思维活 动状态脑皮质的代 谢，脑行为研究
区别心肌坏死、冬 眠心肌，为冠心病 血运重建治疗提供 依据，是判断心肌 细胞活性的“金标 准”
P53 gene
基因表达 受体变化
生理 生化改变
?
受体变化
功能代谢异常
CT，MR
解剖结构异常
PET/CT
MR
临床症状体征
分子影像定义
• 分子影像学（molecular imaging）是对人或 其他活体动物在分子和细胞水平的生物学 过程进行可视化、特征化和检测的科学。
• 分子影像（molecular imaging）是医学影像 技术和分子生物学技术相互融合而形成的 新的分支学科，也是当今医学影像研究的 热点和发展方向。
相关医学分子影像
• • • • 磁共振分子成像 荧光分子成像 超声分子成像（超声微泡等） 临床前分子影像设备 Micro-PET、Micro-CT、 Micro-MRI、Micro-PET/CT • 临床前分子影像研究为分子影像学逐步走向成 熟，并真正应用到新药的开发研究、生物治疗 的临床前期研究及疾病的分子诊断有重要作用
分子核医学的重要研究领域
• 分子核医学研究内容广泛，最重要的研 究领域有两个方面： • 一是受体研究，二是基因研究 • 临床上以代谢、功能以及解剖学结构异 常为表现的各种疾病几乎都是在受体或 基因水平变化基础上的具体表现。
• 病人的基因型总是可以由生化过程来表 达的，分子核医学利用放射性示踪药物 不仅可以观察到体内生化过程的变化（ Wagner教授称之为“化学型” ）。 • 且将这种以某种生化过程的变化为表型 的疾病与其相关的基因型联系起来，从 而使人们对于疾病的认识以及诊断和治 疗提高到一个崭新的水平。