依折麦布的合成工艺改进

依折麦布的合成工艺改进
贺凯;王光杰;王润芝;李庆山;徐凤波
【摘要】依折麦布是唯一的胆固醇吸收抑制剂.对 3 条依折麦布合成路径进行比较分析后,选择了一条反应步骤较短、条件较温和且处理较简单的合成路线,通过核磁共振氢谱和碳谱对中间体进行了表征,并对反应中间体的合成工艺进行了优化,不仅降低了成本而且提高了收率.%Ezetimibe is the only cholesterol absorption inhibitor.On the basis of comparative analysis of three synthetic routes of ezetimibe,we choose selected a synthetic route which possesses the advantages of shor-ter reaction steps,milder conditions,and simpler treatment,characterized the structures of intermediates by 1 HNMR and 13CNMR,and optimized the synthetic process of
intermediates.Therefore,the improved synthetic process of ezetimibe not only lowers the cost but also improves the yield.
【期刊名称】《化学与生物工程》
【年(卷),期】2018(035)006
【总页数】6页(P32-37)
【关键词】依折麦布;合成工艺;改进;胆固醇;抑制剂
【作者】贺凯;王光杰;王润芝;李庆山;徐凤波
【作者单位】南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室,天津 300071;南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室,天津 300071;南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室,天津 300071;南开大学化学学院元素有机化学国家重点
实验室,天津 300071;南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室,天津300071
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463.4
依折麦布(ezetimibe)，又名依替米贝，化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁烷酮。

依折麦布是目前唯一的胆固
醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠内的胆固醇运转蛋白，可以有效降低肠道的胆固醇吸收，减少血浆胆固醇含量以及肝脏的胆固醇储量。

依折麦布最先由先灵葆雅制药公司研发，2000年在欧洲批准上市，目前已被很多国家应用于胆固醇的吸收，有着很好的疗效和广阔的市场前景。

依折麦布可以拆分成两部分：A和B，如图1所示。

依折麦布的合成可以看成是A和B的链接，因此，如何构建A、B的结构是合成
依折麦布的关键，而起始原料选择至关重要。

图1 依折麦布的结构式Fig.1 Structural formula of ezetimibe
1 依折麦布合成路线的选择
1.1 合成路线一(图2)
合成路线一以戊二酸酐(Ⅰ)和对羟基苯甲醛(Ⅲ)为起始原料。

化合物Ⅰ[1-3]和甲醇反应完全后加入二氯亚砜生成中间体4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(Ⅱ)。

化合物Ⅲ和碳酸钾在丙酮溶液中加入苄溴回流，纯化得到4-苄氧基苯甲醛(E-1.1)；E-1.1再与对氟苯胺反应得到中间体N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(Ⅳ)。

中间体Ⅱ通过以下2种方式与中间体Ⅳ反应：(1)中间体Ⅱ在氮气保护下，于甲苯
溶液中加入三丁基胺回流，向其中加入中间体Ⅳ得到1-(4-氟苯基)-3(R)-(3-丙酸
甲酯基)-4(S)-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁烷酮(E-1.3)。

(2)中间体Ⅱ在三乙胺(TEA)和二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，加入手性催化剂(S)-4-苯基-唑烷酮[4]，得到(S)-3-(1-氧代-4-甲酸甲酯基丁基)-4-苯基-2-唑烷酮(E-1.2)，化合物E-1.2在路易斯酸[四氯化钛(TiCl4)、异丙醇钛Ti(OCH(CH3)2)4]、二异丙基乙基胺(DIPEA)存在[5-6]下与中间体Ⅳ反应，经过N,O-双(三甲基硅基)乙酸胺(BSA)和四丁基氟化铵(TBAF)作用也可以得到化合物E-1.3。

化合物E-1.3经氢氧化钾[7]水解后酸化得到化合物E-1.4，而后再转化为酰氯E-1.5；E-1.5与格氏试剂对氟苯基溴化镁反应得到1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4(S)-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁烷酮(E-1.6)；化合物E-1.6再经还原(硼氢化钠、三乙胺甲酸混合液、R-Me-CBS、手性催化剂[8]等)得到化合物E-1.7；化合物E-1.7脱去保护基团(Pd/C还原)得到目标产物依折麦布。

图2 合成路线一Fig.2 Synthetic route one
该合成路线中中间体Ⅳ是构成依折麦布B部分的核心，格氏试剂对氟苯基溴化镁
提供依折麦布A部分，通过中间体Ⅱ延长碳链链接A和B两部分。

该合成路线中中间体Ⅱ通过方式(2)反应时，使用的手性催化剂(S)-4-苯基-唑烷酮
无需分离纯化异构体，有助于简化目标产物的纯化过程，但是需要增加反应步骤，从而增加了反应成本，并且对收率有一定影响；通过方式(1)反应时，在甲苯和三
丁基胺存在下回流得到化合物E-1.3，经分离纯化后即可得到目标产物，反应过程简单，但后续纯化有一定难度。

1.2 合成路线二(图3)
合成路线二以对羟基苯甲醛(Ⅲ)和对氟苯乙酮(Ⅴ)为起始原料。

按1.1方法由化合
物Ⅲ合成中间体Ⅳ，之后中间体Ⅳ和(S)-3-羟基丁内酯在二异丙基氨基锂/N,N-二
甲基甲酰胺/N,N-二甲基丙烯基脲 (LDA/DMF/DMPU)[9-10]存在下反应生成1-(4-氟苯基)-3(R)-[1(R)-2-二羟基乙基]-4(S)-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁烷酮(E-2.1)，
E-2.1被氧化得到化合物
图3 合成路线二Fig.3 Synthetic route two
E-2.2。

化合物Ⅴ在三甲基氯硅烷(TMSCl)催化下[11]得到化合物E-2.3，E-2.3与
E-2.2反应生成1-(4-氟苯基)-3(R)-[1(S)-羟基-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4(S)-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁烷酮(E-2.4)，然后经过消除反应得到化合物E-2.5，再进一
步还原双键、脱苄基得到化合物E-2.6，最后通过还原羰基得到目标产物依折麦布。

1.3 合成路线三(图4)
图4 合成路线三Fig.4 Synthetic route three
合成路线三以化合物Ⅲ、化合物Ⅰ、氟苯(Ⅵ)为起始原料。

化合物Ⅲ与对氟苯胺反应得到重要中间体4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚(Ⅶ)。

化合物Ⅰ与化合物Ⅵ在AlCl3条件下经过酰基化生成化合物E-3.1，E-3.1再和(S)-4-苯基-唑烷酮[12]反
应生成化合物E-3.2，E-3.2被硼烷还原生成3-[1-氧代-5-(4-氟苯基)-5(S)-羟戊基]-4(S)-苯基-2-唑烷酮(E-3.3)，E-3.3先用三甲基氯硅烷保护再和中间体Ⅶ反应
生成化合物E-3.4，E-3.4在TBAF存在下发生分子内酰化成环、水解得到目标产
物依折麦布。

综合考虑起始原料、反应条件和成本，选择路线三合成依折麦布。

2 路线三合成依折麦布
2.1 试剂与仪器
所用试剂均为化学纯。

Bruker AV 400 MHz型核磁共振仪，CDCl3、(CD3)2SO为溶剂，TMS为内标。

2.2 合成步骤
2.2.1 中间体Ⅶ的合成
在100 mL四口烧瓶中分别加入37 mL异丙醇、12.21 g(0.1 mol)化合物Ⅲ，加
热至50 ℃，磁力搅拌使固体溶解；再缓慢加入11.67 g(0.105 mol)对氟苯胺，恒
温搅拌1 h，此时析出大量的固体颗粒；冷至室温再搅拌30 min，抽滤，用100 mL异丙醇淋洗后于50 ℃干燥24 h，得到18.30 g中间体Ⅶ,收率85%，与文献
值[13-15]持平，熔点180～182 ℃。

1HNMR(400 MHz,DMSO),δ:10.11(s,1H,-OH),8.45(s,1H,-N=CH),7.76(d,J=8.6 Hz,2H,Ar-H),7.23(dd,J=10.9 Hz、7.0 Hz,4H,Ar-H),6.87(d,J=8.6 Hz,2H,Ar-H)。

13CNMR(101 MHz,DMSO),δ:162.04～
161.01(m),160.62(s),160.07(s),158.94～157.45(m),150.33～
146.77(m),148.35～148.21(m),130.63(s),127.39(s),122.52(d,J=8.3
Hz),115.82(s),115.61 (s)。

2.2.2 化合物E-
3.1的合成
机械搅拌下，在100 mL四口烧瓶中分别加入57 mL二氯甲烷、40 g无水三氯化铝，控制温度在(0±5) ℃,用固体加料器加入11.41 g化合物Ⅰ(约45 min加完)，反应30 min后加入14.42 g化合物Ⅵ(约10 min滴完)；保持温度(0±5) ℃,搅拌
5 h， TLC监测反应(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯=2∶1,体积比，加入1滴乙酸)，
反应完毕，用碘熏显色；冷却至20 ℃后置于100 mL冰水中，此时会析出大量黄色固体；用浓盐酸调节pH值至1左右，磁力搅拌0.5 h，过滤，洗涤；加热至(80±5) ℃，用一小段硅藻土过滤，冷却至(0±5) ℃，析出大量固体，加入浓盐酸
调节pH值至1左右，磁力搅拌0.5 h，过滤，水洗，烘干，得17.8 g化合物E-3.1，收率84.7%，熔点141～142 ℃。

1HNMR(400 MHz,DMSO),δ:12.11(s,1H,-COOH),8.04(dd,J=8.7 Hz、5.6
Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J=8.8 Hz,2H,Ar-H),3.05(t,J=7.2 Hz,2H,-CH2),2.30(t,J=7.4 Hz,2H,-CH2),1.83(dd,J=14.6 Hz、7.3 Hz,2H,-CH2)。

13CNMR(101
MHz,DMSO),δ:198.17(s),174.19(s),166.18(s),163.69(s),133.31(s),130.79(d,J=9 .4 Hz),115.76(s),115.54(s),37.07(s),32.78(s),19.16(s)。

2.2.3 化合物E-
3.2的合成
(20±5) ℃下，在250 mL四口烧瓶中加入2.10 g(0.1 mol)化合物E-3.1和11 mL 二氯甲烷，用恒压滴液漏斗加入2.53 g(0.25 mol)三乙胺，使固体完全溶解；控制温度(20±5) ℃搅拌5 min，再加入1.81 g(0.15 mol)三甲基乙酰氯(30 min加完)，在(40±2) ℃下恒温回流，监控反应完全；冷至(20±5) ℃加入1.96 g(0.12
mol)(S)-4-苯基-2-唑烷酮、0.17 g 4-二甲胺吡啶(DMAP)、1.1 mL DMF，加热
回流7 h，核磁检测反应完全；降温至常温，将反应液倒入10 mL 2 N硫酸中，
继续反应30 min；分液，用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩干燥有机层，用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得2.17 g化合物E-3.2，收率61.1%，熔点92～94 ℃。

1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.93(dd,J=8.5 Hz、5.6 Hz,2H,Ar-H),7.41～
7.32(m,3H,Ar-H),7.31(s,2H,Ar-H),7.10(t,J=8.6 Hz,2H,Ar-H),5.43(dd,J=8.7 Hz、3.5 Hz,1H,CH),4.70(t,J=8.8 Hz,1H,-NH),4.29(dd,J=8.9 Hz、3.6
Hz,1H,CH),3.07～2.94[m,4H,(CH2)2],2.09～1.99(m,2H,CH2)。

13CNMR(101 MHz,CDCl3),δ:197.83(s),172.34(s),167.07(s),164.55(s),153.85(s),139.23(s),133 .36(s),130.75(d,J=9.4
Hz),129.34(s),128.87(s),126.07(s),115.85(s),115.63(s),70.17(s),57.71(s),37.39(s ),34.93(s),18.68(s)。

2.2.4 化合物E-
3.3的合成
在250 mL四口烧瓶中分别加入7 mL二氯甲烷、1.0 mL 10 mol·L-1硼烷二甲硫醚溶液，冷却至-5～0 ℃，加入0.5 mL 1 mol·L-1Me-CBS，0 ℃下搅拌15 min。

控温-5～0 ℃，把3.55 g化合物E-3.2溶解于11 mL二氯甲烷溶液中，再用滴液漏斗加到上述反应液中(约3～4 h加完)。

控温-5～0 ℃继续反应1～2 h至核磁检测E-3.3含量<0.1%；控温0 ℃以下，向反应液中缓慢加入1 mL甲醇(有气泡放出，温度变化不明显)，再加入7 mL 5%双氧水、0.5 mL 4 N硫酸，搅拌15 min；
分离有机相，依次用7 mL 2 N硫酸洗涤、17.75 mL 5%亚硫酸钠溶液分液、18 mL 10%食盐水洗涤分液；硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物E-3.3，收率大于95%，纯度98%。

化合物E-3.3可以直接用于下步反应。

2.2.5 化合物E-
3.4的合成
在100 mL四口烧瓶中加入36 mL二氯甲烷、43.0 g中间体Ⅶ、3.57 g 化合物E-3.3；冷至-10 ℃缓慢加入N,N-二异丙乙基胺(DIPEA)；控温-10～-5 ℃，加入3.59 g三甲基氯硅烷(TMDCl)，至溶液变澄清，控温搅拌1 h，核磁监测至硅基化反应完全;将反应液温度降至-30～-25 ℃，缓慢加入2.09 g四氯化钛，维持温度搅拌3 h,核磁监测反应完全；控温-30～-25 ℃，缓慢加入3.0 g乙酸；将反应物倒入50 mL 7% 酒石酸并保持温度低于0 ℃，磁力搅拌1～2 h；缓慢升至常温，加入18 mL 20%亚硫酸氢钠水溶液继续搅拌2 h，分离有机相，加水，分液，浓缩有机相至25 mL；加入2.44 g N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)，加热回流30 min，浓缩混合液除去二氯甲烷；加入乙酸乙酯和正庚烷混合液重结晶，过滤，洗涤，干燥，得3.12 g化合物E-3.4，收率43.51%。

1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.18～7.08(m,7H,Ar-H),7.06～6.92(m,4H,Ar-H),6.74 (dt,J=8.8 Hz、4.5 Hz,4H,Ar-H),6.40(dd,J=8.7 Hz、4.4 Hz,2H,Ar-H),5.41(d,J=6.5 Hz,1H,-CH),4.66(s,1H,NH),4.42(t,J=6.0
Hz,2H,CH2),4.25(d,J=9.7 Hz,1H,-CH),4.20(dd,J=8.7 Hz、2.8 Hz,1H,-CH),1.61～1.45[m,4H,-(CH2)2],0.25[s,9H,-C(CH3)3],0.10[s,9H,-C(CH3)3]。

13CNMR(101 MHz,CDCl3),δ:175.24(s),155.08(s),154.79～
153.69(m),143.48～141.18(m),141.18～140.07(m),138.38(s),133.56～131.98(m),131.57～130.56(m),129.01(s),128.36(d,J=6.1 Hz),127.40(d,J=7.8 Hz),125.33(s),115.92～115.77(m),115.40(s),115.35～115.30(m),115.31～115.24(m),115.15(s),114.95(s),74.12(s),70.16(s),67.04～
64.44(m),61.91(s),58.25(s),48.60(s),38.28(s),32.25～29.93(m),27.30(s),20.68～16.07(m),14.75～12.33(m),1.11(s)。

2.2.6 化合物E-
3.6的合成
在500 mL四口烧瓶中依次加入7.17 g化合物E-3.4、36 mL甲基叔丁基醚、
0.03 g三水合四丁基氟化铵(TBAF)、3.58 g BSA，室温搅拌2 h；反应完全后加
入0.38 g冰乙酸，浓缩反应液加入36 mL异丙醇和3.6 mL 2 N硫酸溶液，室温
搅拌1 h，TLC监测(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯=2∶1,体积比)反应完全；加入水，析出油状物，0 ℃强力搅拌析出黏状固体；依次用水、石油醚洗涤，再加入少量二氯甲烷结晶，过滤，洗涤，干燥，得到0.95 g化合物E-3.6，收率91.35%。

1HNMR(400 MHz,DMSO),δ:9.53(s,1H,Ar-OH),7.22(ddd,J=35.3 Hz、13.1 Hz、5.6 Hz,10H,Ar-H),6.76(d,J=8.0 Hz,2H,Ar-H),5.29(d,J=3.7 Hz,1H,-
OH),4.81(s,1H,-CH),4.50(s,1H,-CH),3.08(s,1H,-CH),1.72[s,4H,-(CH2)2]。

13CNMR(101 MHz,CDCl3),δ:167.35(s),164.99～160.68(m),160.19～
159.41(m),159.41～
158.67(m),157.43(s),156.83(s),142.15(s),134.02(s),127.90(s),127.52(d,J=7.0 Hz),118.24(d,J=7.9
Hz),115.94(s),115.71(s),114.77(s),114.56(s),71.06(s),59.50(d,J=18.0
Hz),36.38(s),24.52(s)。

2.3 工艺优化
(1)中间体Ⅶ的工艺优化：通过比较几种常见醇类对反应的影响，选择异丙醇为反
应溶剂。

当对羟基苯甲醛与对氟苯胺物质的量比为1∶1.05时，反应收率较高。

(2)化合物E-3.1的工艺优化：分别对反应温度、反应时间、溶剂、无水三氯化铝
用量、氟苯用量进行考察，确定最优合成工艺为：反应温度0 ℃、反应时间5 h、二氯甲烷为溶剂、戊二酸酐、氟苯、无水三氯化铝的物质的量比1∶1.5∶3.0，在
此条件下，反应收率达到最高。

(3)化合物E-3.2的工艺优化：分别对反应温度和三甲基乙酰氯、三乙胺、(S)-4-苯基-2-唑烷酮的用量进行考察，确定最优合成工艺为：三甲基乙酰氯与(S)-4-苯基-2-唑烷酮物质的量比1.5∶1.2，同时可以适当增加三乙胺用量来提高收率。

3 结论
通过对依折麦布的3条合成路线进行比较，选择了一条反应步骤较短、条件较温和且处理较简单的合成路线，通过核磁共振氢谱和碳谱对中间体进行了表征，并对反应中间体的合成工艺进行了优化，不仅降低了成本而且提高了收率。

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