不同高尿酸血症动物模型构建方法的比较

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展及死TU切相关，俨然已经成为威胁人类健康的主要问题之一，受到越来越多科研工作者6关注；故稳定高尿酸血症动物模型的构建显得尤为重要，现有高尿酸血症动物模型6造模方法众多，但多存在一定的限制和不足，尚无公认的高尿酸血症动物模&。

本文对—几年来常用6高尿酸血症动物模型进行系统回顾，并结合多年高尿酸血症动物模型构建6经验，对其中存在的问题进行了阐释，提出更为合理的高尿酸血症动物模型。

234：尿症;mn;o{;*物模&
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・・}~j'"1",™} ~L1@,d<Y1,?‘o K,,?‘5%~25%,+C+_,-t 达0.2亿，并呈现发病年龄年轻化的趋势^9］。

近年来，很多研究显示高尿酸血症不仅与动脉粥样硬\、8BA<、??［4~9>?1B 发［mn o~X p,E W5$A>病发
和发展的独立危险因素［10］。

高尿酸血症已经成为威胁人类健康的主要问题之一，受到越来越多科研工作者的关注;同时高尿酸血症动物模型成为这一研究的—*,s酸血症动|的造模方法众多，但多存在一定的限制和不足，尚无公”的酸血症动物。

者"#5题多年
尿酸血症动物模型构建的经验，对近年来高尿酸血症动物模型构建方法进行归纳总结，并提出合理的模型构建方法，以期为相关科研工作者提供参考。

s酸血症动物'\总结。

・K
090・
酸血症的8主5s 丰富的蛋白质与核昔酸，通过饲喂等途径进入动物体内，进而提升黄_吟氧化酶的活性，促使实验动物\“U w酸。

s［00?4的F,成E酸血症,
研究结果表明单纯的酵母膏在制备时剂量和周期的要求较为严格，以中等计量短期（2周）较为理想，时间过长血尿酸水平则会下降，剂量过高死亡率会大。

5因为类动物体内存在酸酶,会自然地降低血尿酸的水平,故单纯的酵母干预法成的、1的酸血症。

酸血症的8一5在
细胞内迅速被磷酸化，进而导致_吟代谢酶活性增2,而酸水平［02；y5多
增加体内乳酸的生成量,由于乳酸与尿酸的相似性,会竞争性的抢夺尿酸盐转运体SLC2A9,因此抑制酸3,在中酸3的）［03］。

故+3谢;合］酸血症合并的。

092・R
酸酶酸迅化@成, E=［而3,由人类化>中
了此基因，故在造模中降低尿酸酶活性不仅与人类发病机制更贴近，而且成模时间短，效果明显。

通常37方酸酶的性加t:一5利用基因工程技术获得尿酸酶缺乏的基因突变小鼠［10］；Wu等“］利用缺乏尿酸酶的突变小鼠进行研究,发由此7酸酶性v4,动物体内尿酸水平极高，肾脏的负担持续加重,半数以上的小存4。

故此法成为
的动物；y5用抑酸酶性的化{物,如氧嗪酸（potassium oxooate）等，其抑制原理是根据自身结构的相似性（类似于尿酸的_'环）竞争性的酸酶结合,抑体内的成,大地
高了体内尿酸的水平少，0］;Johnson等］采用含有5%K-oxonate的饲料喂养大鼠，干预3周后成功出酸血症大,结显示血酸
尿酸的水平远高于对照组,约为其3~4倍,在此基础上继续喂养9d同时每天补给0%的外源尿酸，血酸水平为的6倍,酸水平到22倍,并且}~时长出类似人类酸性
病的症状。

由此可见,上述两种造模方法以第二种更为理想，同时也比较符合人群罹患高尿酸血症的病理改变。

2・R
fg常用的方法有种,一是用抑酸排泄的药物，主要为乙胺丁醇和烟酸。

其二是增加尿酸前体物质腺_'的摄入。

①基金项目：.黑龙江省大学生创新创业训练计划项目一般项目，编号：251815222572；2.黑龙江省属高校基本科研业务费项目，编
号：2416-KYYWF-4520；3.佳木斯大学研究生创新项目，编号:BC2515_051。

作者简介:刘丽兰（1597~）女，黑龙江佳木斯人，在读本科生。

通讯作者：白雪（1980~）女，黑龙江佳木斯人，博士，讲师。

E-mail：BaOuel982@065.am 。

-20•黑龙江医药科学2017年12月第42卷第6期
2-1抑制尿酸排泄
s[19]3药|d i.jE $A d<Yw。

'™!C w d<d1'",E W('mno“d 的排出，减轻肾脏负担，避免肾损害的发生，在研究后期的肾脏病理学检查中未发现明显损害。

但乙胺.j's y1A,DE1B';
此模型更符合继发性高尿酸血症的临床表现,明显区别于原发性高尿酸血症,故不能对其进行常规高尿酸血症的研究。

当然该模型也具有自己的优势,其存在抑制尿酸排泄的因素，同时又没有外源性尿酸的补充,是较为理想的降尿酸药物筛选模型。

2.6增加U票吟的摄入
尿酸在体内的前体物质主要有腺_吟核昔、次黄_吟核昔、次黄_吟和黄_';而目前常用的前体物质为次黄_'和腺_'。

其中，腺_'制备高尿酸血症模型的原理是腺_'能够提高体内尿酸生成的'",v E\“酸;酸的C3;E 且大剂量的腺_'可与黄_'氧化酶作用产生2,8 -二轻基腺_'，由于产物极难溶于水，故沉积在肾小管，造成肾功能的损害，抑制尿酸排泄。

杨桂梅等[0]通过不同剂量的腺_'造模发现，无论剂量的高低，腺_'组的肾脏损伤都十分严重，且肾脏损伤出的时•酸2的时;酸是小w 的,X p。

由此1,o
尿酸血症尚存在一定差距，但由于腺_'本身的肾性,用&。

7混合型
混合造模的方法很好的弥补了单一药物制备高酸血症中的,性,H
持续时间。

而且混合造模的方法还可以提供新的研究思路，在构建高尿酸血症模型的同时并发其他疾病，更符合人类慢性病的发展过程。

故近年的很多研究用混合方法造,中酸酶抑———
嗪酸钾为常用药物，但是值得注意的是,并非所有的混合(的。

酸酸合用，并大?M
注14e，成酸血症。

此在补外源酸的同时抑酸酶性，—究尿酸浓度与体内氧化应激的相关关系[]。

但是Lin 等[]联合高酵母饲料、腺_'和氧嗪酸钾共同造模时,发现尽管血尿酸水平升高明显且稳定，但随着造模时间延长，大鼠死亡率不断增2,尤其是在5周以,大mn‘230%,eh在药物联用时种类不可过多，避免造成实验动物机体的巨大损害。

在胡庆华等[27]联合腺_'和盐酸乙胺丁j的酸血症中,病发
型组中大量炎性细胞浸润，肾小管破坏严重,积聚尿酸盐结晶，表明此模型有形成痛风的可能。

4课题组筛选的造模方法
我们课题组前期的研究发现，腺_'与酵母混合2小出酸性病的病@化[24]。

为一m研究种造方法的性,我
又开展了通过大鼠制备高尿酸血症模型的相关实验研究,大的血酸水平断,实3
月后在肾脏处出现尿酸盐结晶。

随后我们课题组对o实方法中存在的药物S动物~
一等问题进行了改进，采用100mg/(kg•4)腺_吟灌胃和20%酵母饲料辅助的造模方法，并分笼饲,~物;方法实大的=程度好，尿酸水平显著升高，肾脏在造模2个月左右逐渐出现尿酸盐结晶，此后动物体内的尿酸水平渐为正常,痛风,-痛风成时的酸水平相;在造
程中损明显,人类的发病为近,病@化更近人类的病@化;并且造模后期形成的尿酸盐沉积及尿酸水平趋于正常)更近人类的,病程。

综上所述，该造模方法使得高尿酸血症模型的
性、性时性方”有,为痛风
模型的建立与研究奠定了基础。

因此，我们初步判断认为酵母联合腺_'的方法是比较稳定的制备慢性酸血症的造方法。

5不足及展望
综合上,N同的造方研究结
果，我们现有造模方法具备如下特点:1)虽然上述动物的血酸水平_实的c,是造时;,性未-;因此,上动物m 用@性病症的研究,慢性疾病的研究
靠性有多大还有待商榷。

2)0述模型在造模方法上为特药物,@动物体内的酸)平衡，使得体内尿酸生成过多和或排泄减少，但是人类酸血症的成=*@tu多方”因的:;,而:;是在目前的中法体的,故造方法人类的发病存在差%,法d人类,酸血症痛风的病@程。

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(Jiamusi Universitp,Jiamusi154057,China)
Abstrrce:Objective:Tha prevvlexca of hyperuUkmiv ig tha world is on tha Osa,ang is closeip relate-ta tha occhrrexca,dyVopmat and death of atherosclerosis,essextiai hypCTtexsOn,corona^0x1hisexsa,diaketas ang sc on.Ci hus becoma ona of tha main proniems threatexing humyg health and hus been paiO more ang more ai-tention bp researchers.Therefore,it is assentiO ta astaklisP stakie hyperuUcemia anioai monei.Thera are magp methons ta estaklisP iis anioai monel-bui alt of them hove soma lioitations ang deficiexcias:sc there is go recon-nizeV hypyuUcemia anioai monel.A this pdpae,tha cammon anioai monVs of hyperuUcemia io recexi yecro were eeenewedsnsaemaanha e n agdbasedogaheeopeenegheoohogsaeuhangaagnmaemodeesoohnpeeuenhemnaooemagn yevro:the existing proniems were expUigeV,ang n more rexsonakia anioai monel of hyperuUcemia wus pui fe waed.
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