免疫检查点抑制剂诱发甲状腺功能紊乱的研究进展

|甲状腺疾病专题|•综述•免疫检查点抑制剂诱发甲状腺功能紊乱的研究进展
崔雯锦胡欣韦晓陈国芳刘超
南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科，江苏省中医药研究院内分泌科
210028
通信作者：陈国芳，Email:chenguofang9801@ 126. c o m;刘超，Em ail:liuchao@nfm
【摘要】随着免疫检査点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs)在肿瘤领域的广泛应用，其
诱发的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs)愈发多见。

甲状腺功能紊乱在ICIs
治疗过程中最为常见，包括甲状腺毒症和甲状腺功能减退，但常因其症状轻微且缺乏特异性易被漏诊
或误诊。

掌握ICIs相关甲状腺功能紊乱的发病特点和诊断治疗要点，有助于临床医师对肿瘤免疫治
疗相关的常见内分泌不良反应及时识别和处理。

【关键词】免疫检查点抑制剂；免疫相关不良事件；甲状腺功能紊乱
基金项目：国家自然科学基金（81800756);江苏省第十六批“六大人才高峰”项目（W SISU)35);国
家中医药管理局重大疑难疾病中西医临床协作试点项目（2018);江苏省中医药领军人才项目
(SLJ0209)
D0I：10.3760/l21383-20200909-09019
Progress in immune checkpoint inhibitors induced thyroid dysfunction Cui Wenjin, Hu Xin, Wei Xi­
ao ^Chen Guofang y Liu Chax). Department of Endocrinology y the Affiliated Hospital of Integrated Traditional
Chinese and Western Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province Academy of Tradi­
tional Chinese Medicine ^Nanjing 210028 y China
Corresponding author：Chen Guofang, chenguofang9801 @ 126. com；Liu Chao, *****************
【Abstract】With the widely use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in the treatment of tumors,
the prevalence of immune-related adverse events (irAEs) induced by ICIs is increasingly widespread. Thy­
roid dysfunction is the most common adverse event, including thyrotoxicosis and hypothyroidism, but the
mild and atypical symptoms may lead to missed or delayed diagnosis. Understanding the characteristics, di­
agnosis and treatment of ICIs-related thyroid disorder may play an important role in the management of ICIs-
related endocrine dysfunction.
【Key words】Immune checkpoint inhibitors; Immune-related adverse events；Thyroid dysfunction
Fund program ： National Nature Science Foundation of China (81800756) ；The 16th Batch of 4iSix
Talent Peaks^ Project in Jiangsu Province (WSN-035) ；Pilot Project on Clinical Collaboration between Chi­
nese and Western Medicine for Major Difficult Diseases of the State Administration of Traditional Chinese
Medicine (2018) ；Leading Talents of Traditional Chinese Medicine in Jiangsu Province (SLJ0209)
DOI ： 10. 3760/cma. j. cnl21383-20200909-09019
随着近年来对肿瘤免疫治疗的深人研究，新型 抗肿瘤药物免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs)因其疗效显著逐渐用于临床，ICIs诱 发的免疫相关不良事件（immune-related adverse events,irAEs)亦受到广泛关注。

2018年，美国临床 肿瘤学会颁布ICIs诱发免疫相关不良事件的管理 指南，对内分泌系统不良事件做了初步介绍[1]。

随后，日本内分泌学会发布关于ICIs引起的内分泌相 关不良反应的临床指南1。

ICIs相关的内分泌irAEs以影响腺体功能为主要表现，包括甲状腺功能 紊乱、自身免疫性糖尿病、垂体功能减退和原发性肾 上腺功能减退，其中，甲状腺功能紊乱的发生率最 高[34]。

本文针对ICIs相关甲状腺功能紊乱，包括 临床特点、发病机制、诊治管理以及与肿瘤预后的关
联等方面展开具体介绍。

1ICIs概述
T淋巴细胞对肿瘤免疫应答的过程需要多种刺 激因子与抑制因子共同调控，抑制因子也称免疫检 查点。

肿瘤细胞可以利用免疫检查点抑制T淋巴 细胞功能，逃避免疫监视。

ICIs通过抑制免疫检查 点信号，恢复效应T淋巴细胞特异性识别功能，促 进其杀伤肿瘤细胞，系统性增强机体的抗肿瘤免疫 效应[5]。

目前用于临床的ICIs包括:细胞毒性T淋 巴细胞抗原 4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CT-LA4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(progmnmied c e l l death protein 1，PD-1)抑制剂以及程序性细胞死 亡蛋白配体 1(programmed c e l l death-ligand1，PD-Ll)抑制剂[2]。

2 ICIs相关甲状腺功能紊乱的临床特点
ICIs相关甲状腺功能紊乱最初可表现为甲状腺 毒症或甲状腺功能减退（简称甲减），但最终多表现 为甲减，且可能呈永久性。

按照美国国家癌症研究 所最新颁布的不良事件通用术语标准（Common Ter­minology C r i t e r i a for Adverse Events,CTCAE), 将免 疫治疗相关不良事件的严重程度分为5级：1级（无 症状，需临床观察）、2级（有症状，需药物治疗，限制 日常生活）、3级（严重症状，自我照顾受限，需要住 院）、4级（危及生命，需要紧急干预）和5级（死 亡）[3]。

多数ICIs相关甲状腺功能障碍严重程度分 级为丨〜2级，症状严重甚至危及生命者（C T C A E英3级）少见[4]。

2.1甲状腺毒症ICIs诱发的甲状腺毒症多呈暂 时性，因甲状腺内炎性反应破坏甲状腺细胞,引发甲 状腺激素一过性释放。

随病程迁移，甲状腺功能可 能恢复正常，但一般发展为甲减。

因ICIs导致 Graves病仅见个案报道⑶。

Lee等[6]总结了 35例 ICIs相关甲状腺毒症患者甲状腺功能的动态演变特 点，发现80%(28/35)会发展为甲减，从甲状腺毒症 开始到出现甲减的中位时间为42 d(14 ~ 169 d);其 余4例随访中甲状腺功能正常、1例随访期间死亡、1例失访、1例随访不到1周。

2018年，Barroso-5〇113£1等[4]发表关于ICIs相关内分泌疾病发病率的荟 萃分析，纳人38项研究，共7 551例患者，统计分析 显示甲状腺毒症发病率为2.9%，其中C T C A E这3级 占0. 10%[4]。

不同的治疗方案会影响发病率，PD-1抑制剂单药治疗的甲状腺毒症发病率最高（PD-1、PD-L1和CTLA4抑制剂分别为：
3.2%、0.6%和1.7%),联合CTLA4抑制剂，发病率进一步升高至8.0%。

ICIs相关甲状腺毒症发病的中位时间为47 d(14〜447 d)，联合C T L A W抑制剂治疗后，时间 缩短至 21 d(7~64 d)[6]。

2.2甲减ICIs相关甲减分为亚临床甲减与临床 甲减，临床甲减包括原发性甲减与中枢性甲减，后者 多与ICIs诱发的垂体炎有关，发生在治疗开始后第 6 ~ 12周[7]，炎性反应多发生在垂体前叶，一般不累 及垂体后叶[3]。

ICIs导致垂体炎的发病率不断升 高。

不同类型甲减的发病率受ICIs类型、剂量以及 治疗方案等因素影响。

总结近年来各类相关研究显 7p：，ICIs诱发甲减的总发病率为1.5% ~ 8.8%。

一 项纳入2 938例CTLA4抑制剂诱发内分泌免疫相关 不良事件的系统综述显示，中枢性甲减的发生率为 7.6%(4. 3% ~ 11.0%)，而原发性甲减的发生率为 5.6%(5.2% ~5.9%)，中枢性甲减的高发病率可 能与ICIs相关垂体炎多发生在CTLA4抑制剂治疗 后有关[7]。

Barroso-Sousa等「4的一项苔萃分析显7K 甲减发病率为6.6% ,多数为1 ~ 2级，CTCAE 3级及 以上占〇. 12% ,但没有具体区分甲减的类型。

治疗 方案对甲减发病率的影响趋势与甲状腺毒症一致。

甲减发生的中位时间为用药后70 d(27〜475 d)，多 迟于甲状腺毒症出现,而联合治疗不仅使发病率升 高，也使中位时间提前为63 d(24〜141 d)[6]。

3 ICIs相关甲状腺功能紊乱的发病机制
虽然，ICIs通过阻断抑制T淋巴细胞功能的调 节因子发挥抗肿瘤效应，但免疫系统的过度激活将 诱发全身多个系统的免疫毒性反应[5]。

ICIs相关甲 状腺功能紊乱的发病机制仍有待阐明，依据目前研 究，可分为以下两类。

3.1原发性甲状腺功能紊乱
3.1.1甲状腺自身抗体阳性甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)、甲状腺过氧化物酶 抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb)与自身免 疫性甲状腺病的发生、发展密切相关。

近来研究显 示，甲状腺自身抗体可能在ICIs相关甲状腺功能紊 乱中发挥作用。

Maekura等[8]发现，5例出现ICIs相 关甲状腺功能减退患者的甲状腺自身抗体至少有1项阳性，其中4例（占80%)基线TgAb和TPOAb均为 阳性。

在一项前瞻性队列研究中也证实，TgAb/ T P O A b阳性的患者，在PD-1抑制剂治疗后更容易发 生甲状腺功能紊乱（〇尺=9. 96,95% C/: 1.94 ~ 51. 1，P=0. 006)[9]，甲状腺自身抗体的存在可能作 为ICIs相关甲状腺功能紊乱发生的预测因素[8_9]。

建议对于已存在抗体阳性的患者，在接受PD -1抑制
剂治疗前后，应密切监测甲状腺功能9:。

滤泡辅助 性 T细胞（f o l l i c u l a r helper T cells，Tfh)是一种典型 的表达PD-1信号的辅助T细胞亚群，与血清TgAb/ TPOAb浓度呈正相关[KM1]。

1例男性肺癌患者在PD-1抑制剂治疗2周后,Tft水平从基线时的0.9%增加至3. 1% ,同时，患者TgAb和TPOAb在基线阳性 的水平上进一步升高并出现甲状腺功能减退，ICLs 可能通过抑制Tft细胞内PD-1信号，促进Tfh细胞 增殖，升高TgAb和TPOAb水平，诱发甲状腺免疫性损伤进而影响甲状腺功能:12]。

3. 1.2抑制调节性T细胞功能调节性T细胞 (regulatory T cells，Tregs)与PD-1/TO-L1途径的激活 均是终止免疫应答的关键，它们被抑制都可能导致 耐受性的破坏和自身免疫的发生[13]。

CTLA4作为 T细胞重要的负调节因子，在TregS*高表达,并在激 活Tregs中发挥关键作用[14]。

此外，PD-1/PD-L丨通路也可以通过促进Tregs的发育和调节Tregs的功能 维持免疫内稳态，预防自身免疫反应。

因此，ICIs可 能通过阻断C T L A W、PD-1/PD-L1抑制Tregs功能，同时增强效应T细胞发挥免疫作用，诱发免疫性甲状 腺炎，影响甲状腺功能[15]。

3. 1.3 PD-1/PD-L1抑制剂直接作用于甲状腺细胞 PD-1/PD-L1抑制剂诱导的甲状腺免疫毒性反应可 能与其直接作用于甲状腺细胞有关。

正常甲状腺细 胞表面可以表达PD-L1和PD-L2,识别并结合T淋巴 细胞表面的PD-1信号，保护正常甲状腺组织免于自 身免疫反应，而使用PD-】或PD-L1抑制剂会阻断这 种相互作用，自身反应性T细胞浸润甲状腺，诱发 甲状腺炎，导致甲状腺功能障碍[~。

3. 1.4单核细胞免疫表型变化近来研究发现，单 核细胞免疫表型变化可能是介导肿瘤免疫逃逸的潜 在机制。

C D14+单核细胞上人类白细胞抗原DR (H L A-D R)可以将细胞摄取的抗原肽呈递给T细胞 受体，使T细胞活化，而H L A-D R低表达或不表达的 单核细胞通常被称为C D14 +H L A-D R1"7%单核细胞，是一种免疫抑制单核细胞，在肿瘤患者中水平较高。

大量研究表明，这些免疫抑制单核细胞的高基线水 平与机体抗肿瘤反应减弱和（或）较差的临床预后 相关。

为确定P D-1抑制剂是否通过调整免疫细 胞表型、增强免疫功能而诱发甲状腺功能紊乱，Deliveni^W分析了 7例治疗后出现甲状腺炎的晚 期癌症患者(3例发展为甲减）的免疫细胞表型，与 9例自身免疫性甲状腺炎患者（7例桥本甲状腺炎、2例Graves病）和45例健康志愿者相比，ICI S相关甲状腺炎患者C D14+单核细胞H L A-D R表达最高，CD14 +H L A-D R l u/n e s细胞数量最低（P均 < 0•05 )。

通过上调单核细胞H L A-D R表达，激活T细胞恢复 免疫功能可能是ICIs诱发甲状腺炎、导致甲状腺功 能紊乱的潜在机制。

3.2继发性甲减原发性甲状腺功能紊乱多因自身免疫反应过度，直接作用于甲状腺所致。

ICIs还 可能通过作用于垂体间接影响甲状腺功能[1]。

ICIs 相关垂体炎多发生在CTLA4抑制剂治疗后，可诱发 垂体前叶功能障碍，导致促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，T S H)缺乏，出现中枢性甲减[3]。

关于ICIs相关垂体炎的发病机制，目前认为，C T L A W抑制剂可以诱发对垂体前叶的2型超敏反 应，激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和补体 途径，诱导垂体自身免疫反应，影响垂体功能[~。

4 ICIs相关甲状腺功能紊乱的诊治与管理
多数患者症状较轻且无特异性，容易忽视，每个 治疗周期前后应注意常规评估甲状腺及下丘脑-垂 体-肾上腺轴功能。

对于ICIs相关甲状腺功能紊乱 的诊断，一般依据实验室检测的T S H与FT4水平。

治疗根据其类型和C T C A E分级程度而定。

4.1甲减在诊治ICIs相关甲减前注意评估促肾 上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，AC T H)和皮质醇水平,排除肾上腺功能不全。

亚临床甲减 患者表现为T S H水平升高，FT4水平正常，一般无临 床症状;临床甲减，患者可出现畏寒、乏力等表现，实 验室检查FT4水平偏低，注意区分原发性甲减（高 T S H)与中枢性甲减（正常或低T S H)[3]D可以通过 垂体磁共振成像检查以及监测其他垂体前叶分泌的 相关激素水平（A C T H和卵泡刺激素等），对垂体炎 和垂体前叶功能做进一步评估，排除肾上腺、性腺功 能紊乱[3‘19]。

亚临床甲减（C T C A E矣1级），T S H<10 mIU/L且 患者无症状，可以每4 ~6周监测FT4、T S H水平并继 续使用ICIs，无须特殊处理;若经重复测定超过2次 及以上T S H英10 m IU/L,患者无症状也可考虑补充 甲状腺激素[u19]。

原发性临床甲减（CTCAE & 2 级），T S H>10mIU/L或患者有症状及中枢性甲减需 考虑暂停ICIs,加用甲状腺激素替代治疗，美国指南 建议,一般患者起始剂量为1.6网•k f1•f (老 年人或身体虚弱患者调整为25 ~ 50 ，每月复测T S H水平并调整剂量，使其达到参考范围或年龄 适宜范围[1’19]。

甲减患者在激素替代治疗使病情稳定（C T C A E矣1级）后可继续使用ICIs,在ICIs 治
疗期间需每6周监测甲状腺功能[1]。

中枢性甲减患者甲状腺激素替代剂量应基于FT4水平，注意维持FT4高于参考范围的均值水平，即17 ~22 Pm〇l/L，同时，监测T S H水平变化，其升
高可能预示着垂体分泌T S H功能的恢复和原发性 甲减的发生，应注意鉴别[3]。

中枢性甲减在补充甲 状腺激素的同时，要注意改善垂体炎及垂体功能减 退[119]，补充生理剂量的氢化可的松和性激素，注 意评估疗效。

若出现严重头痛、视力改变或肾上腺 危象甚至危及生命，需要立即住院治疗。

急性期，予 口服大剂量皮质类固醇（强的松每天1~2 m g/kg)，至少1~2周后可逐渐减量[1]。

如果同时合并肾上 腺功能不全，在补充甲状腺素1周前必须先补充氢
化可的松（丨〇~20 m g/d)u]。

4.2甲状腺毒症接受ICIs治疗后，患者若出现 怕热多汗、心悸、体重下降等症状，应筛查甲状腺功 能,实验室检查可表现为T S H降低、FT4水平升高。

此夕卜，通过测定甲状腺抗体（T P O A b、TgAb和T S H受 体抗体）、摄碘率与甲状腺超声等检查有助于进一步确定甲状腺毒症的病因。

如果患者症状轻微，
C T C A E矣1级，可在每4 ~6周监测FT4、T S H水平的 情况下继续ICIs治疗；一旦症状明显，C T C A E多2 级，考虑暂停ICIs治疗直至患者症状缓解，甲状腺 功能稳定1191。

对于已经出现甲状腺毒症的患者，建议每2 ~3周动态监测T S H和FT4水平1]。

一旦 发展为甲减,参考甲减治疗方案。

甲状腺毒症一般采用P受体阻滞剂（普萘洛尔
30 mg/d)，4 ~6周症状可缓解并停药；如果症状持 续，甲状腺功能未见改善（>6周），需考虑Graves病 的可能，一旦确诊，建议抗甲状腺药物治疗
ICIs相关甲状腺功能紊乱，除中枢性甲减外,一般不
需要糖皮质激素治疗，但对于严重的甲状腺毒症，
C T C A E3=3级，应立即住院并开始使用强的松每天
1 ~
2 mg/kg，持续1 ~2周后逐渐减量，同时口服抗 甲状腺药物[1]。

4.3严重甲状腺功能紊乱（甲亢危象与甲减黏液 性水肿危象）甲状腺损伤程度严重或医患双方长 期忽视甲状腺受损可能引起严重的甲状腺功能紊乱，但其发病率较低，约0.21 %[4i。

IC Is诱发甲状 腺危象以及甲减黏液水肿性昏迷的案例已有文献报 道。

McMillen等[M]报道了 1例24岁患黑色素瘤的 白人女性，在接受两个疗程的C L T A4抑制剂联合P D-1抑制剂治疗后，出现高热、心动过速、恶心呕吐 等症状，考虑免疫性甲状腺毒症合并甲亢危象。

立即住院予P受体阻滞剂控制心率、静滴氢化可的松 改善免疫毒性反应，同时，应用甲巯咪唑抑制甲状腺 素合成，但患者出现了白细胞计数下降的药物不良 反应，因此，改用消胆胺，通过增强肠肝循环对甲状 腺素的清除率来降低甲状腺素水平，有效控制了甲 状腺毒症[2°_21]。

诊断甲亢危象与ICIs相关比较困 难，建议先根据甲状腺危象评分标准判定患者病情,进行相应治疗后确定病因。

一例53岁转移性肺癌 的女性患者，在PD-1抑制剂治疗过程中出现言语含 糊、面部进行性弥漫性肿胀、全身无力、呼吸困难、怕 冷等症状，检测甲状腺功能提示严重甲减：TSH 237 mIU/L、FT4l pmol/L,考虑与免疫治疗相关的黏 液性水肿危象，排除肾上腺功能不全后，予静脉注射 联合口服补充左甲状腺素治疗[22]。

ICIs诱发的严重甲状腺功能紊乱危及生命，应 立即暂停ICIs治疗，甚至考虑永久停用。

患者须立 即住院并及时联合内分泌科医生提供专科治疗，出院后至内分泌科定期监测甲状腺功能，调整治疗方 案，维持甲状腺功能稳定后可以考虑继续肿瘤免疫 治疗。

鉴于ICIs相关甲状腺严重不良事件的发病 率较低,需更多研究与临床病例完善其诊治管理。

S ICIs相关甲状腺功能紊乱与肿瘤免疫治疗预后的关系
当自我免疫耐受程度降低到能触发内分泌irAEs时,免疫系统识别和破坏肿瘤细胞的能力也随 之增强[3]。

ICIs相关内分泌不良反应的出现，提示 肿瘤对ICIs治疗的免疫应答较好，其疗效与预后更 佳。

〇8〇1^〇等_11_评估48例晚期非小细胞肺癌（non­small c e l l lung cancer,NSCLC)患者接受 P D-1 抑制剂 治疗后甲状腺功能紊乱的发生与无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总体生存期的关系，发现发生甲状腺功能紊乱者较未发生者的总生 存时间明显延长(40个月比14个月，P=0.029)，虽 然PFS差异没有统计学意义，但仍长于未发生甲状 腺功能紊乱的患者（8个月比2个月）。

1^111等[24]纳 人58例IV期NSCLC患者，探究甲状腺功能紊乱的发 生与PD-1抑制剂疗效的关系，结果表明：发生和未 发生甲状腺功能紊乱的患者PFS分别为118 d和61 d,差异有统计学意义；C〇*回归分析显示，甲状腺功能 紊乱的出现是免疫治疗预后良好的独立预测因素，可为晚期NSCLC患者的疗效监测提供辅助信息。

6总结
甲状腺功能紊乱作为ICIs治疗后常见的不良 反应，因症状缺乏特异性而易漏诊、误诊。

肿瘤科与
内分泌科医生应掌握ICIs相关甲状腺功能紊乱的 识别处理,对其发病特点、发病机制、诊治管理以及 与肿瘤预后的关系应有全面的认识。

ICI S相关甲状 腺功能紊乱主要与激活T细胞免疫功能破坏甲状 腺细胞有关，而免疫系统的过度激活预示肿瘤患者 有更强的治疗效果，且多数患者病情可控。

对于接 受ICIS治疗的肿瘤患者，应建议在每个治疗周期前 后常规评估甲状腺功能，治疗期间每4〜6周监测 T S H和FT4水平，一旦发现甲状腺激素分泌异常，立 即至内分泌专科就诊，减少漏诊误诊率，降低肿瘤免 疫治疗的风险。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020^09~09)
(本文编辑:乔玲）。