丹参酮ⅡA 对宫腔黏连模型大鼠子宫内膜容受性的改善作用及其机制

第47卷第1期2021年1月吉林大学学报（医学版）
Journal of Jilin University（Medicine Edition）
Vol.47No.1
Jan.2021
DOI：10.13481/j.1671⁃587Ⅹ．20210116
丹参酮ⅡA对宫腔黏连模型大鼠子宫内膜容受性的
改善作用及其机制
刘静乔1,孟亚丽1,徐淑稳1,王云灿2,王娜1,王玉静1
（1.河北医科大学第一医院妇科，河北石家庄050031；
2.河北医科大学第一医院超声科，河北石家庄050031）
［摘要］目的
目的：观察宫腔黏连（IUA）模型大鼠子宫内膜中整合素αVβ3和白血病抑制因子（LIF）表达水平，探讨丹参酮ⅡA对IUA大鼠子宫内膜容受性的影响。

方法
方法：50只雌性SD大鼠随机分为对照组、模型组、低剂量丹参酮ⅡA组、中剂量丹参酮ⅡA组和高剂量丹参酮ⅡA组。

采用刮宫法建立大鼠IUA模型。

造模7d后低、中和高剂量丹参酮ⅡA组大鼠分别灌胃给予5、10和20mg·kg－1丹参酮ⅡA，对照组和模型组大鼠给予等体积生理盐水，每天1次，连续给药14d。

HE染色观察各组大鼠子宫内膜组织病理形态表现，Masson染色检测各组大鼠子宫内膜纤维化面积比，免疫组织化学法检测各组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF蛋白表达水平，实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测各组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF mRNA表达水平。

结果
结果：HE染色，对照组大鼠宫腔结构完整，子宫内膜较厚，腺体丰富，细胞排列整齐；与对照组比较，模型组大鼠子宫内膜组织中细胞排列紊乱，纤维化增生；与模型组比较，低、中和高剂量丹参酮ⅡA组大鼠宫腔结构明显改善，子宫内膜增厚，细胞排列较整齐，纤维细胞减少。

与对照组比较，模型组大鼠子宫内膜组织中腺体数明显减少（P<0.05），纤维化面积比明显升高（P<0.05），整合素αVβ3和LIF蛋白及mRNA表达水平明显降低（P<0.05）；与模型组比较，低、中和高剂量丹参酮ⅡA组大鼠子宫内膜组织中腺体数明显增加（P<0.05），纤维化面积比明显降低（P<0.05），整合素αVβ3和LIF蛋白及mRNA表达水平明显升高（P<0.05）；与低剂量丹参酮ⅡA组比较，中和高剂量丹参酮ⅡA组大鼠子宫内膜组织中腺体数明显增加（P<0.05），纤维化面积比明显降低（P<0.05），整合素αVβ3和LIF蛋白及mRNA表达水平明显升高（P<0.05）；与中剂量丹参酮ⅡA组比较，高剂量丹参酮ⅡA组大鼠子宫内膜纤维化面积比明显降低（P<0.05），整合素αVβ3和LIF蛋白及mRNA表达水平明显升高（P<
0.05）。

结论：丹参酮ⅡA可通过上调子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF的表达，改善IUA大鼠子
宫内膜容受性，且呈剂量-效应依赖性。

［关键词］宫腔黏连；丹参酮ⅡA；子宫内膜；容受性
［中图分类号］R711.74［文献标志码］A
Improvement effect of tanshinoneⅡA on endometrial
receptivity of intrauterine adhesion model rats
and its mechanism
LIU Jingqiao1,MENG Yali1,XU Shuwen1,WANG Yuncan2,WANG Na1,WANG Yujing1（1.Department of Gynecology，First Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang050031，China；
[文章编号]1671⁃587Ⅹ(2021)01⁃0118⁃07
[收稿日期]2020⁃05⁃08
[基金项目]河北省卫健委医学科学研究项目（20190486）
[作者简介]刘静乔（1983－），女，河北省晋州市人，主治医师，医学硕士，主要从事妇产科基础和临床方面的研究。

[通信作者]孟亚丽，主任医师，硕士研究生导师（E-mail：jingqiao8383@）
118
刘静乔，等.丹参酮ⅡA对宫腔黏连模型大鼠子宫内膜容受性的改善作用及其机制
2.Department of Ultrasound，First Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang050031，China）
ABSTRACT Objective：To observe the expression levels of integrinαVβ3and leukemia inhibitory factor
（LIF）in endometrium of the intrauterine adhesion（IUA）model rats，and to explore the effect of tanshinoneⅡA on endometrial receptivity of the IUA rats.Methods：Fifty female SD rats were randomly divided into control group，model group，low dose of tanshinoneⅡA group，medium dose of tanshinoneⅡA group and high dose of tanshinoneⅡA group.The IUA rat models were established by curettage method. Seven days after molding，the rats in low，medium and high doses of tanshinoneⅡA groups were respectively given5，10and20mg·kg－1tanshinoneⅡA，while the rats in control group and model group were given equal volume saline once a day for14d.HE staining was used to observe the pathomorphology of endometrium tissue of the rats in various groups.Masson staining was used to detect the fibrotsis area ratios of endometrium of the rats in various groups.Immunohistochemistry method was used to observe the expression levels of integrinαVβ3and LIF proteins in the endometrium tissue of the rats in various groups. Real-time quantitative PCR（RT-qPCR）was used to detect the expression levels of integrinαVβ3and LIF mRNA in the endometrium tissue of the rats in various groups.Results：The HE staining results showed the complete structure of uterine cavity，thick endometrium，abundant glands and orderly cell arrangement of the rats in control group；compared with control group，the cells in endometrium tissue of of the rats in model group were disorganized with fibrotic hyperplasia；compared with model group，the structures of uterine cavities of the rats in low，medium and high does of tanshinoneⅡA groups were obviously improved，the endometrium was thickened，the cell arrangement was in better order，and the fiber cells were pared with control group，the number of endometrial glands of the rats in model group was significantly decreased（P<0.05），while the fibrosis area ratio was significantly increased（P<0.05），and the expression levels of integrinαVβ3and LIF protein and mRNA were significantly decreased（P< 0.05）.Compared with model group，the number of endometrial glands in low，medium and high doses of tanshinoneⅡA groups were significantly increased（P<0.05），while the fibrosis area ratios were significantly decreased（P<0.05），and the expression levels of integrinαVβ3and LIF protein and mRNA were significantly increased（P<0.05）.Compared with low dose of tanshinoneⅡA group，the number of endometrial glands of the rats in medium and high doses of tanshinoneⅡA groups was significantly increased（P<0.05），while the fibrosis area ratios were significantly decreased（P<0.05），and the expression levels of integrinαVβ3and LIF proteins and mRNA were significantly increased（P<0.05）；compared with medium dose of tanshinoneⅡA group，the number of endometrial glands of the rats in high dose of tanshinoneⅡA group was significantly increased（P<0.05），while the fibrosis area ratios was significantly decreased（P<0.05），and the expression levels of integrinαVβ3and LIF protein and mRNA were significantly increased（P<0.05）.Conclusion：TanshinoneⅡA can improve the endometrial receptivity of the IUA rats by upregulating the expressions of integrinαVβ3and LIF in endometrium tissue of the rats in a dose-dependent manner.
KEYWORDS intrauterine adhesion；tanshinoneⅡA；endometrium；receptive
宫腔黏连（intrauterine adhesion，IUA）是由于宫腔内手术操作和细菌感染等原因导致子宫腔、子宫峡部及子宫颈管损伤引起腔壁相互黏连。

IUA 患者常表现为月经紊乱、周期性腹痛、不孕和自然流产，严重影响患者身心健康［1］。

目前对IUA的治疗主要以宫腔镜IUA分离术为主，术后使用雌激素、宫内置入宫内节育器和干细胞治疗，但复发率较高，且具有一定的局限性［2］。

近年来，中药以其安全性高和疗效广泛的特点受到学者关注，在治疗IUA方面具有明显效果［3-4］。

唇形科植物丹参具有活血调经、排脓消肿的功效，临床常应用于血瘀经闭和月经不调等妇科疾病［5］。

研究［6］表明：丹参具有明显的类雌激素治疗作用，具有辅助治疗绝经性疾病的用途。

丹参酮ⅡA是丹参提取物脂溶性
119
第47卷第1期2021年1月吉林大学学报（医学版）
菲醌化合物总丹参酮中的主要有效成分。

目前国内外尚未发现关于丹参酮ⅡA对子宫内膜容受性影响相关机制的研究。

本研究通过建立实验性大鼠IUA 模型，通过观察丹参酮ⅡA对大鼠子宫内膜容受性相关指标整合素αVβ3和白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）表达水平的影响，探讨其预防IUA的效果及机制。

1材料与方法
1.1实验动物雌性SD大鼠50只，15周龄，体质量（250±20）g，购自河北以岭医药研究院有限公司，动物使用许可证号：SYXK（冀）2015-0064。

室温饲养，实验前适应性饲养1周，期间自由摄食和饮水。

1.2主要试剂和仪器丹参酮ⅡA（中国药品生物制品检定所），HE染色试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司），Masson染色试剂盒（南京森贝伽生物科技有限公司），鼠抗人整合素αVβ3单克隆抗体（美国BD公司），兔抗人LIF多克隆抗体（美国Abbiotec公司）。

HY-1508型石蜡切片机（上海华岩仪器设备有限公司），CX43型生物显微镜（日本Olympus公司），9700型PCR扩增仪（美国ABI公司）。

1.3实验动物造模及分组50只雌性SD大鼠随机分为对照组、模型组、低剂量丹参酮ⅡA组、中剂量丹参酮ⅡA组和高剂量丹参酮ⅡA组，每组10只。

除对照组外，其余各组大鼠根据文献［7］方法，在无菌条件下采用刮宫法建立大鼠IUA模型：腹腔注射水合氯醛麻醉大鼠，解剖下腹部，暴露双侧子宫，于子宫分叉右上方行切口，行刮宫法，至子宫四壁感觉粗糙时，停止操作，缝合切口，给予青霉素消炎。

造模7d后，低、中和高剂量丹参酮ⅡA组大鼠分别灌胃给予剂量为5、10和20mg·kg－1的丹参酮ⅡA，对照组和模型组大鼠给予等体积生理盐水，每天1次，连续给药14d。

1.4HE染色观察大鼠子宫内膜组织病理形态表现末次给药后24h取各组大鼠子宫内膜组织，采用10%甲醛固定，无水乙醇脱水，石蜡包埋，行组织切片，厚度为4μm，漂洗，行HE染色，采用苏木精染色5min，置入含1%HCl的无水乙醇中固定，采用伊红染色4min，清洗，置于高倍镜（×200）下观察，计数子宫内膜组织中腺体数，取平均值。

1.5Masson染色检测大鼠子宫内膜纤维化面积比每组随机选取3张大鼠子宫内膜组织切片，行Masson染色，在高倍镜（×200）下随机选取6个视野，应用图像分析系统Image-Pro Plus6.0计算子宫内膜纤维化面积比，子宫内膜纤维化面积比=子宫内膜间质纤维化面积/视野总面积×100%，取平均值。

1.6免疫组织化学法检测大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF蛋白表达水平取各组大鼠子宫内膜组织切片，常规脱蜡至水，采用3%H2O2灭活内源性酶，热修复抗原，加稀释一抗整合素αVβ3（1︰100）和LIF（1︰100），4℃下过夜，加入二抗，于37℃孵育30min，加入辣根过氧化酶标记链霉素卵蛋白，于37℃孵育30min，DAB显色，苏木素复染，阳性细胞呈棕黄色，阴性对照用PBS 缓冲液代替一抗。

置于高倍镜（×400）下随机选取6个视野，采用图像分析系统Image-Pro Plus6.0分别测定整合素αVβ3和LIF阳性染色区域的平均吸光度（A）值，以A值代表目的蛋白表达水平。

1.7实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF mRNA表达水平取各组大鼠子宫内膜组织，按照总RNA提取试剂盒说明书步骤提取总RNA，采用紫外分光光度计测定RNA浓度，按反转录试剂盒说明书方法将RNA反转录成cDNA，以cDNA为模板，进行实时荧光定量PCR扩增。

αVβ3：上游引物5'-TCATGGACTCCTGTGCCCCGTGGCT-3'，下游引物5'-CCTCCAGCTGCGGTGGACTGAG-CCT-3'，345bp；LIF：上游引物5'-GGGAT-TGTGCCCCTACTGC-3'，下游引物5'-GCTGA-GGAGGCCCCTCATGAC-3'，429bp；β-actin：上游引物5'-ATGCCATCCTGCGTCTG-3'，下游引物5'-CTGGAAGGTGGACAGTGAG-3'，542bp。

扩增条件：95℃预变性2min；95℃、20s，60℃、33s，72℃、30s，共35个循环。

整合素αVβ3mRNA和LIF mRNA引物均根据标准RT-PCR引物设计原则，由上海生工公司设计并合成。

以β-actin为内参，采用2－ΔΔCt值表示目的基因mRNA相对表达水平。

1.8统计学分析采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析。

各组大鼠子宫内膜组织中腺体数、纤维化面积比、整合素αVβ3和LIF蛋白及mRNA表达水平均符合正态分布，以x±s表示，多组间样本均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验。

以P<0.05为差异有统计学意义。

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刘静乔，等.丹参酮ⅡA 对宫腔黏连模型大鼠子宫内膜容受性的改善作用及其机制
2结果
2.1
各组大鼠子宫内膜组织病理形态表现
对照
组大鼠宫腔结构完整，腺体丰富，细胞排列整齐；与对照组比较，模型组大鼠子宫内膜组织中腺体减少，细胞排列紊乱，纤维化增生；与模型组比较，低、中和高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠宫腔结构明显改
善，子宫内膜增厚，细胞排列较整齐，纤维细胞减少。

与对照组比较，模型组大鼠子宫内膜组织中腺体数明显减少（P <0.05）；与模型组比较，低、中和高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜腺体数明显增加（P <0.05）；与低剂量丹参酮ⅡA 组比较，中和高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中腺体数明显增加（P <0.05）。

见图1和表1。

2.2各组大鼠子宫内膜组织中纤维化面积比与
对照组比较，模型组大鼠子宫内膜组织中纤维化面积比明显升高（P <0.05）；与模型组比较，低、中和高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中纤维化面积比明显降低（P <0.05）；与低剂量丹参酮ⅡA 组比较，中和高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中纤维化面积比明显降低（P <0.05）；与中剂量丹参酮ⅡA 组比较，高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中纤维化面积比明显降低（P <0.05）。

见图2和表2。

2.3
各组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF
蛋白表达水平
整合素αVβ3和LIF 主要表达于子
宫内膜组织中腺上皮及腔上皮细胞细胞质和细胞
膜。

与对照组比较，模型组大鼠子宫内膜组织中整
A ：Control group ；
B ：Model group ；
C ：Low dose of tanshinone ⅡA group ；
D ：Medium dose of tanshinone ⅡA group ；
E ：High dose of tanshinone ⅡA group.
图1各组大鼠子宫内膜组织病理形态表现（HE,×200）
Fig.1
Pathomorphology of endometrium tissue of rats in various group(HE,×200)
表1
各组大鼠子宫内膜组织中腺体数
Tab Tab..1Number of endometrial glands of rats in various
groups
(n =10,x ±s )
Group Control Model
Tanshinone ⅡA Low dose Medium dose High dose
Number of endometrial glands
29.31±5.265.60±1.51*12.84±3.62△21.50±3.01△#23.41±3.45△#
*
P <0.05compared with control group ；△P <0.05compared with
model group ；#P <0.05compared with low dose of tanshinone ⅡA
group.
A ：Control group ；
B ：Model group ；
C ：Low dose of tanshinone ⅡA group ；
D ：Medium dose of tanshinone ⅡA group ；
E ：High dose of tanshinone ⅡA group.
图2
各组大鼠子宫内膜组织Masson 染色结果（×200）
Fig.2
Results of Masson staining of endometrium tissue of rats in various groups(×200)
121
第47卷
第1期2021年1月
吉林大学学报（医学版）
合素αVβ3和LIF 蛋白表达水平明显降低（P <0.05）；与模型组比较，低、中和高剂量组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF 蛋白表达水平明显升高（P <0.05）；与低剂量丹参酮ⅡA 组比较，中和高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF 蛋白表达水平明显升高（P <0.05）；与中剂量丹参酮ⅡA 组比较，高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF 蛋白表达水平明显升高（P <0.05）。

见表3和图3。

2.4
各组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和
LIF mRNA 表达水平
与对照组比较，模型组大鼠
子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF mRNA 表达水
平明显降低（P <0.05）；与模型组比较，低、中和高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF mRNA 表达水平明显升高（P <0.05）；与低剂量丹参酮ⅡA 组比较，中和高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF mRNA 表达水平明显升高（P <0.05）；与中剂量丹参酮ⅡA 组比较，高剂量丹参酮ⅡA 组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF mRNA 表达水平明显升高（P <0.05）。

见表4。

3
讨论
IUA 的病因是由于宫腔操作或宫腔感染引起子
表2
各组大鼠子宫内膜组织中纤维化面积比
Tab Tab..2
Fibrosis area ratios of endometrium tissue of rats in
various groups
(n =10,x ±s,η/%)
Group Control Model
Tanshinone ⅡA Low dose Medium dose High dose
Fibrosis area ratio 5.32±0.6066.84±5.89*40.20±4.51△28.87±3.52△#19.74±3.17△#O
*
P <0.05compared with control group ；△P <0.05compared with
model group ；#P <0.05compared with low dose of tanshinone ⅡA group ；O P <0.05compared with medium dose of tanshinone ⅡA
group.
A-E ：Integrin αVβ3；F-J ：LIF ；A ，F ：Control group ；B ，G ：Model group ；C ，H ：Low dose of tanshinone ⅡA group ；D ，I ：Medium dose of tanshinone ⅡA group ；E ，J ：High dose of tanshinone ⅡA group.
图3
各组大鼠子宫内膜组织免疫组织化学染色结果（×400）
Fig.3
Results of immunohistochemical staining of endometrium tissue of rats in various group(×400)
表3
各组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF 蛋白表
达水平Tab Tab..3
Expression levels of integrin αV β3and LIF proteins
in endometrium tissue of rats in various groups
(n =10,x ±s )
Group Control Model
Tanshinone ⅡA Low dose Medium dose High dose
αVβ3protein 33.82±1.835.20±0.84*11.52±1.41△24.41±1.60△#28.99±1.63△#O
LIF protein 29.20±1.904.01±0.63*13.59±1.22△19.41±1.35△#23.01±1.84△#O
*
P <0.05compared with control group ；△P <0.05compared with
model group ；#P <0.05compared with low dose of tanshinone ⅡA group ；O P <0.05compared with medium dose of tanshinone ⅡA group.
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刘静乔，等.丹参酮ⅡA对宫腔黏连模型大鼠子宫内膜容受性的改善作用及其机制
宫内膜基底层受损和成纤维细胞增生，导致宫腔部分或全部黏连。

目前对IUA的研究常用刮宫法建立IUA大鼠模型。

张永裕等［8］采用刮宫加感染多重损伤法建立IUA大鼠模型，结果显示：IUA模型大鼠子宫内膜组织中LIF和整合素αVβ3水平均明显降低，提示该方法建立IUA模型能够降低大鼠子宫内膜容受性。

本研究中HE染色和Masson 染色结果显示：模型组大鼠子宫内膜组织坏死，腺体减少，细胞排列紊乱，组织纤维化增生，子宫内膜组织纤维化面积比明显增加，均符合子IUA的特征［9-10］，IUA破坏子宫内膜形态结构和功能完整性，从而损伤子宫内膜容受性，降低妊娠率，增加流产风险［11-12］。

子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎着床的能力，与生育功能及正常妊娠有密切关联［13］。

整合素αVβ3和LIF是衡量子宫内膜容受性的分子标志物［14-15］。

整合素αVβ3是由αV和β32个亚基构成的异源二聚体，分泌中期表达水平升高，诱导子宫内膜组织从非黏附状态向黏附状态转变，有利于胚胎着床；相反，整合素αVβ3在子宫内膜表达水平降低，导致子宫内膜容受性下降［16］。

LIF是一种分泌型糖蛋白，在整个月经周期子宫内膜腔上皮及腺上皮细胞中均有表达，通过激活Janus激酶/信号转导与转录激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of tran-ions，JAK/STAT）途径和RAS蛋白-有丝分裂原活化蛋白激酶（RAS-mitogen-activated protein kinase，RAS-MAPK）途径等信号通路，调控特定基因的转录和蛋白质合成，影响组织细胞的功能活动［17-18］。

整合素αVβ3
是目前公认最具代表性的反映子宫内膜容受性的黏附分子，其表达水平升高可说明子宫内膜容受性升高［19］。

研究［20］表明：LIF能够上调整合素αVβ3和整合素αVβ5的表达，从而提高子宫内膜的容受性。

本研究结果显示：模型组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3及LIF蛋白和mRNA表达水平均明显低于对照组，与有关研究［8，21］结果一致，说明子宫内膜组织受损可引起整合素αVβ3及LIF蛋白和mRNA表达水平变化，表明成功建立IUA大鼠模型；给予丹参酮ⅡA干预后，IUA大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3及LIF蛋白和mRNA表达水平均明显升高，表明丹参酮ⅡA可改善子宫内膜容受性，且呈剂量-效应依赖性。

综上所述，丹参酮ⅡA可通过上调子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF的表达，改善子宫内膜容受性，促进子宫内膜修复。

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表4各组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF mRNA 表达水平
Tab
Tab..4Expression levels of integrinαVβ3and LIF mRNA in endometrium tissue of rats in various groups(n=10,x±s)
Group Control Model TanshinoneⅡA Low dose Medium dose High dose αVβ3mRNA
0.813±0.023
0.145±0.019*
0.490±0.021△
0.542±0.024△#
0.675±0.026△#O
LIF mRNA
0.794±0.031
0.136±0.015*
0.566±0.018△
0.617±0.020△#
0.650±0.025△#O
*P<0.05compared with control group；△P<0.05compared with
model group；#P<0.05compared with low dose of tanshinone
ⅡA group；O P<0.05compared with medium dose of tanshinone
ⅡA group.
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