一种环糊精多孔液体材料及应用[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010894056.1
(22)申请日 2020.08.31
(71)申请人 中国石油大学（华东）
地址 266580 山东省青岛市黄岛区长江西
路66号
(72)发明人 夏道宏　王燕　朱丽君　孙亚伟　
(51)Int.Cl.
C08J 9/28(2006.01)
C08L 5/16(2006.01)
C08B 37/16(2006.01)
G01N 30/02(2006.01)
(54)发明名称
一种环糊精多孔液体材料及应用
(57)摘要
本发明提供了一种用于手性分离嘧啶类核
苷对映体的环糊精多孔液体材料。

本发明公开了
本发明首次设计的环糊精多孔液体材料的制备
方法以及手性分离嘧啶类核苷对映体的分离效
果。

权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 111995794 A 2020.11.27
C N 111995794
A
1.一种环糊精多孔液体材料，其特征在于，以环糊精和咪唑-1-乙酰氯为原料，N ,N -二甲基甲酰胺为溶剂，三乙胺为催化剂，进行反应，将得到的反应混合液抽滤，得到滤液，将得到的滤液加至丙酮中，得到固体沉淀物，抽滤，将得到的固体干燥，得到环糊精酯化产物，将环糊精酯化产物与亚磷酸酯进行微波反应，经干燥之后得到环糊精多孔液体材料，该环糊精多孔液体材料可应用于手性分离嘧啶类核苷对映体。

2.根据权利要求1所述的一种环糊精多孔液体材料，在进行制备时，其特征在于，
（1）环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和2-羟丙基-γ-环糊精中的一种；
（2）环糊精与咪唑-1-乙酰氯投料摩尔比为1:7~1:26；三乙胺添加量与环糊精的摩尔比为7:1~26:1；
（3）环糊精与咪唑-1-乙酰氯的反应温度为0~25℃，反应时间为24~36h；
（4）环糊精酯化产物的干燥温度为80℃，干燥时间为4 h；
（5）亚磷酸酯为亚磷酸二甲酯、亚磷酸二丁酯和亚磷酸二辛酯中的一种；
（6）环糊精酯化产物与亚磷酸酯投料摩尔比为1:16~1:30；
（7）微波反应条件为10 min内升温至70℃，保温20 min，微波功率为40-500 W；
（8）环糊精多孔液体材料的干燥温度为80℃，干燥时间为4 h。

3.根据权利要求1所述的一种环糊精多孔液体材料，将其应用于手性分离嘧啶类核苷对映体，其特征在于，先利用环糊精多孔液体材料与嘧啶类核苷的外消旋体溶液混合，磁力搅拌一段时间，经过混合溶剂萃取，得到一种手性嘧啶类核苷对映体，通过将剩余溶液升温，再用混合溶剂萃取，得到另一种手性嘧啶类核苷对映体。

4.根据权利要求1所述的一种环糊精多孔液体材料，将其应用于手性分离嘧啶类核苷对映体，其特征在于，所述嘧啶类核苷对映体为β-L -2'-脱氧胸苷和β-D -2'-脱氧胸苷或β-L -2'-脱氧胞苷和β-D -2'-脱氧胞苷，其浓度分别为8×10-4-1×10-2 mol ·L -1。

5.根据权利要求1所述的一种环糊精多孔液体材料，将其应用于手性分离嘧啶类核苷对映体，其特征在于，环糊精多孔液体材料溶液浓度为4.5×10-3-1×10-1mol ·L -1，环糊精多孔液体材料与嘧啶类核苷混合温度为25~45℃，磁力搅拌时间为4~8 h。

6.根据权利要求1所述的一种环糊精多孔液体材料，将其应用于手性分离嘧啶类核苷对映体，其特征在于，萃取的混合溶剂为乙酸乙酯、乙醚和三氯甲烷，三者的体积比为1:1:1。

7.根据权利要求1所述的一种环糊精多孔液体材料，将其应用于手性分离嘧啶类核苷对映体，其特征在于，萃取出一种手性嘧啶类核苷对映体后，剩余溶液升温至温度为80~100℃，磁力搅拌时间为8~10h。

权　利　要　求　书1/1页CN 111995794 A
一种环糊精多孔液体材料及应用技术领域
[0001]本发明属于多孔液体材料手性分离药物分子技术领域，具体涉及一种环糊精多孔液体材料的制备方法和手性分离嘧啶类核苷对映体方法。

背景技术
[0002]手性自发现以来便持续受到广泛的关注。

手性是自然界的基本现象，与生命活动息息相关的生物大分子和许多活性物质均具有手性特征。

由于生物活性物质是具有旋光性的，因此，与其相互作用的手性药物对映体通常表现出不同甚至相反的药理作用。

通常一种对映体具有生物活性，另一种不具有甚至可能具有毒害作用。

例如本发明使用的β-L -2'-脱氧胸苷和β-L -2'-脱氧胞苷具有抗肝炎的作用，并且其价格高昂；而没有生物活性的β-D -
2'-脱氧胸苷和
β-D -2'-脱氧胞苷较为廉价。

因此手性分离的研究对化学领域中含生物活性的医药、农药、食品添加剂等具有重要实用价值和意义。

[0003]近年来，常用的手性分离方法有光谱法、色谱法和电化学传感器法等，具有灵敏度高、适用性好等优点，但是这些方法需要使用大型的仪器设备等，成本较高且一次处理量较小。

[0004]多孔液体材料是一类存在永久性孔结构，且具有流动性的新型多孔材料，其兼具微孔材料和液体的特性。

环糊精本身具有独特的疏水性手性空腔结构和丰富的羟基，将咪唑基引入环糊精，进而使咪唑基与亚磷酸酯进行反应，形成环糊精离子液体，其在室温下为液体状态，是一种独特的环糊精多孔液体材料。

环糊精多孔液体材料兼具环糊精的手性空腔结构，又在室温下呈液体状态，有望应用于手性分离药物分子。

[0005]因此，本发明利用环糊精多孔液体材料进行手性分离嘧啶类核苷对映体，开发了一种操作简便、成本低、分离量大的手性分离方法，具有重要意义。

发明内容
[0006]本发明要解决的问题是开发手性分离嘧啶类核苷对映体的新型材料，目的是提供一种新型环糊精多孔液体材料，以及这种环糊精多孔液体材料的制备方法及其在手性分离嘧啶类核苷对映体的应用方法。

所发明的环糊精多孔液体材料具有良好的分离嘧啶类核苷对映体的性能。

[0007]本发明采用如下技术方案：
本发明提供的环糊精多孔液体材料由本发明首次设计，环糊精多孔液体材料的制备及其用于手性分离嘧啶类核苷对映体的方法是：
（1）环糊精多孔液体材料的制备：
将一定质量的环糊精、咪唑-1-乙酰氯（环糊精和咪唑-1-乙酰氯的物质的量比为1:7~1:26）和催化剂三乙胺（三乙胺与环糊精的摩尔比为7:1~26:1）加入到烧瓶中，再加入30 mL 干燥的N ,N -二甲基甲酰胺，在0~25℃下搅拌反应，反应时间为24~36 h，得到反应混合物，抽滤，得到滤液，将滤液滴加至100 mL丙酮中，抽滤，得到固体经干燥得到环糊精酯化产物，收
率为32.81%-68.82%。

将环糊精酯化产物与亚磷酸酯（环糊精酯化产物与亚磷酸酯的摩尔比
为1:16
~1:30）在功率为40-500 W的微波中反应。

反应完毕后产物经80℃下干燥4 h后得到
环糊精多孔液体材料，收率为36.07%-96.71%。

[0008]（2）本发明所述的环糊精多孔液体材料应用于手性分离嘧啶类核苷对映体的评价方法为：将环糊精多孔液体材料与嘧啶类核苷的溶液混合，在一定温度下，磁力搅拌一段时间后，将溶液用混合溶剂萃取，旋干混合溶剂后得到其中一种手性嘧啶类核苷对映体，将萃取完后的混合溶液升温，搅拌一段时间后，将混合溶液用混合溶剂萃取，旋干混合溶剂后，得到另一种手性嘧啶类核苷对映体。

手性分离效果的评价方法为：
配制系列浓度的β-L-2'-脱氧胸苷、β-D-2'-脱氧胸苷、β-L-2'-脱氧胞苷、β-D-2'-脱氧胞苷水溶液，测试其紫外可见光谱图和圆二色谱图，建立工作曲线；将萃取出的核苷对映体加入3 mL去离子水，测试萃取出核苷对映体水溶液的圆二色谱图和紫外可见光谱图，依据测试出的吸光度值和椭圆率值计算对映体过量百分率，计算按式（1）计算：ee=100%(n1-n2)/(n1+n2) （1）
式中：
ee为对映体过量百分率（%）；
n1为萃取出核苷的摩尔量（mol）;
n2为未萃取出核苷的摩尔量（mol）。

[0009]本发明所述的环糊精多孔液体材料手性分离嘧啶类核苷对映体的方法优点在于：具有操作简便、成本低和一次处理量大等优点，可以高效地分离嘧啶类核苷对映体，克服了常规分离方法成本高的缺点，在手性分离药物分子方面具有广阔的应用前景。

附图说明
[0010]图1为环糊精多孔液体材料的合成示意图；
图2为实施例1、实施例2和实施例3中的环糊精酯化产物与环糊精多孔液体材料的红外图谱。

具体实施方式
[0011]实施例1
将α-环糊精（1.2244 g, 1.26 mmol）、咪唑-1-乙酰氯（1.3542 g, 9.37 mmol）和30 mL N,N-二甲基甲酰胺置于圆底烧瓶中，再将三乙胺（0.9777 g, 9.66 mmol）加至圆底烧瓶中，在0℃下搅拌反应，反应时间为24 h，得到反应混合物，抽滤，得到滤液，将滤液滴加至100 mL丙酮中，抽滤，得到固体沉淀物，将固体沉淀物80℃干燥4h，得到α-环糊精酯化产物0.6685 g，产率为：49.18%。

将得到的α-环糊精酯化产物（0.6685 g, 0.62 mmol）与亚磷酸二甲酯（1.0921 g, 9.92 mmol）混合，在功率为40W的微波下反应，得到液体，将液体在80℃干燥4h，得到α-环糊精多孔液体材料0.7124 g，产率为：96.71%。

[0012]实施例2
将β-环糊精（2.6158 g, 2.30 mmol）、咪唑-1-乙酰氯（2.6363 g, 18.24 mmol）和30 mL N,N-二甲基甲酰胺置于圆底烧瓶中，再将三乙胺（1.4723 g, 14.55 mmol）加至圆底烧瓶中，在12℃下搅拌反应，反应时间为28 h，得到反应混合物，抽滤，得到滤液，将滤液滴加
至100 mL丙酮中，抽滤，得到固体沉淀物，将固体沉淀物80℃干燥4h，得到β-环糊精酯化产物1.9704 g，产率为：68.82%。

将得到的β-环糊精酯化产物（1.9704 g, 1.59 mmol）与亚磷酸二丁酯（7.7215 g, 39.76 mmol）混合，在功率为200 W的微波下反应，得到液体，将液体在80℃干燥4h，得到β-环糊精多孔液体材料1.8569 g，产率为：87.86%。

[0013]实施例3
将γ-环糊精（1.4911 g, 1.15 mmol）、咪唑-1-乙酰氯（1.5052 g, 10.41 mmol）和30 mL N,N-二甲基甲酰胺置于圆底烧瓶中，再将三乙胺（1.0567 g, 10.44 mmol）加至圆底烧瓶中，在25℃下搅拌反应，反应时间为36 h，得到反应混合物，抽滤，得到滤液，将滤液滴加至100 mL丙酮中，抽滤，得到固体沉淀物，将固体沉淀物80℃干燥4h，得到γ-环糊精酯化产物0.7922 g，产率为：49.07%。

将得到的γ-环糊精酯化产物（0.7922 g, 0.56 mmol）与亚磷酸二辛酯（5.2014 g, 17.00 mmol）混合，在功率为40 W的微波下反应，得到液体，将液体在80℃干燥4h，得到γ-环糊精多孔液体材料0.7415 g，产率：76.95%。

[0014]实施例4
将2-羟丙基-β-环糊精（1.9532 g, 1.43 mmol）、咪唑-1-乙酰氯（1.8965 g, 13.12 mmol）和30 mL N,N-二甲基甲酰胺置于圆底烧瓶中，再将三乙胺（1.8694 g, 18.47 mmol）加至圆底烧瓶中，在25℃下搅拌反应，反应时间为24 h，得到反应混合物，抽滤，得到滤液，将滤液滴加至100 mL丙酮中，抽滤，得到固体沉淀物，将固体沉淀物80℃干燥4h，得到2-羟丙基-β-环糊精酯化产物1.3781 g，产率：60.59%。

将得到的2-羟丙基-β-环糊精酯化产物（1.3781 g, 0.86 mmol）与亚磷酸二甲酯（0.9355 g, 8.50 mmol）混合，在功率为300 W的微波下反应，得到液体，将液体在80℃干燥4h，得到2-羟丙基-β-环糊精多孔液体材料0.5315 g，产率：36.07%。

[0015]实施例5
将2-羟丙基-γ-环糊精（1.5837 g, 1.04 mmol）、咪唑-1-乙酰氯（3.9150g, 27.08 mmol）和30 mL N,N-二甲基甲酰胺置于圆底烧瓶中，再将三乙胺（2.6982 g, 26.67 mmol）加至圆底烧瓶中，在25℃下搅拌反应，反应时间为24 h，得到反应混合物，抽滤，得到滤液，将滤液滴加至100 mL丙酮中，抽滤，得到固体沉淀物，将固体沉淀物80℃干燥4h，得到2-羟丙基-γ-环糊精酯化产物0.7177 g，产率：32.81%。

将得到的2-羟丙基-γ-环糊精酯化产物（0.7177 g, 0.34 mmol）与亚磷酸二甲酯（0.9092 g, 8.26 mmol）混合，在功率为500 W的微波下反应，得到液体，将液体在80℃干燥4h，得到2-羟丙基-γ-环糊精多孔液体材料0.4218 g，产率：43.06%。

[0016]应用例6
量取1 mL浓度为8×10-4 mol·L-1 β-L-2'-脱氧胞苷水溶液，加入试剂瓶中，再量取1 mL浓度为8×10-4 mol·L-1 β-D-2'-脱氧胞苷水溶液，配制成脱氧胞苷的外消旋体水溶液。

量取8 mL浓度为4.5×10-3 mol·L-1γ-环糊精多孔液体材料水溶液，加入试剂瓶中，经过手性分离之后，计算可得对映体过量值为84.81%。

[0017]应用例7
量取1 mL浓度为4×10-3 mol·L-1 β-L-2'-脱氧胞苷水溶液，加入试剂瓶中，再量取1 mL浓度为4×10-3 mol·L-1 β-D-2'-脱氧胞苷水溶液，配制成脱氧胞苷的外消旋体水溶液。

量取8 mL浓度为2×10-2 mol·L-1α-环糊精多孔液体材料水溶液，加入试剂瓶中，经过手性
分离之后，计算可得对映体过量值为53.12%。

[0018]应用例8
量取1 mL浓度为9×10-4 mol·L-1 β-L-2'-脱氧胸苷水溶液，加入试剂瓶中，再量取1 mL浓度为9×10-4 mol·L-1 β-D-2'-脱氧胸苷水溶液，配制成脱氧胸苷的外消旋体水溶液。

量取8 mL浓度为5×10-2 mol·L-1β-环糊精多孔液体材料水溶液，加入试剂瓶中，经过手性分离之后，计算可得对映体过量值为58.69%。

[0019]应用例9
量取1 mL浓度为8×10-3 mol·L-1 β-L-2'-脱氧胸苷水溶液，加入试剂瓶中，再量取1 mL浓度为8×10-3 mol·L-1 β-D-2'-脱氧胸苷水溶液，配制成脱氧胸苷的外消旋体水溶液。

量取8 mL浓度为8×10-2 mol·L-1 2-羟丙基-β-环糊精多孔液体材料水溶液，加入试剂瓶中，经过手性分离之后，计算可得对映体过量值为55.27%。

[0020]应用例10
量取1 mL浓度为1×10-2 mol·L-1 β-L-2'-脱氧胸苷水溶液，加入试剂瓶中，再量取1 mL浓度为1×10-2 mol·L-1 β-D-2'-脱氧胸苷水溶液，配制成脱氧胸苷的外消旋体水溶液。

量取8 mL浓度为1×10-1 mol·L-1 2-羟丙基-γ-环糊精多孔液体材料水溶液，加入试剂瓶中，经过手性分离之后，计算可得对映体过量值为60.51%。

图1
图2。