OOS调查处理办法

1目的
找出发生OOS的原因（检验室、生产及其它）以便及时采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生。

2适用范围
中间体、成品、稳定性检测过程中发生的OOS。

3责任者
质检中心（QC）、质量部（QA）、生产部
4定义
OOS(Out Of Specification)：超出标准或客户规定的可接受限度的所有可疑结果。

原样：用于检验室检测的同一样品，制备原始测定溶液的或第一次所取样品的相同部分。

重新取样：对已出现OOS结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号产品中重新另取的第二组样品，供另外增加检验使用；当复验失败或复验用的样品不足时需重新取样测定。

5 内容
5.1当OOS检验结果出现时应该进行调查（除另有规定外），以确定引起OOS 的原因。

即使因OOS结果判断了不合格批，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其他批号或其它产品。

对调查包括调查结论和随后采取的措施应进行记录。

调查应及时、完全、客观，记录应真实、完整。

调查的最初阶段应该在试验溶液丢弃前，对实验室数据正确性进行最初评估，这样，假定认为是实验室错误或仪器故障，可以用原溶液测定。

如果最初的评估显示在得到该数据的分析过程中没有发生错误，必须立即开展一个完全的OOS调查。

5.2职责
5.2.1检验员的责任
5.2.1.1检验员首要责任是取得正确实验室检验结果。

5.2.1.2检验员应该意识到在实验过程中可能发生的潜在的问题和应该注意可能产生OOS结果的问题。

检验员应使用经过批准的检验方法。

5.2.1.3检验员应该保证使用经过校验合格及适当维护的仪器、器具。

5.2.1.4检验员应保证使用已清洁的器具。

5.2.1.5检验员应该保证使用现行的标准物质和合格的试剂、试液。

5.2.1.6某些分析方法有系统适应性要求，不符合要求的系统不能使用。

例如：在色谱系统中，在进行色谱检测期间内间隔一段时间进样对照品溶液去测定漂移、噪声和重复性。

如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当标识并不能使用。

在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。

在丢弃样品制备液和标准制备液之前，检验员应该核查数据对标准的符合性。

当获得意想不到的结果且没有明显的理由时，应该保留样品制备液且检验员应该通知主管。

应该立即开始评估检验结果的正确性。

如果错误是明显的，如：样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移，检验员应该立即记录所发生的情况。

检验员不应该有意的继续这无效的分析（也就是，当明显的错误发生了，不应该带着会得出什么结果的目的去完成分析）。

5.2.2 QC主管的职责
5.2.2.1对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估。

5.2.2.2与检验员讨论检测方法；确认检验员知道并执行了正确的程序。

5.2.2.3检查分析的原始数据，包括色谱和光谱，并识别出反常或可疑的信
息。

5.2.2.4确认仪器性能。

5.2.2.5确定使用了合适的参照标准品、溶媒、试剂和其它溶液，并且它们符合质量控制标准。

5.2.2.6评估检验方法的执行情况，以保证是按照标准执行并有方法验证数
据。

5.2.2.7记录并保存评估的证据。

5.2.2.8决定是否进行实验室调查,对实验室调查报告进行审核,批准实验室调查报告。

5.2.2.9如果OOS结果确定为检验室错误（培训、仪器、工作不仔细等），应组织相关人员进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属检验员错误，则需组织对检验员进行再培训。

5.2.3 质量部经理职责
5.2.3.1指导QC进行OOS调查，并对调查过程及相关记录进行检查。

批准OOS调查报告，决定涉及批产品合格与否。

5.2.4 QA职责
5.2.4.1对OOS调查报告进行审核。

5.2.4.2参与OOS结果的原因调查。

5.2.4.3在产品的年度报告对OOS结果进行评价。

5.3 OOS结果调查处理
5.3.1 OOS结果评估
5.3.1.1 当一个样品检测结果不符合要求且没有明显原因解释时，QC检验员
要保留待测品制备液和标准品/对照品制备液，并及时通知QC主管。

5.3.1.2 QC主管与检验员一起进行调查。

包括(并不仅限于)以下内容：
·检验方法及操作过程系统适应性。

·讨论测试步骤标准品/对照品、试剂和样品是否正确，符合要求
·检查计算结果。

·检查仪器/设备包括校验、工作正常等。

·检查原始数据(如扫描/色谱图)。

·其他任何相关的因素。

5.3.2 若是明显的检验室差错（检验员差错、仪器设备或试剂、标准品、系
统适应性失败）造成的，保留原始记录并清楚注明测定结果无效，进行原样复验。

5.3.3 若原样复验合格，再次检验结果代替最初检验结果。

5.3.4 采取相应的纠正预防措施预防类似错误的发生。

实验室错误应该是极
少发生的。

频繁的错误暗示：检验员培训不充分、设备维护保养不善或没有得到正确校正、工作粗心。

应加强人员培训并改善实验条件，人员培训及实验条件的改进情况均应记录。

5.3.5 若检验不合格原因未找到，则评估为OOS，及时通知质量管理部经理，启动OOS调查。

5.3.6 OOS调查分为三部分：检验室调查、样品及取样过程调查、生产过程调查。

5.3.
6.1 检验室调查：QC主管在确认OOS结果后，应及时通报质量部，会同QA一起按以下步骤调查、分析超标原因（但不限于下列步骤）：标准：质量标准、操作标准、标准图谱是否现行，一致，无误。

样品：规格与标准是否一致，样品的处理、分发是否无误。

操作人员是否严格按分析方法操作，计算是否正确。

操作者本身是否有污染样品或样品溶液有洒出或样品成份未完全转移的可能。

使用仪器、分析器具、试剂是否正确。

仪器设备：状态是否完好，是否经过校正，校正结果是否在范围内，校正用标准是否正常；参数设置是否正确，零部件、附件、色谱柱、光源、色谱图等是否有异常；状态是否稳定正常（如升温、基线、能量、泄漏压力等）；电压是否正常；有否其他不正常原因。

试药试液是否过期；混合试剂比例是否配制正确、混合均匀；是否有变色、结块、潮解、分解、含量偏低现象；该产品生产厂的试剂以前是否用过；流动相脱气是否完全，气体的纯度、压力是否符合标准；是否有被污染的可能。

标准物质：标准品、标准液、滴定液，其它实物对照品（液）是否配制时间过久，或已过使用期；放置、贮存是否有问题；复标数据是否在原数据规定范围内；是否有降解的可能、或已结块、变色、潮解、发霉、或浓度已有变化；标准品或对照品的来源是否可靠。

操作：是否严格按规程执行；称量是否准确，天平是否异常；样品制备处理过程是否正确（稀释、萃取、回流水解、消化、燃烧、蒸馏、灼烧、研磨等过程的避光、避热、定量、振摇、防酸碱、反应完全、显色剂用量、湿度、防污染等）；分析用量（样品、标准品）是否太多或太少而影响灵敏度、分辨率或线性；定量玻璃仪器是否准确；所用的玻璃仪器、分析器具是否污染、泄漏，或需活化、恒重、干燥等前处理都已做妥。

环境：室温是否太高、太低或变化太大；是否湿度太高；以前是否发生过同样的问题；是否分析过程中还有异常情况。

5.3.
6.1.2 当分析不合格原因是检验室原因造成时，必须进行原样复验。

5.3.6.1.3原样复验指对第一次所取的样品的一部分按规定方法重新制备，进行的实验分析。

5.3.
6.1.4原样复验必须由另一名检验员执行，而不是原先的检验员执行。

重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定。

5.3.
6.1.5 原样复验原则上只进行一次。

重复的检验直到获得满意的结果是不允许的。

5.3.
6.1.6在确定了检验室错误的情况下，原样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果。

在OOS调查记录上应该保留最初结果并注明初次测定结果无效，相关人员必须签名及注明日期，并应包括对OOS的调查、QC主管的分析、总结；结束实验室调查。

5.3.
6.1.7在确定了检验室错误的情况下，原样复验结果不合格，再检验结果将取代最初检验结果。

在OOS调查记录上应该保留最初结果并注明初次测定结果有效，相关人员必须签名及注明日期，并应包括对OOS的调查、QC主管的分析、总结；结束实验室调查。

5.3.
6.2 当证据显示取样过程或样品有问题需重新取样测定。

5.3.
6.2.1当经过检验室调查确认OOS结果并非实验室误差时，QA需对取样过程及样品进行调查，并要求检验室重新取样检测。

5.3.
6.2.1.1 调查内容包括抽样是否准确，取样员本身是否有污染样品的可能，样品的混合、处理、分发是否无误，取样是否具代表性等。

5.3.
6.2.1.2 当调查的结果表明样本缺乏代表性、样本不正确、样品被污染时，需进行重新取样检验。

5.3.
6.2.2重新取样指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号产品中重新另取的第二组样品，供重新检验使用。

5.3.
6.2.2.1 重新取样应严格按照抽样办法进行。

由另一名检验员重新配制标准、溶液、流动相等，重新测定。

重新取样复验原则上只进行一次。

5.3.
6.2.2.2在明确了样品及取样过程错误的情况下，重新取样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果，在OOS调查记录上应该保留最初结果并注明初次测定结果无效，相关人员必须签名及注明日期，并应包括对OOS的调查、QC主管及QA的分析、总结；结束实验室及取样过程的调查。

5.3.
6.2.2.3 若重新取样复验结果仍不合格，在明确样品及取样过程调查中没有发生偏差，再检验结果将取代最初检验结果，则启动生产过程调查。

5.3.
6.3生产过程调查
当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差，经过样品及取样过程调查确认超标结果并非样品及取样误差时，可以推测是由于在生产过程中人为原因或设备原因或其他原因引起的产品失败。

5.3.
6.3.1 QA协同生产部门负责调查失败原因，以便确认造成OOS结果的原因。

5.3.
6.3.2如果OOS结果是非常关键的，如：产品测试结果超出允许范围之外，在找到产品失败的原因并采取了必要正确措施前，应停止以后批号的正常生产。

5.3.
6.3.3 QA部门应停止与失败有关批号的产品放行，直至调查结束。

5.3.
6.3.4开展具体调查时，物料记录、生产批记录等相关的记录都必须由相关部门严格审核，也可召集相关的操作工、车间主任调查所观察到生产过程中任何异常情况，也可对有关的设备、仪表、磅称、称重和测试装置及管线进行调查、检查和重新校验。

每一个相关部门都应对调查回顾情况给出评价。

5.3.
6.3.5失败产品的调查应当扩展到其它批号的产品以发现其对其它批号可能产生的影响。

5.3.
6.3.6若调查显示是生产过程产生差错，生产部门应根据调查所得情况填写OOS调查记录。

5.3.
6.3.7生产部门将完成的OOS调查记录递交QA，QA经过数据分析和对调查报告所发现的问题仔细推敲后，递交质量部经理批准后决定相关批次产品是否放行，结束OOS调查。

5.3.7检验结果数据处理：
当平行样中每一个检验结果均符合标准，且之间的偏差在1%以内（除另有规定外）时，可将分析数据平均处理后为最终检验结果。

但若旋光度测定时平行样中有检验结果不符合规定，每个数据之间的偏差不是很大时，分析数据平均处理后结果符合标准的可判为合格。

除此外使用平均处理方法，前提是每个测试结果均应符合标准，平均会掩盖因样品的不同部分引起的差异，故当平行样中有一检验结果不符合标准时，可判其检验结果不合格并展开相应的调查。

5.3.8微生物限度检测出现OOS结果调查
5.3.8.1实验室一旦发现微生物检验结果异常或超标，检验员应立即报告QC 主任,QC主任应组织微生物室组长、检验当事人、及其他相关人员（QA、样品来源部门）立即展开调查，直至调查工作全部结束为止。

5.3.8.2微生物检验结果超标调查分为三部分：实验室调查、取样调查、与生产过程相关的调查。

5.3.8.2.1实验室调查
5.3.8.2.1.1检验员职责做微生物限度检测的实验员应对检验结果的准确性负责，除此规定外还应注意:
●充分掌握检验方法，了解该方法原理、操作规程及注意事项，且通过培训资
格确认考核合格后上岗。

●确保所用仪器、材料符合微生物检验要求，过滤膜、稀释液及培养基等不但
经过有效灭菌处理，且均在有效期内。

●在检验操作过程中发生的一切差错，应及时作好记录并向相关负责人或QC
主管报告，以便尽快采取必要的补救措施，如重新申请取样复检等。

●凡是与OOS相关的培养基均不得被随意丢弃或处理，应立即向相关负责人或
QC主管报告，同时将相关培养基对污染菌进行鉴别，为OOS调查提供依据。

5.3.8.2.1.2 QC主管在接到OOS报告后，应及时按以下步骤调查分析超标原因并作出适当处理：
●检查所用的试验器具、材料、溶液、样品等是否正确、符合要求。

●与检验员讨论检验方法，确认无操作及理解方面的问题。

●检查实验操作有无操作方面的问题。

●检查仪器/设备运行是否正常。

●检查实验操作有无差错。

●检查在相关时段其他样品或同类样品的检测结果和微生物鉴别结果。

●检查阴性、阳性对照试验结果是否得当。

●检查检验时的环境质量状况及其中的污染菌鉴别资料，比较检验环境中的污
染菌与异常/超标结果之间的相关性。

5.3.8.2.1.3当有明显的证据表明系实验室的失误时，QC主任应将超标结果判定无效并进行复检，以获得反映样品实际情况的数据。

5.3.8.2.2取样调查无菌取样是对微生物检验用样品进行取样的基本要求，取样用容器、取样操作及取样环境均会对样品的微生物学特性产生影响。

若无明显证据表明是实验室失误时，应立即通知QA，以便作进一步调查，先作取样调查：
●与取样员讨论取样的具体过程，此时最好在取样现场演示当时取样的实际过
程，以确认取样过程的可靠性。

●检查取样容器的灭菌记录，并确认其处于有效期内。

●如可能，应检查取样环境的相关环境监测记录。

5.3.8.2.2.1当有明显的证据表明系取样的偏差时，QC主任应将超标结果判定无效并进行复检，以获得反映样品实际情况的数据。

5.3.8.2.2.2复检
5.3.8.2.2.2.1用于微生物检验的样品包装容器一旦被打开，即被认为是污染品，不得用于复检。

用于复检样品必须是包装完好的容器（取样后一直未被打开）。

5.3.8.2.2.2.2需要做微生物检查的半成品或介质（如工艺用水）在取样时取双份样品，一份用于检验，一份于低温下（5-8℃）留存备用。

对于成品复检必要时则需重新取样检验。

5.3.8.2.2.2.3复检时应由另一检验员进行。

5.3.8.2.2.2.4若复检结果及其他相关调查证明OOS为实验室失误或取样偏差所致，则复检结果可取代超标结果，但超标结果仍需保留，并做出说明，此说明应有相关人员和QC主任签名。

5.3.8.2.3生产过程调查若实验室调查OOS结果并非实验室偏差，也非取样偏差所致,则QA接到通知后应联合QC、生产相关人员进行全面生产调查，调查至少包括：
●对实验室调查结果的确认。

●检查历史数据和污染菌鉴别资料，弄明以前有否出现过类似问题。

●排出可能导致超标结果的生产步骤或因素。

●将批档案文件及实验室调查与取样调查报告进行回顾分析，缩小造成偏差原
因的范围。

制订临时取样计划，用以查明生产过程发生偏差的范围及程度。

6 OOS调查流程
OO S调查流程图
7调查报告
7.1检验室调查及取样调查由QC主管负责写出OOS调查报告并抄送QA,生产
过程调查由QA联合相关生产主管进行产品的相关生产调查并出具报告.调查结论及批产品合格与否时,应由质量部经理审核批准。

7.2生产人员根据调查结果，找出不合格原因，提出整改方案，质量部经理应对所提出的整改措施作出评价。

7.3 QA应监督生产是否根据整改措施按期整改，并跟踪整改效果、跟踪该批OOS物料最终去向及相关批次物料的质量情况；
7.4生产部门将调查结果、整改措施填写OOS调查记录后递交QA，结束OOS 调查。

8 OOS调查原则
8.1 一个不合格结果的调查在于及时，彻底，和完善的记录审核。

8.2记录应该反映通常采取的下列步骤：
8.2.1 调查的原因被清楚的确定。

8.2.2对可能引起问题的生产工艺流程进行了总结。

8.2.3文件审核的结果提供了实际的或可能的原因。

8.2.4审核并判断是否以前发生过这类问题。

8.2.5 应该描述采取的纠正措施
8.3 审核应该包括应包括可能受到影响的其他批次产品和所采用的整改措施的列表，该整改措施包括所有生产和质量控制相关人员的评论和签名。

8.4 生产过程调查应在10个工作日内完成，其他调查应在3个工作日内完成。

9 OOS的编号管理及记录归档
9.1质检中心按OOS发生的先后顺序对所发生的OOS进行编号管理，编号方式为：OOS -年份-产品编号-流水号，年份用四位数表示，流水号从001开始，例如：“OOS -2008—A-001”表示2008年质检中心在与氟苯尼考产品生产有关的检验过程中发生的第一个OOS。

9.2 OOS调查处理记录、相关的检验记录应由QA整理归档保存。

10附表
10.1 QC人员自查记录
10.2 QC负责人调查记录
10.3 OOS调查报告10.4 OOS登记台账
OOS调查报告
OOS登记台账
QC分析人员自查记录。