新型NSAIDs与围术期镇痛

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1
23
4
5
67
8
10
12
给药后时间(h)
Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002;31: 336-343
帕瑞昔布（特耐）的镇痛效果和临床应用
单支剂量肌注镇痛疗效优于吗啡6mg；相当于吗啡12mg
帕瑞昔布钠40 mg IM (n = 62) 吗啡12 mg IM (n = 62)
正常疼痛感受曲线
痛觉超敏使患者对疼痛的敏感性增强
1.疼痛加剧，增加病人的痛苦，增 加麻醉性镇痛药的用量和病人的 风险。
2.使急性疼痛转为慢性疼痛。 3.增加病人住院费用。
术后镇痛不全的发生率
急性疼痛转为术后慢性疼痛
手术
周围伤害感 受器敏化-进 一步导致脊 髓背根敏化 是发生慢性 神经病理性 疼痛的主要 机制
新型NSAIDs抗炎药 与围术期镇痛
河北医科大学三院 柳顺锁
概述
随着人们生活水平的提高，对围术期镇痛 提出了新的要求，患者要求围术期镇痛效果良 好、相关副作用减少。但目前所用的镇痛方案 及药物均存有不足。因此寻求一种副作用少、 镇痛效果好的药物已经成为当务之急。目前非 甾体类抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs; NSAIDs）在围术期镇痛中有应用增加趋 势。主要原因：围术期镇痛效果不佳、鸦片类 镇痛药的并发症、甚至有时出现严重并发症。
脑脊液
PGE2 (pg/ml)
Vascular surgery 安慰剂
酮硌酸
Time from start of surgery (min) injection
帕瑞昔布（特耐）
Rueben S. et al, Anesthesiology 2006
四、快速起效：静注7分钟起效
怕瑞惜布— 伐地惜布—
吗啡用量减少
与其他术中常用药物无相互作用
不影响
特耐TM产品说明书。
阿司匹林抑制血小板聚集 作用或出血时间
肝素的药效学特性(活化部 分凝血活酶时间)
静注的丙泊酚或咪达唑仑 的药代动力学及药效学特性
Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(Suppl 49):7.
病理的 －炎症 －疼痛 －发热 －异常调节的增殖
新型NSAIDs在多模式镇痛中的机制和作用
疼痛
选择性COX-2 抑制剂 抑制COX-2上调 降低术后痛觉超敏
传入
调制
背角
COX-2 上调与疼痛超敏
痛觉过敏
10 9.2
Байду номын сангаас
疼痛反应的敏感性增强
8
疼 痛6 强 5.5 度4
2
刺激导致的疼痛强 度×疼痛反应的敏 感性增强
刺激导致的疼 痛强度×正常 疼痛反应
COX-2抑制剂
伤害
0.9 0
异常痛敏
× 刺激强度
1、 Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-5. 2 、Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13.
第一个催化酶
➢ COX在人体有两种异构体:
– COX-1 （正常存在） / COX-2（疼痛、炎性诱导产生）
– 结构酶
/ 诱导酶
– 存在于多种组织
/ 存在于炎症部位
– 人体正常成分 泌
/ 炎症诱导产生
– 诱导产物PGE2等 – 可保护胃粘膜
/ 诱导产物PG导致炎症介质 / 释放, 诱发产生疼痛和炎症
COX-2、神经元的可塑性与疼痛超敏
神经元的可塑性和疼痛超敏
组织损伤
COX-2在中枢和外周
表达增加
前列腺素E
受体
前列腺素E
神经元疼痛阈值降低
神经元细胞膜活性增加
P
钠离子通道开放
COX-2、神经元的可塑性与疼痛超敏
在受伤6小时 之内，就能够 看到在脊髓其 他部位，海马 和大脑皮层也 出现COX-2表 达上调。
帕瑞昔布（特耐）的镇痛效果和临床应用
单支剂量（40mg）静注镇痛疗效优于吗啡4mg
平均疼痛强度差别
1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2
0
帕瑞昔布钠 40 mg IV (n=42) 吗啡 4 mg IV (n=42) 安慰剂 (n=39)
*
*P<0.05 vs 吗啡 4mg
近年来虽然NSAIDs抗炎药在围术期镇痛中有应用 增加趋势，但因对其在疼痛治疗中的地位和作用仍认 识不足，此外传统的NSAIDs抗炎药副作用也限制了其 在临床的广泛应用。
阿片类药物存在的临床问题
副作用
特殊问题
恶心、呕吐30%；尿 潴留 5-30%；便秘、 眩晕6%；瘙痒、皮疹、 呼吸抑制。严重时可 出现呼吸暂停、深昏 迷、循环衰竭、心脏 停搏、死亡。
上述神经递质，包括PGE2都能够对神经轴突上的蛋 白激酶产生作用。蛋白激酶主要在神经外膜受体，引起神 经外膜磷酸化，使这些受体通道开放，使钠离子进入膜内， 引起点位的改变，导致痛阈降低，使神经元的过度敏感化。 由此看来若能有效抑制COX-2的上调，就可避免或减少疼 痛超敏的发生。
COX-2、神经元的可塑性与疼痛超敏
Eisenberg et al .2001.92:11 Pain
Bar-El et al. 2005.1062:27 Euro.J.Cardio Thoracic Surgery
Meyhoft et al.2006.22:167 Clinical J.of pain
Nikolajsen et al.2006.50:495 Acta Anaesthesiologic Scandinarica
乳腺 腹肌沟疝 腹肌沟疝（补
片）
体外循环手术
骨盆创伤
髋关节成形
发生率
（﹪）
参考文献
25-56 19 43 56 44
48
28
Wallace et al. 1996:66-195 Pain
Callesen et al. 1999:188-355 JACS
Nienhuij et al. 2005.92:33 Brit.J.Surgery
长期应用可使机 体产生耐受性和 成瘾性。 突然中断使用可 出现戒断症状。
非甾体抗炎药（NSAIDs ）和 其他辅助药存在的临床问题
1.镇痛作用有限，围术期单独应用常效果 不佳。故常用于轻度疼痛或辅助镇痛。
2.传统的非甾体抗炎药①胃肠道不良反应； ②影响血小板功能，增加围术期出血风 险;③肝、肾功能损害，肝肾脏功能不 全者慎用；④封顶效应。
– 调节肾血流
/
– 活化血小板
传统NSAIDs抗炎药的作用机制
X X
新型NSAIDs类药物作用机制
花生四烯酸
COX-1
COX-2
(基 础 酶)
(诱导酶)
前列腺素
X
X
传统NSAIDs
X 新型NSAIDs 选择性COX-2抑制剂 （帕瑞昔布）
前列腺素
稳定内环境 －保护胃粘膜 －血小板活化 －肾功能 －巨噬细胞分化
二、具有高选择性COX-2抑制剂的安全性
。
6、 不影响血小板功能
7.在非心血管手术中不增加心血管危险
心 1.2%
血
管 1.0%
不 良
0.8%
事 件
0.6%
发 生
0.4%
率 0.2%
帕瑞昔布/伐地昔布组
安慰剂组
1.0% 1.0%
P=1.0
\\
0.4%
0.2% 0.2% 0.2%
0.2% 0.2% 0.2%
选择性COX-2 抑制剂
脊根神经节
抑制外周炎症
阿片类药物与阿 片受体结合产生
镇痛作用
外周神经元
局麻药
外周伤害感受器
1 Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13.
损伤
新型NSAIDs抗炎药帕瑞昔布
一、帕瑞昔布（特耐）是全球第一种注射用高选 择性COX-2抑制剂，因为不抑制COX-1，所以几 乎无胃肠道反应。
1.抑制COX-2过量表达 降低术后痛觉超敏
2.抑制外周炎症
脊根神经节
阿片类药物与阿 片受体结合产生
镇痛作用
外周神经元
局麻药
外周伤害感受器
损伤
COX-2、神经元的可塑性和疼痛超敏
组织受损时，释放很多细胞因子，包括肿瘤坏死因子， 白介素-1，生长因子，和很多递质，包括缓激肽，ATP， 五羟色胺，氢离子等。特别是白介素-1，可直接作用于损 伤部位COX-2的位点上，引起COX-2的上调，而引起 PGE2的分泌增加，同时也作用到神经中枢。
疼 14 痛 12 缓 解 10 时 间8 加 权6 平 均4 值
2
0
P=NS P<0.01
4h
吗啡 6 mg IM (n = 70) 安慰剂(n = 70)
P<0.05
P<0.05
6h
T. Philip Malan,et al.Anesth Analg 2005;100:454–60
缓解运动性疼痛
0.0%
0.0%
0.0%
心肌梗塞 心脏骤停 急性缺血性发作 深静脉血栓形成 肺动脉栓塞 心血管不良事件
Nancy A. Nussmeier, et al. Anesthesiology 2006; 104:518–26
三、双重镇痛作用：外周、中枢
注射帕瑞昔布后脑脊液中PGE2的含量明显降低 可有效抑制中枢痛觉过敏
目前围术期镇痛用药的现状
局部麻醉药 阿片类药物 弱阿片类药物 强阿片类药物 非甾类抗炎药 扑热息痛
其他辅助药 氯胺酮 激素类 α-受体激动剂 中药制剂
目前围术期镇痛用药的现状
目前围术期镇痛仍以阿片类药物为主，因其镇 痛作用强，其他辅助药应用的较杂，且不规范。问 题的关键是对某些药物的药理作用研究的不够深入， 对疼痛的发生、发展和转归未进行深入的探讨。
非甾体类抗炎药
non-steroid anti-inflammatory drugs NSAIDs
多年来非甾体类抗炎药，主要用于解热镇痛和抗风 湿止痛的治疗，但应用于围手术期的复合镇痛，到目前 为止还不广泛，不规范，主要原因是对NSAIDs的镇痛机 制和作用没有得到足认识，此外，传统NSAIDs的镇痛效 果和副作用也影响了其临床应用。
• 1998 合成高度选择性 COX-2 抑制剂 塞来昔布、
•
罗非 昔布、伐地昔布、依托昔布等
• 最近 合成可供注射的高度选择性 COX-2 抑制剂
•
帕瑞昔布钠（特耐） 在我国上市
NSAIDs抗炎药的作用机制
➢ NSAIDS抗炎药为环氧化酶(COX) 抑制剂
➢ 环氧化酶(COX) 是花生四烯酸生成前列腺素过程中的
对NSAIDs药物的认识误区
术后受重视和最常用镇痛药物是阿片类药物，
当前研究证实，阿片类药物只对静息状态下的疼痛
有效，对运动状态下疼痛的疗效并不理想。而NSAIDs 特别COX2抑制剂，对术后活动时的疼痛有较好的疗 效。术后镇痛对于外科病人来说非常重要。如果疼痛 没有得到充分缓解，病人大多数时间就需要保持制动 状态，这会带来一系列的合并症，包括肺功能受损， 血栓栓塞合并症，感染，肌肉功能减退等等。因此， 应用阿片类药物 + NSAIDs特别COX2抑制剂的新理念， 来达到病人完善和安全有效的镇痛是否重要。
NSAIDs抗炎药的发展史
• 1860 合成水杨酸
• 1899 合成阿司匹林
• 1952 合成保泰松等
• 1960 合成消炎痛等
• 1970s 合成布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康
• 1980s 合成舒林酸、阿西美幸等
• 1990s 合成萘丁美酮等
• 之后 合成选择性 COX-2抑制剂美洛昔康、尼美舒利
围术期多模式平衡镇痛的新理念
1.尽早治疗疼痛，合理选择用药： 以往对于急性疼痛的治疗，首选阿片类药物，目
前研究根据疼痛发生的机制，应尽早进行神经阻滞， 或同时辅用NSAIDs药物，以达到预先镇痛，防止痛觉 过敏发生，同时可明显减少阿片类药物的用量。 2.提倡多模式镇痛
根据疼痛的发生机制和疼痛药物作用机制和作用位 点选择用药，如阿片类药物对静止性疼痛效果好， NSAIDs药对运动性和各种刺激引起的疼痛效果好。因 此，复合用药才能达到完善镇痛。
五、长效镇痛 肌肉/静脉
两种剂量，无论肌 肉/静脉效果相差不 大。对照为酮咯酸 和安慰剂。起效和 酮咯酸类似，作用 的峰效应，酮咯酸 和40 mg帕瑞昔布静 脉给药相似。唯一 的区别是作用时间， 帕瑞昔布作用时间 远长于酮咯酸。作 用时间几乎可以达 24小时。
帕瑞昔布（特耐） 的镇痛效果和临床应用
围术期多模式平衡镇痛的新理念
3.注重个体化镇痛 安全、有效和完善的镇痛必须根据病人受伤害
程度、疼痛的程度、疼痛的部位 ，并结合病人的 全身情况，如年龄、有无严重的系统疾病，所选 用药物对病人的影响，在保证病人安全的情况下， 达到完善的镇痛。
疼痛和镇痛类药物的作用机制
疼痛
传入
调制
背角
NSAIDs抗炎药