新型生物学标志物在肝硬化AKI早期诊断和鉴别诊断中的研究进展
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切相关［１９］。尿 ＫＩＭ１在早期诊断肾功能障碍方面可能优于尿 ＮＧＡＬ、ＩＬ１８，特别是在 ＳＣｒ升高前的２４小时［２０］。姚梁等［２１］ 基于 ＫＤＩＧＯ标准的研究发现，肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ患者的 尿 ＫＩＭ１水平显著高于非 ＡＫＩ患者（犘＜０．０５），其早期诊断 ＡＫＩ的敏感性为７８．３％，特异性为７９．６％，且尿 ＫＩＭ１与ＳＣｒ 值呈正相关。尿 ＫＩＭ１随着 ＣｈｉｌｄＰｕｇｈ分级、ＡＫＩ分期和肾 损伤 指 数 的 进 展 而 显 著 增 加。 此 外，Ｄｅｓｍｏｎｄ 等［２２］基 于 ＨＲＳ２００７标准研究纳入４３例 ＳＣｒ在正常范围的 ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＢ 级和 Ｃ级肝硬化患者，结果发现基线尿 ＫＩＭ１水平与 ＨＲＳ的 发生密切相关（ＲＲ：１．９７３），当尿 ＫＩＭ１取１．４９９ｎｇ／ｍＬ为阈 值时，发生 ＨＲＳ的阳性预测值为７５％，当高于此阈值时，ＨＲＳ 发生的风险明显增加（ＲＲ：５．６００）。以上研究表明，尿 ＫＩＭ１ 在早期辅助诊断肝硬化（失代偿期）肾功能障碍方面可能优于 ＳＣｒ，但上述研究均未对疾病病因进行分类，尿 ＫＩＭ１是否可 以用于鉴别 ＡＴＮ 和 ＨＲＳ，仍需要更多的研究得以评价和验 证。
作者单位：２００４３３ 海军军医大学长海医院感染科
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ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐ．２０２１，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．９
肾脏具有保护作用［１８］。 尿 ＫＩＭ１水平的升高早于 ＳＣｒ，与肾脏损伤、炎症程度密
肝脏２０２１年９月第２６卷第９期
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·前沿、探索与争ห้องสมุดไป่ตู้·
新型生物学标志物在肝硬化 ＡＫＩ早期诊断 和鉴别诊断中的研究进展
张云 尹伟 郭洪雷 李成忠
【摘要】 急性肾功能损伤是肝硬化（失代偿期）住院患者的常见并发症，最常见的类型是肾前性氮质血症、肝肾综合征 和急性肾小管坏死。国际腹水俱乐部新发布的指南将肝硬化急性肾损伤的诊断标准更改为基于血肌酐值的动态变化，这 提高了诊断敏感性，但对肝肾综合征和急性肾小管坏死的鉴别诊断却较为困难，两者对扩容治疗都不敏感，病情都可能在 短期内迅速进展。本文对有望用于肝硬化急性肾损伤早期诊断或鉴别病因的６种新型生物学标志物做一综述。
二、白细胞介素１８（ＩＬ１８） ＩＬ１８也称白细胞介素γ诱导因子，是各种免疫细胞和肾 实质细胞合成的炎性细胞因子，以非活性形式存在于细胞内， 被半胱天冬氨酸蛋白酶１激活后参与炎症反应，调节固有免疫 和获得性免疫。当肾小管细胞受损时，ＩＬ１８的表达增加，并进 入尿液。唐晓征等［１７］基于 ＡＫＩＮ 标准研究发现，肝硬化（失代 偿期）ＡＫＩ患者的尿ＩＬ１８水平高于非 ＡＫＩ患者（犘＜０．０５）， 且尿ＩＬ１８值与 ＳＣｒ值呈正相关。Ｂｅｌｃｈｅｒ等［１１］基 于 相 同 标 准 的研究认为，尿ＩＬ１８不但可用于早期诊断 ＡＫＩ，而且在 ＨＲＳ 和 ＡＴＮ 患者中的表达差异显著（犘＜０．０５），ＡＴＮ 患者尿ＩＬ １８水平明显高于非 ＡＴＮ 患者。这与一项纳入１１２９例肝硬化 （失代偿期）ＡＫＩ患者的荟萃分析结论相似，尿ＩＬ１８具有与尿 ＮＧＡＬ同样的价值，可用于鉴别 ＡＴＮ 患者和非 ＡＴＮ 患者［６］。 然而，Ｈｕｅｌｉｎ等［７］基于ＩＣＡ２０１５新标准研究认为，尿ＩＬ１８诊 断 ＡＴＮ 的准确率较低，用于鉴别肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ病因 的准确性较差。 三、肾损伤分子１（ｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＫＩＭ１） ＫＩＭ１是一种Ｉ型 跨 膜 蛋 白，由 胞 外 和 胞 浆 两 部 分 组 成， 在肾脏内低水平表达，当 肾 小 管 细 胞 因 缺 血 等 原 因 损 伤 后， ＫＩＭ１的表达增加，细胞外部分可以迅速进入小管腔，对损伤
第３天测定尿 ＮＧＡＬ对 ＡＴＮ 与非 ＡＴＮ 的鉴别诊断准确率最 高（ＲＯＣ曲线下面积０．８７）。国内一项基于ＩＣＡ２０１５新标准的 研究结果 表 明，不 同 病 因 的 肝 硬 化 （失 代 偿 期）ＡＫＩ患 者 尿 ＮＧＡＬ表达水平不同，ＡＴＮ 患者 最 高，ＨＲＳＡＫＩ患 者 次 之， ＰＲＡ 患者最低（犘＜０．００１）［１５］。Ｊａｑｕｅｓ等［１６］研究也得出相似 结论，血 ＮＧＡＬ与 ＡＫＩ的严重程度相关，可用于 ＡＫＩ早期诊 断和鉴别诊断。尿 ＮＧＡＬ是肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ早期诊断 和鉴别诊断较理想的标志物，若联合血 ＮＧＡＬ或其他标志物， 其诊断的敏感性和特异度进一步提高，是目前最热门的研究方 向之一。
【关键词】 肝硬化急性肾损伤；新型生物学标志物；诊断和鉴别诊断
急性肾功能损伤是各种终末期肝病患者常见的并发症，在 住院的肝 硬 化 （失 代 偿 期）患 者 中，其 发 病 率 高 达 ２０％ ～ ４０％［１４］，最常见的类型是肾前性氮质血症（ＰＲＡ）、肝肾综合征 （ＨＲＳ）和急性肾小管坏死（ＡＴＮ），其他类型则较少见［４７］。国 际腹水俱乐部（ＩＣＡ）于２０１５年在参考肾脏病领域相关指南的 基础上修 订 了 《肝 硬 化 患 者 急 性 肾 损 伤 的 诊 断 和 管 理 共 识 （ＩＣＡ２０１５）》［８１０］。新的诊断标准基于血肌酐（ＳＣｒ）值的动态变 化，提高了诊断敏感性。ＩＣＡ２０１５建议对初次诊断 ＡＫＩ２期以 上或虽为１期，但经过扩容治疗后疾病进展的患者进行鉴别诊 断，但其提供的鉴别诊断流程并不完善，肝硬化腹水患者特殊 的病理生理基础干扰了鉴别诊断的评估，尤其是 ＡＴＮ 和 ＨＲＳ 早期都对扩容治疗不敏感，但治疗原则却完全不同，病情都可 能在短期内迅速进展 ［１１１２］。所以，ＩＣＡ２０１５希望寻找一些能 够辅助诊断 ＡＫＩ并有效鉴别 ＡＴＮ 和 ＨＲＳ的新型生物学标志 物。本文对有望用于肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ患者辅助诊断和 鉴别病因的新型标志物做一综述。
一、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ＮＧＡＬ） ＮＧＡＬ是 Ｌｉｐｏｃａｌｉｎ２基因表达２５ｋＤａ大小的蛋白质，正 常情况下，ＮＧＡＬ在中性粒细胞胞浆颗粒中含量丰富，在其他 细胞中 表 达 较 低。当 肾 小 管 上 皮 细 胞 遭 受 缺 血 等 损 伤 后， ＮＧＡＬ表达增加，进入血液和尿液，发挥抗细胞凋亡及促进肾 小管细胞增殖的作用。 Ｔｒｅｅｐｒａｓｅｒｔｓｕｋ等［４］发现，ＡＫＩ患者尿 ＮＧＡＬ平均水平明 显高于非 ＡＫＩ患者（犘＜０．００１）。ＡＴＮ 患者尿 ＮＧＡＬ平均水 平明显高于 ＨＲＳ和 ＰＲＡ 患者（犘＝０．００１）［１３］。国内一项基 于 ＫＤＩＧＯ 标准的研究［１４］显示，血 ＮＧＡＬ 同样可用于肝硬化 （失代偿 期）患 者 ＡＫＩ的 早 期 诊 断，但 诊 断 灵 敏 度 稍 低 于 尿 ＮＧＡＬ。Ｈｕｅｌｉｎ等［７］基于ＩＣＡ２０１５ 新 标 准 研 究 共 纳 入 ３２０ 例 住院的肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ患者，其中 ＰＲＡ 占４８％，ＨＲＳ ＡＫＩ占２９％，ＡＴＮ 占１２％，其他原因占１１％，在诊断 ＡＫＩ的
作者单位：２００４３３ 海军军医大学长海医院感染科
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肾脏具有保护作用［１８］。 尿 ＫＩＭ１水平的升高早于 ＳＣｒ，与肾脏损伤、炎症程度密
肝脏２０２１年９月第２６卷第９期
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·前沿、探索与争ห้องสมุดไป่ตู้·
新型生物学标志物在肝硬化 ＡＫＩ早期诊断 和鉴别诊断中的研究进展
张云 尹伟 郭洪雷 李成忠
【摘要】 急性肾功能损伤是肝硬化（失代偿期）住院患者的常见并发症，最常见的类型是肾前性氮质血症、肝肾综合征 和急性肾小管坏死。国际腹水俱乐部新发布的指南将肝硬化急性肾损伤的诊断标准更改为基于血肌酐值的动态变化，这 提高了诊断敏感性，但对肝肾综合征和急性肾小管坏死的鉴别诊断却较为困难，两者对扩容治疗都不敏感，病情都可能在 短期内迅速进展。本文对有望用于肝硬化急性肾损伤早期诊断或鉴别病因的６种新型生物学标志物做一综述。
二、白细胞介素１８（ＩＬ１８） ＩＬ１８也称白细胞介素γ诱导因子，是各种免疫细胞和肾 实质细胞合成的炎性细胞因子，以非活性形式存在于细胞内， 被半胱天冬氨酸蛋白酶１激活后参与炎症反应，调节固有免疫 和获得性免疫。当肾小管细胞受损时，ＩＬ１８的表达增加，并进 入尿液。唐晓征等［１７］基于 ＡＫＩＮ 标准研究发现，肝硬化（失代 偿期）ＡＫＩ患者的尿ＩＬ１８水平高于非 ＡＫＩ患者（犘＜０．０５）， 且尿ＩＬ１８值与 ＳＣｒ值呈正相关。Ｂｅｌｃｈｅｒ等［１１］基 于 相 同 标 准 的研究认为，尿ＩＬ１８不但可用于早期诊断 ＡＫＩ，而且在 ＨＲＳ 和 ＡＴＮ 患者中的表达差异显著（犘＜０．０５），ＡＴＮ 患者尿ＩＬ １８水平明显高于非 ＡＴＮ 患者。这与一项纳入１１２９例肝硬化 （失代偿期）ＡＫＩ患者的荟萃分析结论相似，尿ＩＬ１８具有与尿 ＮＧＡＬ同样的价值，可用于鉴别 ＡＴＮ 患者和非 ＡＴＮ 患者［６］。 然而，Ｈｕｅｌｉｎ等［７］基于ＩＣＡ２０１５新标准研究认为，尿ＩＬ１８诊 断 ＡＴＮ 的准确率较低，用于鉴别肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ病因 的准确性较差。 三、肾损伤分子１（ｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＫＩＭ１） ＫＩＭ１是一种Ｉ型 跨 膜 蛋 白，由 胞 外 和 胞 浆 两 部 分 组 成， 在肾脏内低水平表达，当 肾 小 管 细 胞 因 缺 血 等 原 因 损 伤 后， ＫＩＭ１的表达增加，细胞外部分可以迅速进入小管腔，对损伤
第３天测定尿 ＮＧＡＬ对 ＡＴＮ 与非 ＡＴＮ 的鉴别诊断准确率最 高（ＲＯＣ曲线下面积０．８７）。国内一项基于ＩＣＡ２０１５新标准的 研究结果 表 明，不 同 病 因 的 肝 硬 化 （失 代 偿 期）ＡＫＩ患 者 尿 ＮＧＡＬ表达水平不同，ＡＴＮ 患者 最 高，ＨＲＳＡＫＩ患 者 次 之， ＰＲＡ 患者最低（犘＜０．００１）［１５］。Ｊａｑｕｅｓ等［１６］研究也得出相似 结论，血 ＮＧＡＬ与 ＡＫＩ的严重程度相关，可用于 ＡＫＩ早期诊 断和鉴别诊断。尿 ＮＧＡＬ是肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ早期诊断 和鉴别诊断较理想的标志物，若联合血 ＮＧＡＬ或其他标志物， 其诊断的敏感性和特异度进一步提高，是目前最热门的研究方 向之一。
【关键词】 肝硬化急性肾损伤；新型生物学标志物；诊断和鉴别诊断
急性肾功能损伤是各种终末期肝病患者常见的并发症，在 住院的肝 硬 化 （失 代 偿 期）患 者 中，其 发 病 率 高 达 ２０％ ～ ４０％［１４］，最常见的类型是肾前性氮质血症（ＰＲＡ）、肝肾综合征 （ＨＲＳ）和急性肾小管坏死（ＡＴＮ），其他类型则较少见［４７］。国 际腹水俱乐部（ＩＣＡ）于２０１５年在参考肾脏病领域相关指南的 基础上修 订 了 《肝 硬 化 患 者 急 性 肾 损 伤 的 诊 断 和 管 理 共 识 （ＩＣＡ２０１５）》［８１０］。新的诊断标准基于血肌酐（ＳＣｒ）值的动态变 化，提高了诊断敏感性。ＩＣＡ２０１５建议对初次诊断 ＡＫＩ２期以 上或虽为１期，但经过扩容治疗后疾病进展的患者进行鉴别诊 断，但其提供的鉴别诊断流程并不完善，肝硬化腹水患者特殊 的病理生理基础干扰了鉴别诊断的评估，尤其是 ＡＴＮ 和 ＨＲＳ 早期都对扩容治疗不敏感，但治疗原则却完全不同，病情都可 能在短期内迅速进展 ［１１１２］。所以，ＩＣＡ２０１５希望寻找一些能 够辅助诊断 ＡＫＩ并有效鉴别 ＡＴＮ 和 ＨＲＳ的新型生物学标志 物。本文对有望用于肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ患者辅助诊断和 鉴别病因的新型标志物做一综述。
一、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ＮＧＡＬ） ＮＧＡＬ是 Ｌｉｐｏｃａｌｉｎ２基因表达２５ｋＤａ大小的蛋白质，正 常情况下，ＮＧＡＬ在中性粒细胞胞浆颗粒中含量丰富，在其他 细胞中 表 达 较 低。当 肾 小 管 上 皮 细 胞 遭 受 缺 血 等 损 伤 后， ＮＧＡＬ表达增加，进入血液和尿液，发挥抗细胞凋亡及促进肾 小管细胞增殖的作用。 Ｔｒｅｅｐｒａｓｅｒｔｓｕｋ等［４］发现，ＡＫＩ患者尿 ＮＧＡＬ平均水平明 显高于非 ＡＫＩ患者（犘＜０．００１）。ＡＴＮ 患者尿 ＮＧＡＬ平均水 平明显高于 ＨＲＳ和 ＰＲＡ 患者（犘＝０．００１）［１３］。国内一项基 于 ＫＤＩＧＯ 标准的研究［１４］显示，血 ＮＧＡＬ 同样可用于肝硬化 （失代偿 期）患 者 ＡＫＩ的 早 期 诊 断，但 诊 断 灵 敏 度 稍 低 于 尿 ＮＧＡＬ。Ｈｕｅｌｉｎ等［７］基于ＩＣＡ２０１５ 新 标 准 研 究 共 纳 入 ３２０ 例 住院的肝硬化（失代偿期）ＡＫＩ患者，其中 ＰＲＡ 占４８％，ＨＲＳ ＡＫＩ占２９％，ＡＴＮ 占１２％，其他原因占１１％，在诊断 ＡＫＩ的