贝达喹啉药代动力学和药物相互作用研究进展
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中国防痨杂志 年月第 卷第期 -)-- 4 EE 4 U:'1OS1A'A;M@><%O;8L-)--%[&8*EE%Z&/4
贝达喹啉药代动力学和药物相互作用研究进展
聂文娟周文强初乃惠
摘要贝达喹啉作为抗结核新药%多与其他二线抗结核药物联合使用*鉴于目前有关贝达喹啉药代动力学
结核病是由结核分枝杆菌引起的传染病%根据患者所感 笔者收集已发表的有关贝达喹啉药代动力学文献进行深入
染结核分枝杆菌对抗结核药物的敏感性可分为敏感结核病 总结和阐述%希望有助于指导临床医生用药*
和耐药结核病0(2-1*当结核分枝杆菌对至少两种一线抗结核 一)药代动力学基本信息
药物#异烟肼和利福平$同时耐药时为耐多药结核病#6;8A'2 贝达喹啉通常使用疗程为3个月%口服给药%建议使用
和 除例患者外 间的 分别为未服用利福喷丁状态下的 #+()%--EE$1B"68 -G-#(]E%-+)$1B"68% (
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通信作者初乃惠 !
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物#即酶抑制剂或酶诱导剂$时可能导致药物相互作用%需要 避免同时使用或通过减少或增加用药剂量来维持方案的有 效性和安全性*贝达喹啉主要通过粪便排泄%终端半衰期大 约 为 (3E%#D- (GE%$0E1*
在内等不同特征因素对贝达喹啉药代动力学的影响% 霉素类药物同时使用后贝达喹啉稳态浓度降低约4G\#
"J@100&1等0()1研究了患者体内白蛋白和体质量水平与贝达 4+\%与利福平合用后贝达喹啉清除率增高约G倍%与利福
喹啉和代谢产物D-药代动力学的相关性%结果发现]]G例 喷丁合用后贝达喹啉清除率增高约E倍%其代谢物D-清除
平上%利福布汀对贝达喹啉暴露水平未显示明显影响%但在
耐多药结核病患者中%体质量和白蛋白显著影响贝达喹啉和 率影响与贝达喹啉相似*?@7871等0(42(,1评估了健康志愿者
D-水平*S8B:76%'等0((1也进行了影响贝达喹啉暴露的协 联合服用利福平和贝达喹啉后的药代动力学水平%共有
变量评估%共有3]例患者接受贝达喹啉治疗%结果发现体质 ]]名参与者随机接受-种剂量利福平%参与者在第(天口服
量每增加()TB%贝达喹啉最低血药浓度下降)*(-6B"N E))6B贝达喹啉%第-+天服用第-次贝达喹啉E))6B%第
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&期临床试验群体药代动力学数据0(-1显示%女性患者表观 同样显示利福平使贝达喹啉暴露量减少约EG\%贝达喹啉
服药剂量为 次每周次 (*(-#)*--%-*]-$IB"68-
-))6B" % ]
低其暴露水平进而影响疗效%当贝达喹啉与利福霉素类药物
时%贝达喹啉峰浓度为-*)(#)*4)%]*+4$IB"68%谷浓度为 或其他引起或抑制U^X]SE的药物同时使用%应监测血清
)*3G#)*(+%(*(-$IB"68%样本血药浓度均在检测范围内 药物水平%以确保充分的治疗%并将获得性耐药的风险降到
电图bH间期增加%从而导致异常的甚至可能致命的心律失 明确贝达喹啉的暴露2反应关系%即贝达喹啉浓度越高%细菌
常*轻中度肾脏疾病对贝达喹啉的药代动力学无影响%中度 负荷下降越快*可见%在使用标准给药方案治疗结核病过程
肝肾损伤患者无需调整用药方案%但重度肝肾损伤患者需谨 中%因不同因素导致影响贝达喹啉暴露水平的变化%可能与
三)暴露2反应关系
药物*
贝达喹啉在治疗剂量范围内%随着剂量的增加%暴露量 在利福霉素类药物对贝达喹啉代谢产物D-的影响水
All Rights Reserved.
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贝达喹啉是一种新 %>;B2>@0'0A71AA;M@><;8&0'0%Y$F2HR$* E#G个月中断使用%以减少或避免长时间暴露于单一)低药 型抗结核药物%美国食品药品监督管理局批准可与其他耐多 物浓度下产生的获得性耐药0G1*
药结核病药物联合使用治疗耐多药结核病*鉴于部分临床 贝达喹啉吸收良好%在给药后E#3:内达到最大血浆
其不良反应的发生0]1*贝达喹啉可能会导致心脏毒性和肝 贝达喹啉&M期实验数据%结果发现使用贝达喹啉会显著影
毒性%且在肝肾功能严重损伤的情况下谨慎使用*长期服用 响分枝杆菌负荷减少%且随着贝达喹啉暴露量增加%痰培养
贝达喹啉的患者一般耐受良好%最常见的不良反应之一是心 阴转率提高*H711@7;等0(E1对以上模型进行验证%进一步
到%与贝达喹啉全球&期临床研究结果相比%日本患者贝达 利福平3))6B%持续-(%%并在第()天开始同时服用E))6B
喹啉暴露量略高%且没有因暴露量升高发生更多更严重不良 贝达喹啉*结果显示%使用利福喷丁时贝达喹啉:679和药时
反应*除此之外%贝达喹啉和D-血浆中位浓度分别为(-3E 曲线下面积#S_U)#'1K%即从给药开始到理论外推无穷远时
进行肝脏代谢此外 和 EG)#U^X$]SE
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也参与代谢031*U^X将贝达喹啉在肝内氧化降解为Z2单去
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约为母体化合物的G倍%故使用影响贝达喹啉代谢的其他药
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次())6B%可能会获得与药物说明类似的体内暴露水平%该 利福霉素类药物对贝达喹啉暴露水平的影响%"J@100&1
服药方法目前正在临床验证过程中*
等0(31根据0期临床试验数据比较单独服用贝达喹啉和与利
因贝达喹啉与血浆蛋白高度结合%为了了解包括白蛋白 福平或利福喷丁同服后药代动力学水平%结果显示%与利福
当对除了异烟肼利 %>;B2>@0'0A71AA;M@><;8&0'0%D$F2HR$-
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总疗程持续 周每周总剂量 贝达喹 -))6B%
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胺中任一药物耐药时%即为广泛耐药结核病#@9A@10'J@8L 啉的半衰期为E#G个月%建议在停止其他药物治疗方案前
医生对其药代动力学尤其药物相互作用方面内容了解有限% 浓度0E1*在治疗剂量范围内%随着剂量的增加%暴露量成比
例增加*它与血浆蛋白高度结合#++*+\$%广泛分布于组
织中%但脑脊液渗透性较低0G1*贝达喹啉主要通过细胞色素
开的读学功附者放计能加科划扫包说学以一括明二扫作资维与者源此码读对服二为者论务维入的文码口交标背即互识景可提问码的获供答语得丰!音"上拓富#$介述展的绍增学的线值术开上该服圈放扩研务等科展究
等评估了贝达喹啉和其 #)*(#G*)IB"68$*H0;L;B;<:' 0,1 最低 等 招募 *='1A@> 0(G1 ]-名健康志愿者评估贝达喹啉与
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较平均值增加约G)\%但将不同人种和不同性别进行分层 药物合用会增加贝达喹啉的代谢水平%导致贝达喹啉体内药
比较后%最终治疗结局差异无统计学意义*
物浓度下降%故应避免同时服用贝达喹啉和利福霉素类
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使用利福平时贝达喹啉 和 分别为未 E+*E\$-
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的有效性和更便捷的服药方法%其中在前-个月内贝达喹啉 服用利福平状态下的 和 3)*-\#+)\:;!G-*)\#3+*,\$
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作为治疗耐药结核病的核心药物%贝达喹啉显示出良好 成比例增加*为了了解贝达喹啉服用剂量与治疗效果的关
的疗效和临床治疗成功率0]2E1%但在治疗过程中应注意监测 系%"J@100&1和`7>800&10(]1使用非线性混合效应方法分析
慎使用0]1*
不同治疗结局相关%通过优化给药剂量可能有助于提高结核
二)群体药代动力学和协变量影响
病的治疗效果*
贝达喹啉为剂量依赖型%半衰期较长*朱慧等041检测了 四)药物相互作用
服用贝达喹啉的中国结核病患者%服药剂量为每日E))6B
利福平和利福喷丁是已知细胞色素XEG)#ULA&<:>&6@
时%贝达喹啉峰浓度为]*(4#(*E,%E*,-$IB"68%谷浓度为 XEG)I>&A@'10$酶诱导剂%理论上来说%与贝达喹啉合用可降
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文献逐渐增加%以及部分临床医生对其药代动力学尤其药物相互作用方面内容了解有限%本综述对药代动力学参
数)协变量对药代动力学影响)暴露2反应关系)药物相互作用等内容进行总结%为指导临床医生用药和科研人员开
展研究提供帮助*
关键词抗结核药-结核-药代动力学-综述
中图分类号
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贝达喹啉药代动力学和药物相互作用研究进展
聂文娟周文强初乃惠
摘要贝达喹啉作为抗结核新药%多与其他二线抗结核药物联合使用*鉴于目前有关贝达喹啉药代动力学
结核病是由结核分枝杆菌引起的传染病%根据患者所感 笔者收集已发表的有关贝达喹啉药代动力学文献进行深入
染结核分枝杆菌对抗结核药物的敏感性可分为敏感结核病 总结和阐述%希望有助于指导临床医生用药*
和耐药结核病0(2-1*当结核分枝杆菌对至少两种一线抗结核 一)药代动力学基本信息
药物#异烟肼和利福平$同时耐药时为耐多药结核病#6;8A'2 贝达喹啉通常使用疗程为3个月%口服给药%建议使用
和 除例患者外 间的 分别为未服用利福喷丁状态下的 #+()%--EE$1B"68 -G-#(]E%-+)$1B"68% (
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物#即酶抑制剂或酶诱导剂$时可能导致药物相互作用%需要 避免同时使用或通过减少或增加用药剂量来维持方案的有 效性和安全性*贝达喹啉主要通过粪便排泄%终端半衰期大 约 为 (3E%#D- (GE%$0E1*
在内等不同特征因素对贝达喹啉药代动力学的影响% 霉素类药物同时使用后贝达喹啉稳态浓度降低约4G\#
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喹啉和代谢产物D-药代动力学的相关性%结果发现]]G例 喷丁合用后贝达喹啉清除率增高约E倍%其代谢物D-清除
平上%利福布汀对贝达喹啉暴露水平未显示明显影响%但在
耐多药结核病患者中%体质量和白蛋白显著影响贝达喹啉和 率影响与贝达喹啉相似*?@7871等0(42(,1评估了健康志愿者
D-水平*S8B:76%'等0((1也进行了影响贝达喹啉暴露的协 联合服用利福平和贝达喹啉后的药代动力学水平%共有
变量评估%共有3]例患者接受贝达喹啉治疗%结果发现体质 ]]名参与者随机接受-种剂量利福平%参与者在第(天口服
量每增加()TB%贝达喹啉最低血药浓度下降)*(-6B"N E))6B贝达喹啉%第-+天服用第-次贝达喹啉E))6B%第
另一项包含 #2d)*))(($*
E,)
例患者的贝达喹啉0
期和
-)#E(天参与者开始服用利福平#]))6B或3))6B$%结果
&期临床试验群体药代动力学数据0(-1显示%女性患者表观 同样显示利福平使贝达喹啉暴露量减少约EG\%贝达喹啉
服药剂量为 次每周次 (*(-#)*--%-*]-$IB"68-
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低其暴露水平进而影响疗效%当贝达喹啉与利福霉素类药物
时%贝达喹啉峰浓度为-*)(#)*4)%]*+4$IB"68%谷浓度为 或其他引起或抑制U^X]SE的药物同时使用%应监测血清
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肝肾损伤患者无需调整用药方案%但重度肝肾损伤患者需谨 中%因不同因素导致影响贝达喹啉暴露水平的变化%可能与
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其不良反应的发生0]1*贝达喹啉可能会导致心脏毒性和肝 贝达喹啉&M期实验数据%结果发现使用贝达喹啉会显著影
毒性%且在肝肾功能严重损伤的情况下谨慎使用*长期服用 响分枝杆菌负荷减少%且随着贝达喹啉暴露量增加%痰培养
贝达喹啉的患者一般耐受良好%最常见的不良反应之一是心 阴转率提高*H711@7;等0(E1对以上模型进行验证%进一步
到%与贝达喹啉全球&期临床研究结果相比%日本患者贝达 利福平3))6B%持续-(%%并在第()天开始同时服用E))6B
喹啉暴露量略高%且没有因暴露量升高发生更多更严重不良 贝达喹啉*结果显示%使用利福喷丁时贝达喹啉:679和药时
反应*除此之外%贝达喹啉和D-血浆中位浓度分别为(-3E 曲线下面积#S_U)#'1K%即从给药开始到理论外推无穷远时
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福平和氟喹诺酮类药物耐药外%还包括对贝达喹啉或利奈唑
总疗程持续 周每周总剂量 贝达喹 -))6B%
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胺中任一药物耐药时%即为广泛耐药结核病#@9A@10'J@8L 啉的半衰期为E#G个月%建议在停止其他药物治疗方案前
医生对其药代动力学尤其药物相互作用方面内容了解有限% 浓度0E1*在治疗剂量范围内%随着剂量的增加%暴露量成比
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织中%但脑脊液渗透性较低0G1*贝达喹啉主要通过细胞色素
开的读学功附者放计能加科划扫包说学以一括明二扫作资维与者源此码读对服二为者论务维入的文码口交标背即互识景可提问码的获供答语得丰!音"上拓富#$介述展的绍增学的线值术开上该服圈放扩研务等科展究
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代谢产物D-在耐多药结核病患者中的药代动力学指标%结 利福霉素类药物相互作用%参与者在第一阶段接受E))6B
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分布体积相较平均值减少约(G\%黑人患者表观清除率相 清除率增加约-E\#3*G+#,*(+N":$*可见%与利福霉素类
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物浓度下降%故应避免同时服用贝达喹啉和利福霉素类
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使用利福平时贝达喹啉 和 分别为未 E+*E\$-
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的有效性和更便捷的服药方法%其中在前-个月内贝达喹啉 服用利福平状态下的 和 3)*-\#+)\:;!G-*)\#3+*,\$
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作为治疗耐药结核病的核心药物%贝达喹啉显示出良好 成比例增加*为了了解贝达喹啉服用剂量与治疗效果的关
的疗效和临床治疗成功率0]2E1%但在治疗过程中应注意监测 系%"J@100&1和`7>800&10(]1使用非线性混合效应方法分析
慎使用0]1*
不同治疗结局相关%通过优化给药剂量可能有助于提高结核
二)群体药代动力学和协变量影响
病的治疗效果*
贝达喹啉为剂量依赖型%半衰期较长*朱慧等041检测了 四)药物相互作用
服用贝达喹啉的中国结核病患者%服药剂量为每日E))6B
利福平和利福喷丁是已知细胞色素XEG)#ULA&<:>&6@
时%贝达喹啉峰浓度为]*(4#(*E,%E*,-$IB"68%谷浓度为 XEG)I>&A@'10$酶诱导剂%理论上来说%与贝达喹啉合用可降
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数)协变量对药代动力学影响)暴露2反应关系)药物相互作用等内容进行总结%为指导临床医生用药和科研人员开
展研究提供帮助*
关键词抗结核药-结核-药代动力学-综述
中图分类号
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