抗血管生成治疗，联合使用，效果更佳！

抗血管生成治疗，联合使用，效果更佳！
本文由李医生原创
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引子：
一项针对20个随机试验的荟萃分析显示，非小细胞肺癌患者，抗血管生成TKI可以使患者的缓解率和无进展生存得到显著改善。

新型药物联用，如厄洛替尼和贝伐单抗，效果令人鼓舞，可以将患者的无进展生存从9.7个月提高到16个月。

抗血管生成治疗前沿理念：
肿瘤血管正常化、逆转多药耐药
肿瘤异常血管生成与肿瘤进展、发生转移、免疫系统逃逸和耐药均关系密切。

早在1971年，就有研究者提出了通过阻止血管生成而延缓肿瘤进展、延长患者生存的“饿死肿瘤”假说。

2002年，血管内皮生长因子（VEGF）的发现为肿瘤抗血管生成治疗奠定了基础，一系列作用于细胞外大分子（抗体、受体抗体）和细胞内小分子[酪氨酸激酶抑制剂（TKI）]的抗血管生成药物相继出现。

研究证实，抗血管生成治疗对多种肿瘤均有效，已成为目前多种肿瘤的标准治疗方案之一，大部分抗血管生成药物单药即可使患者无进展生存（PFS）或总生存（OS）获益。

当辅助治疗的目的在于消除微观疾病时，抑制细胞生长的抗血管生成药物是不适合的，休眠的微转移可能不涉及VEGF。

但对于晚期肿瘤患者，肿瘤增大和转移，均涉及异常血管生成。

然而，临床研究提示有些抗血管生成药物如贝伐珠单抗单用不能延长生存期，与化疗药物或其他类型靶向药物联用则可延长生存期。

原因何在？“肿瘤血管正常化”假说可以解释上述现象。

研究表明，抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，同时使肿瘤微环境也趋向正常，缓解局部缺氧的状况。

这一作用可以使组织渗透压降低、血管中化疗以及靶向药物能够进入肿瘤组织，从而使瘤体内化疗、靶向药物药物浓度升高，乏氧状况的改善也有助于
提高放疗、化疗、靶向药物的疗效。

这是抗血管生成治疗与化疗、其他类型靶向药物联合的重要机制。

近年，对抗血管生成药物的另一个新认识是其逆转多药耐药（MDR）的作用。

世界卫生组织《全球癌症报告2014》显示，约30%~80%的肿瘤细胞在化疗或者靶向药物治疗过程中产生耐药，MDR患者治疗困难、复发率高，也是导致患者死亡的最主要原因。

研究表明，ABC转运蛋白过表达是MDR的主要机制。

该蛋白可外排5-氟尿嘧啶、紫杉类、蒽环类及靶向药物等多种抗肿瘤药物。

MDR蛋白有三种：P170糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、MDR相关蛋白，这三种蛋白构成了ATP结合盒膜转运蛋白的耐药机制。

TKI类抗血管生成药物可竞争性拮抗ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制其外排作用，从而增加肿瘤细胞内抗瘤药物的活性成分，逆转MDR。

抗血管生成治疗策略的探索与循证
基于以上理念，抗血管生成治疗与放化疗、其他类型靶向药物联合具有如下优势：①二者作用于不同靶点，作用彼此增强；②抗血管生成治疗使肿瘤血管正常化、降低渗透压、缓解局部缺氧状况，恢复肿瘤细胞的药物渗透、传递和摄取能力，有效促进化疗药物、其他类型靶向药物等的传递；③抗血管生成治疗可逆转MDR，增强化疗药物疗效。

多项临床研究也已证实了抗血管生成治疗与放化疗、其他类型靶向药物联合可在多种肿瘤中显著增加临床获益。

免疫治疗是近年抗肿瘤治疗的研究热点，而血管生成在肿瘤免疫过程中发挥重要作用，肿瘤细胞周边炎性细胞的趋化与血管内皮细胞释放的因子及VEGF通路有密切关系。

除大分子VEGFR单抗外，TKI 类药物与免疫治疗的联合治疗也存在理论依据。

血管内皮细胞是一个屏障，能够保护更多免疫炎性细胞不易迁徙、外渗以及进入肿瘤细胞，而使用TKI抗血管生成治疗可促进免疫炎性细胞的外渗、迁徙，明显加强应用免疫治疗药物后的免疫炎性反应，使其对肿瘤细胞的攻击力更强，从而显著提高疗效。

今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上就发表了多项TKI联合免疫治疗的研究结果，尽管样本量不大，但均达到了良好的有效率。

总之，目前对于抗血管生成治疗的作用机制已较为清楚，其可使肿瘤血管结构和功能甚至肿瘤微环境趋于正常化。

而除肿瘤血管正常化外，抗血管生成治疗逆转MDR的机制也使其与放化疗、其他类型靶向药物的联合应用（包括与免疫治疗的联合）有了充分的理论基础。

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