--现代制药中的绿色工艺PPT课件

3.生物制药工艺学
研究对象：生物技术药物(多肽、蛋白质、酶、核酸、生物活性代谢产物、天 然活性化合物及类似物)
研究内容：发酵、前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥
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二.现代制药工业的特点
1.高度的科学性、技术性
现代化的仪器设备（精密、连续、自动）；先进的生产技术；高效的管理手段
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3.廉价诊断试纸
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非营利机构Diagnostics For All正在等待监管机 构批准他们在非洲使用肝功能血检测试。比尔及梅琳 达•盖茨基金会资助的高智发明（Intellectual Ventures，位于美国华盛顿州），正在研究超敏感疟 疾测试和结核诊断尿检工具。华盛顿大学的生物工程 教授保罗•耶格尔（Paul Yager）也在研发一套检测 血液中埃博拉病毒蛋白的工具。
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西他列汀的第一代合成方法——利用手性辅助合成
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西他列汀的第二代合成方法——不对称催化合成
在第二代的合成工艺研究中，成功地抛弃了作为辅助试剂的手性胺的引入和手性 诱导，可以直接进行不对称催化氢化而高选择地制备光学活性的 - 氨基酰胺，高度 立体选择性ee 值高达98％，并成功实施了工业化生产。
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绿色化学工艺流程
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五、生产绿色化学品的典型方法
（一）重新设计少污染或无污染的生产工艺 （二）优化工艺条件 （三）改进操作方法 （四）采用新技术
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（一）重新设计少污染或无污染的生产工艺
1.在重新设计药品的生产工艺时应尽可能选用无毒或低毒的原辅材料来
在生产工艺已经确定的前提下，可以从改进操作方法入手，减少或消除污染物 的形成。
罗氟沙星合成中的对氯硝基苯氟化反应，原工艺采用DMSO做溶剂。而DMSO沸点 与对氟硝基苯沸点接近，难以直接用精馏分离，需用水蒸汽蒸馏才能获得对氟硝 基苯，产生废水。
后改用环丁砜做溶剂，反应除无机盐后，无废水产生。
NO2
D加 M热 SO
2.分工细致明确、质量标准规范
不同工序具有相对固定的人员配置；从药品的生产到临床试验、流通都有严格的质 量管理规范
3.生产过程复杂、品种繁多
原辅料种类繁多，仅辅料就有60多种；产品种类繁多；制造过程多反应单元、多反 应步骤，且经常几个反应单元串联；具有副反应，且反应复杂；溶剂种类多，其中部 分是危险品
这一新颖的生物酶催化反应消除了高压氢化、贵金属的使用以及随后的纯化过程， 绿色化程度更高，收率提高了10％～ 13％，而废物减少了19％。
为此，默沙东制药和Codexis 又获得了2010 年的美国总统绿色化学挑战奖。
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（二）优化工艺条件
化学反应的许多工艺条件，如原料纯度，投料比，反应时间，反应温度，反应压力， 溶剂，pH值等，不仅会影响产品收率，而且也会影响污染物的种类和数量。对化学反应的工 艺条件进行优化，获得最佳工艺条件，是减少或消除污染的一个重要手段。
为此，默沙东制药获得了2006 年的美国总统绿色化学挑战奖。
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西他列汀的第三代合成方法——生物酶技术催化合成
更加绿色环保的生物酶技术将中间体一步转变为手性胺，生成的副产物为丙酮。 经过改进的转氨酶与原来的酶相比，转化率提高了25000 倍，可在温和的条件下有效 地进行不对称还原胺化，高度立体选择性(ee值99.95％ )。
NO2
+HNO3
环丁砜
Cl
加热 F
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（四）采用新技术
使用新技术不仅能显著提高生产技术水平，而且有时也十分有利于污染 物的防治和环境保护。
药物中间体4-氨基吡啶：原工艺用铁粉还原需大量溶剂醋酸，产生废水 废渣。现先采用催化加氢还原，简化工艺操作，消除环境污染。
2.在重新设计生产工艺时，简化合成步骤，可以减少污染物的种类和数
量，从而减轻处理系统的负担，有利于环境保护。
西他列汀(sitagliptin，) ：从不对称催化氢化到无金属催化的生物酶工艺。
西他列汀
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西他列汀的第一代合成方法——利用手性辅助合成
西他列汀作用： 西他列汀是默沙东在2006 年获FDA 批准上市的一种降糖药，是二肽基 肽酶-4(DPP-4) 抑制剂。 西他列汀的第一代合成方法工艺使用多步反应才能制备API，其中包括 引入基团的保护和脱保护，以及手性胺的定量使用，对催化剂、手性膦配 体以及反应条件如溶剂、温度、压力、反应时间等工艺要求严格，这些都 不可避免地增加了试剂种类及溶剂用量，都是违背绿色化学原则的。
乙酰苯胺的硝化：原工艺要求溶于硫酸中，再加混酸进行硝化。后研究发现，乙酰
苯胺硫酸溶液中硫酸浓度已经够高，混酸中硫酸可以省去。这样不但节省大量硫酸，而且大
大减轻污染物的处理负担。
NHCOCH3
NHCOCH3
+HNO3
H2SO4
+H2O
NO2
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（三）改进操作方法
4.生产过程的连续性
不同工序间必须协调，符合一定的生产比例；不同工序间在时间上必须统筹安排
5.高投入、高产出
研发资金投入量大，一些国家仅次于国防科研的资金投入，居其他民用工业之首； 高产出和高效益
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三.制药工程技术的理解
1，上面蚀刻或覆盖了 可以分离、浓缩和混合液体的结构。纸本身就可以吸 收血液和尿样等液体，所以样本可以不依赖外力就流 过检测设备。试纸上的结构可以引导液体稀释，并发 生识别病原体或疾病标记物所需的化学反应。
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四、现代制药中的为什么要绿色工艺？？？
事故悲剧
1984 年12 月2 日午夜到3 日 凌晨，美国联合碳化公司 (Union Carbide) 在印度博帕 尔的农药厂，因管理混乱、操 作不当，致使地下储罐内的剧 毒物甲基异氰酸酯因压力升高 而爆炸外泄，造成近两万人死 亡，20 多万人受害，5 万人 失明，受害面积40平方公里， 数千头牲畜被毒死，对环境造 成了难以补救的破坏。该事件 是迄今为止世界上最严重的化 学灾难，对当时化学界造成巨 大震撼。
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2.抗病毒终极方案（2016年新发明技术）
病毒很擅长躲避人造药物的攻击，但它们面对罕见基因突变 ISG15时却很无力。带有这个突变的人能更好地抵御大多数可以感染 人类的病毒——但每1000万人里只有不到1人携带这一突变。
该怎么办呢？ 抗病毒终极方案（2016年新发明技术）
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一.制药工艺学的研究对象与内容
1.化学制药工艺学
研究对象：化学类药物 研究内容：化学药物的合成原理；工艺路线设计、选择、评价与中试放大；生 产过程的技术和管理；“三废”的防治
2.中药制药工艺学
研究对象：中药、天然药物 研究内容：前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥 理论基础是传统的中医药理论
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3.廉价诊断试纸
一个发着高烧的病人来到了非洲农村的一家诊所。诊断结果可能是从轻 度伤寒到埃博拉的任何一种疾病。即使这家诊所有验血设施，也需要几天时 间才能获得结果。
那么医生该怎么办呢？是开抗生素处方还是要求隔离病人？ 廉价诊断试纸
对埃博拉、肺结核等疾病的廉价快速的筛查方法，可以挽救偏远贫穷地 区病人的生命，这些测试只需要几美元，使用前也都不需要特殊训练。
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1.全新的抗生素
抗生素代表
该研究团队已经研究出另外两类抗生素：林可酰胺类抗生素 （lincosamide）和氨基糖苷类抗生素（aminoglycoside）
这类抗生素对革兰氏阳性菌作用较强，对厌氧菌效果较好。 林克酰胺类抗生素能够与核糖体上的50S核糖体亚基结合，阻止原核翻译的进 行，从而使细菌死亡。
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四、现代制药中的绿色工艺
绿色化工工艺：在制造和应用化学产品时应有效利用(最好可再生)原料,消
除废物和避免使用有毒的和危险的试剂和溶剂。而今天的绿色化工是指能够保护环境 的化工工艺技术.它可通过使用自然能源,避免给环境造成负担、避免排放有害物质. 利用太阳能为目的的光触媒和氢能源的制造和储藏技术的开发，并考虑节能、节省资 源、减少废弃物排放量。
药物临床 研究
制药工程 技术
药物产品
药品消费 需求
2.科学、技术、工程的区别和联系
（1）科学以发现为核心、技术以发明为核心、工程以建造为核心 （2）科学成果：概念、定律、理论、论文等；
技术成果：发明、专利、配方等； 工程成果：产品、设施等 （3）科学活动主体是科学家、技术活动主体是发明家、工程活动主体是企业家、工程师和工 人
美国博古诺维奇团队为了研究突变抑制病毒的机理，并找出模 拟这一突变的药物，找到了6个携带这一突变的人做实验。研究团队 为他们的基因组测序，分离了他们的血液和皮肤细胞。 研究人员让 这些细胞接触多种病毒，包括寨卡病毒、流感病毒和疱疹病毒，24 小时后，这些细胞里的病毒数量比正常细胞要低几个数量级。
2020年6月20日
美国疾病控制与预防中心表示，仅在美国，每年就有超过23000人因感染 抗生素无法对付的病菌而死亡。英国政府资助的一项研究估计，到2050年，全 世界每年会有1000万人死于耐药菌。
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全新的抗生素的合成
科学家正苦苦寻找能杀死超级病菌的新药，例如大环内酯类抗生素 （macrolide）。大环内酯是抗生素的一大门类，可以治疗一般的细菌感染， 包括肺炎、链球菌性咽炎、耳部和皮肤感染，以及性传播等疾病。
哈佛大学化学和化学生物学教授安德鲁•迈尔斯和他的团队找到了从头 合成大环内酯的方法。为了合成这种化合物，研究人员把大环内酯的结构分 解成8个基本模块，然后以新的形式把它们组合起来，利用不同的组合方式 调节其化学性质。迈尔斯团队在2016年5月发表于《自然》杂志的论文中表 示，他们已经合成了超过300种新型化合物。研究人员使用了14种致病细菌 进行实验，发现大多数化合物可以抑制细菌，而且有很多可以杀死耐药菌株。
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现代制药中的绿色工艺
主讲人：傅 彪
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现代制药中的绿色工艺
一.制药工艺学的研究对象与内容 二.现代制药工业的特点 三.制药工程技术的理解 四、现代制药中的为什么要绿色工艺？ 五、生产绿色化学品的典型方法（重点、考点） 六、新高科技绿色工艺技术与药品（重点、考点） 七、技术创新推动绿色制药 八、各大跨国药企获美国总统绿色化学挑战奖一览表( 制药工艺)
代替有毒或剧毒的原辅材料，以降低或消除污染物的毒性。
氯霉素的合成中，原采用氯化高汞做催化剂制异丙醇铝，后改用三氯化铝，减少 汞污染
氯霉素的合成
2Al+6(CH3)2CHOH 催化剂 2Al[(CH3)2CHO]3+3H2
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西北师范大学化学化工学院 （一）重新设计少污染或无污染的生产工艺
2017年1月15日26西北师范大学化学化工学院八各大跨国药企获美国总统绿色化学挑战奖一览表制药工艺2017年1月15日271999生物催化法生产抗痉挛候选药物ly3001642000有效生产抗病毒药物更昔洛韦ganciclovir2002重新设计并实施绿色工艺生产舍取林sertraline2004发展紫杉醇的绿色合成法paclitaxel2005重新设计并实施环保新工艺生产阿瑞吡坦aprepitant2006新颖绿色新工艺生产糖尿病新药sitagliptin2010生物酶催化法生产2011sherwinwilliams有限公司水基丙烯酸醇酸wbaat新涂料配方等新技术2013陶氏化学公司成功开发了evoquetm预复合聚合物技术2015环状碳酸酯和胺替代传统的异氰酸酯和多醇合成聚氨酯涂料和绝缘泡沫2016newlight的生物催化过程可由甲烷和二氧化碳生产热塑性塑料他们专有的细菌聚合酶可以利用垃圾填埋场堆肥沼气池或发电厂的碳排放废气与空气中的氧气反应生产聚羟基脂肪酸酯聚合物aircarbon
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2.抗病毒终极方案（2016年新发明技术）
方案一： 西奈山伊坎医学院的杜赞•博古诺维奇（Dusan Bogunovic）认
为，可以模拟这一突变来研发药物。如果他想得没错，他找到一种 可以临时对抗所有病毒的药物，让人不会因感染病毒而生病。而在 服药期间接触的病毒，病人还会对它们产生终身免疫力（如果病毒 没有像流感病毒那样发生突变）。 方案二：
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西北师范大学化学化工学院 六、新高科技绿色工艺技术与药品
全新的抗生素 抗病毒终极方案 廉价诊断试纸
2020年6月20日
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西北师范大学化学化工学院
六、新高科技绿色工艺技术与药品
1.全新的抗生素 设计新型化合物的方法可用来对抗耐药菌
很难想象一个没有抗生素的世界是什么样的，不过因为大规模地滥用抗生 素，我们正走近这样的世界。