异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征8例疗效分析

异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征8例疗效分
析
杨岩;孙健;宋滨阳;张天奇;刘虹辰;陈雪瑜;张静静;闫金松
【摘要】目的观察异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效及安全性.方法对8例MDS患者进行异基因造血干细胞移植,其中同胞全相合供者4例,亲缘间单倍型供者4例.预处理方案为改良BU/CY 4例,地西他
滨桥接BU/CY 2例,FLU-IDA/FLU-BU 1例,FLU-BU/CY 1例,同胞全相合移植采集供者外周血造血干细胞,移植物抗宿主病(GVHD)预防给予环孢素A(CSA)加短程甲
氨蝶呤(MTX);血缘单倍型移植采集骨髓和外周血造血干细胞,GVHD预防采用CSA、短程MTX及吗替麦考酚酯(MMF),预处理期间加用抗胸腺细胞球蛋白(ATG).随访
时间1～13个月.结果 8例患者全部完成造血重建,顺利出仓.粒系植入时间为11.2 d,巨系植入时间为15.8 d,经STR-PCR检测均为完全供者型.Ⅰ～Ⅱ度急性移植物
抗宿主病(aGVHD)3例,因自行停用抗排异药物导致Ⅳ度aGVHD并于移植后4个
月死亡1例.慢性移植物抗宿主病(cGVHD)2例;移植后复发1例,死亡1例,存活6例.结论 allo-HSCT治疗MDS安全有效,对中高危MDS可能是唯一有效的治疗方法,并宜尽早进行.
【期刊名称】《大连医科大学学报》
【年(卷),期】2016(038)006
【总页数】5页(P553-557)
【关键词】骨髓增生异常综合征;异基因造血干细胞移植;移植物抗宿主病;地西他滨【作者】杨岩;孙健;宋滨阳;张天奇;刘虹辰;陈雪瑜;张静静;闫金松
【作者单位】大连医科大学附属第二医院血液科大连市重点学科辽宁省造血干细胞移植医学中心,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院血液科大连市重点学科辽宁省造血干细胞移植医学中心,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院血液科大连市重点学科辽宁省造血干细胞移植医学中心,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院血液科大连市重点学科辽宁省造血干细胞移植医学中心,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院血液科大连市重点学科辽宁省造血干细胞移植医学中心,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院血液科大连市重点学科辽宁省造血干细胞移植医学中心,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院血液科大连市重点学科辽宁省造血干细胞移植医学中心,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院血液科大连市重点学科辽宁省造血干细胞移植医学中心,辽宁大连116027
【正文语种】中文
【中图分类】R551.3
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性造血干细胞克隆异常性疾病，主要表现为三系减少、骨髓病态造血、易于向白血病转化，化疗耐受性差，造血恢复延迟，易于合并感染，包括去甲基化药物在内的任何药物治疗均不能获得治愈，多数患者死于感染、出血或进展为急性白血病。

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可能治愈MDS的方法。

大连医科大学附属第二医院从2014年7月至2016年6月，共进行8例MDS患者的allo-HSCT，报告如下。

收集2014年7月至2016年6月本院进行MDS及MDS转急性髓细胞白血病(AML)患者的异基因造血干细胞移植的患者8例，男4例，女4例，24～57岁，中位年龄46.1岁。

分型RCMD2例，RAEB-Ⅱ4例，MDS-AML 2例。

国际预后评分系统(IPSS)预后评分中危-I 2例(均有输血依赖)，中危-Ⅱ5例，高危1例。

WHO预后评分(WPSS)中危1例(年轻且有输血依赖)，高危5例，极高危2例。

细胞遗传学正常5例，+8异常1例，5q-异常1例，复杂核型1例。

诊断至移植前中位病程11.5(5～24)个月。

2例RAEB-Ⅱ移植前接受化疗(分别为1疗程和6
疗程)，骨髓原始细胞下降不明显，分别为5%、10%，且不能恢复正常造血，其
中1例患者因化疗后长期粒缺导致头部及肛周脓肿，移植前存在广谱抗生素不能
控制的感染及高热长达4周；1例RAEB-Ⅱ单用地西他滨化疗2疗程后进展为AML，移植前骨髓中原始粒细胞为33%，血小板输注无效；1例MDS转AML患者接受地西他滨联合FLAG化疗2疗程后达到完全缓解。

另4例患者移植前骨髓
原始细胞为0、6%、10%及11.5%未进行化疗直接进行allo-HSCT。

移植前4例SF>1650 ng/mL，1例1200 ng/mL，祛铁后效果欠佳，3例<700 ng/mL。

HLA A、B、C、DR、DQ10位点的高分辨配型完全匹配的同胞供者4例，亲缘间6位点相合1例，5位点相合3例。

预处理方案为改良BU/CY[1]4例，地西他滨桥接BU/CY 2例，1例进展为AML
患者移植前骨髓原始细胞为33%，化疗缓解的可能性不大，采用化疗序贯移植，
方案为FLAG-IDA/FLU-BU[2]，1例长期输血依赖的患者采用FLU-BU/CY预处理。

单倍型移植预处理过程中加入ATG，总量10 mg/kg(分4 d静滴)；同胞全相合移植预处理-2 d加用ATG，2.5 mg/kg。

预处理期间加强水化、碱化、利尿及止吐
等处理。

ATG静点过程中需要应用糖皮质激素预防过敏反应及血清病。

4例同胞全相合移植患者中3例采用环孢素A(CSA)加短程甲氨蝶呤(MTX)[1]，1
例采用他克莫司(FK506)加短程甲氨蝶呤(MTX)；4例血缘间单倍型移植患者中3
例采用CSA、短程MTX及吗替麦考酚酯(MMF)，1例因对环孢素过敏改为
FK506、短程MTX及MMF。

CSA起始剂量3 mg/kg，避光静点24 h，同胞全
和移植自-1 d开始，半相合移植自-9 d开始应用，每周监测CSA血药浓度2次，使谷浓度维持在150～250 ng/mL之间；FK506起始剂量0.03 mg/kg，避光静
点24 h，浓度维持在10～20 ng/mL，依据血药浓度调整剂量，待胃肠道症状消
失后改为口服；移植后3个月开始减量，6～12个月停药。

MTX 15 mg/m2，+1 d；10 mg/m2，+3、+6、+11 d，亚叶酸钙漱口预防黏膜炎。

预处理前患者药浴后入仓行全环境防护，清洁饮食，每日五官护理、肛周护理及导管护理。

预处理开始时口服左氧氟沙星、复方新诺明、泊沙康唑(或氟康唑)，静脉更昔洛韦预防感染，-1 d时更换为阿昔洛韦进行病毒预防。

1例移植前即合并头
皮及肛周脓肿的患者，移植期间每日局部冲洗、换药，静脉广谱抗生素(亚胺培南、万古霉素、替加环素、两性霉素B等)控制感染。

每周完善体表细菌培养、导管血
培养、病毒、降钙素原、G试验及GM试验。

预处理时开始应用肝素(0.8 mg/k g·d-1，持续24 d滴注)、前列地尔(0.5
μg/kg·d-1，分3～4次静脉推注)、熊去氧胆酸(250 mg，日2次口服)预防VOD，直至+21 d。

血小板<20×109/L时暂停肝素。

每日监测体重、腹围。

同胞全相合移植4例，供体经粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5～10 μg/kg·d-1动员，第5天开始采集外周血干细胞，患者输注单个核细胞(6.7～10.3)×108/kg，均值8.40×108/kg，CD34+细胞(2.89～6.7)×106/kg，均值4.25×106/kg。

亲缘间
单倍型移植4例，供体采集前2周进行自体血储备共800 mL，动员方法同上，第5日全麻下采集供体骨髓，同时回输自体储备血，第6日采集外周血干细胞。

患者共输注单个核细胞为(5.68～12.38)×108/kg，均值7.8×108/kg，CD34+细胞为(5.94～21.5)×106/kg，均值10.74×106/kg。

移植后中性粒细胞绝对值连续3 d超过0.5×109/L的第1天为粒系植入的标志，
血小板脱离输注连续7 d超过2×109/L的第1天为巨系植入的标志。

+14 d复查外周血嵌合度，移植后每月复查骨穿并行骨髓嵌合度检测、性染色体、血型检测等为植入评价指标。

随访至2016年6月30日，评价患者植入情况、感染、移植物抗宿主病、复发、死亡、总体生存情况等。

8例患者均顺利植活。

4例同胞全相合移植粒系植活的中位时间为12(11～14)d，巨系植活的中位时间18.5(13～34)d；4例亲缘间单倍型移植粒系植活的中位时间为10.2(10～11)d，巨系植活的中位时间12.5(10～15)d。

所有患者粒系植入的中位时间11.2(10～14)d，巨系植活的中位时间15.8(10～34)d。

所有患者通过外周血及骨髓嵌合度证实为供体完全嵌合，性染色体及血型检测等指标判断为供体来源。

原有头皮及肛周脓肿的1例患者在骨髓空虚期感染未再进一步加重，生命体征平稳，造血重建后感染逐渐控制。

其他7例患者在骨髓空虚期均未发生严重感染。

造血重建后CMV活化1例，最高达到1×105拷贝数/mL，经膦甲酸钠联合丙种
球蛋白治疗后转阴。

出血性膀胱炎3例，分别发生在+28、+31、+58 d，经抗病毒、水化、碱化、利尿等处理后症状消失。

肺内感染1例，发生于+174 d，经抗感染后感染得到有效控制。

所有并发感染者均为血缘间单倍型移植患者。

4例发生急性GVHD，其中2例为I度急性皮肤GVHD(同胞全合及单倍型移植各
1例)，经激素外涂后皮疹消失；1例为II度急性肠道GVHD(单倍型移植)，经激素、他克莫司、CTX处理后控制；1例因自行停用抗排异药物导致Ⅳ度肠道及肝脏aGVHD(同胞全和移植)，最终因经济原因放弃治疗于移植后4个月死亡。

2例发
生慢性局限性GVHD(同胞全合及单倍型移植各1例)。

1例RAEB-II患者，移植前骨髓原始细胞11.5%，未化疗直接进行父供子单倍型
移植，移植后7个月复发，之后给予干扰素诱发出皮肤慢性GVHD，随后患者转
至上级医院进行化疗，至最终随访日仍存活中。

2例患者移植后早期发生肾功能不全，肌酐水平在126～224 μmol/L，经过调整
免疫抑制剂、补液、利尿、保肾等治疗后肌酐水平可恢复至正常范围。

1例患者移植后发生反复抽搐，血压升高，一过性意识障碍，头颅MRI提示白质脑病，经抗
癫痫、控制血压、营养神经及支持治疗后症状消失。

随访至2016年6月30日，8例患者中7例存活，1例患者因自行停用抗排异药
物导致Ⅳ度肠道及肝脏aGVHD，最终放弃治疗并于移植后4个月死亡。

无其他治疗相关死亡。

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是迄今为止公认的可以治愈骨髓增生异常综合
征的唯一方法[3]。

国际公认的以MDS的国际预后评分系统(IPSS)评分、世界卫生组织预后评分系统(WPSS)为基础的建议是：IPSS中危-Ⅱ及高危的患者应尽可能
在诊断早期接受移植；中危-Ⅰ以下者如伴有预后差的细胞遗传学改变、严重的多
系血细胞减少或输血依赖者应将allo-HSCT作为首选[4-6]。

本组所有患者均符合allo-HSCT的适应证。

供体选择方面首选同胞全相合供体，但机率只有30%左右，70%患者可以获得血缘间单倍型供体，单倍型移植长期的DFS可高达76.9%，与同胞全合79.2%的DFS相比并差异无统计学意义[7-8]，因此可以作为理想的供体选择。

本组病例同胞全和移植及单倍型移植各为4例，从造血时间、排异反应发
生机率方面基本相当，但移植后感染尤其是病毒感染以单倍型移植多见，在病毒检测及积极抗病毒干预下均能有效控制。

单倍型移植治疗MDS安全有效，在缺乏同胞相合供者时，可选择单倍型供者。

8例患者中1例在移植后7个月复发，该例患者移植前IPSS评分为中危-Ⅱ，骨
髓中原始细胞11.5%，移植前未接受化疗。

该患者的复发是否与移植前原始细胞
数量偏高有关？笔者查阅文献发现对中高危MDS患者移植前是否该应用化疗一直存在争议。

早期文献报道移植前疾病状态是影响复发的唯一因素[9]。

另有研究发
现化疗后骨髓原始细胞比例<5%的MDS患者，1年及5年生存率显著高于未化疗组，并且移植后复发率低。

进一步研究发现移植前达到完全缓解(complete response, CR)组、原始细胞比例<5%组及原始细胞>5%组，三组患者比较，CR
组的患者生存率最高，复发率最低，原始细胞比例<5%组居中，原始细胞>5%组
生存率最差，复发率最高，这是移植前化疗能改善移植MDS患者生存期的直接证据[10]。

但是也有多数文献不支持移植前化疗，Nakai等[11]报道MDS患者移植
前未化疗组与化疗缓解后移植组比较，5年的OS分别为57%和54%，复发率分
别为26.2 %和27.6%。

移植后主要靠移植物抗白血病效应(GVL)预防复发。

问题
在于高危MDS对化疗的疗效不尽如人意，患者化疗后获得缓解的机率不足50%，而且可能出现造血恢复延迟，持续的粒缺导致致命性感染、脏器功能毒性及输血依赖，最终可能失去移植的机会。

本组病例中有1例移植前化疗无效，感染无法控制，在加强支持及抗感染的情况下完成同胞全和移植，造血顺利重建，感染最终得以控制。

目前对MDS最有效的预处理方案仍为BU/CY。

1例进展为AML的患者，采用了FLAG-IDA序贯FLU-BU的预处理方案，该方案借鉴了上海瑞金医院单中心Ⅱ期
临床研究在复发难治急性髓细胞白血病(AML)治疗中的经验[2]：16例复发难治AML平均移植前骨髓中原始细胞55%(1%～90%)，采用了FLAG-IDA降低肿瘤
负荷，在化疗后+7 d骨髓低点时序贯FLU-BU预处理，完成了同胞及无关全相合移植，移植后2年OS和无白血病生存率(LFS) 分别为(53.5±3.1)% 和
(50.0±12.5)%，2年的非复发死亡率(NRM)和复发率分别为(25.0±10.8)% 和(33.4±13.8)%，这种化疗序贯的预处理方式对复发难治的AML安全有效。

本研究建议对于高危的MDS患者确诊后无需化疗，尽快接受allo-HSCT治疗，对于骨
髓中肿瘤细胞残留较高且预计难以通过化疗进一步缓解的患者，可以在预处理前加用高剂量化疗，在骨髓低点时序贯allo-HSCT，即可能最大程度减少移植前肿瘤负荷，通过移植后GVL效应预防复发，又有可能在短期内恢复造血进而避免高剂量
化疗后骨髓恢复延迟带来的感染风险，避免最终失去移植的最佳机会。

尽管地西他滨是治疗MDS的有效手段，但是仍然不能达到阻止疾病进展甚至获得治愈的目的。

国内外有较多研究发现异基因移植前序贯地西他滨可能提高移植的效果，并不增加移植相关毒性。

国外报道应用地西他滨之后序贯allo-HSCT 17例，中位随访12个月后11例生存，其中8例为无病生存[12]。

国内郑慧菲等[13]报
道地西他滨桥接allo-HSCT治疗MDS完全缓解率高于对照组(未用地西他滨桥接移植组)，治疗相关死亡率及2年OS在地西他滨桥接组为12%及83%，对照组为30.3%及59%，两组有统计学差异。

本组有2例患者骨髓中原始细胞>5%，采用了地西他滨桥接BU/CY进行预处理，希望通过地西他滨的桥接降低复发率，提高长期存活率。

综上所述，对MDS治疗的建议：年轻中高危组患者在确诊后如果有同胞供者适宜尽快完成allo-HSCT，如果没有同胞全合供者，血缘间单倍型移植同样是安全有效的供者选择；如果骨髓中原始细胞较高或者已经进展为急性白血病阶段的MDS患者，可以选择包含地西他滨等去甲基化治疗药物桥接争取获得缓解，如果1个疗程无缓解或者既往化疗无效的患者可以直接进入移植程序，这时需要在预处理前加用高剂量化疗降低肿瘤负荷，在骨髓低点时序贯allo-HSCT，为患者争取长期生存的可能；感染有时并不是移植的绝对禁忌证，对于高危MDS、粒缺伴感染患者，allo-HSCT可能是唯一的治疗手段。

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