垂体腺瘤的诊断和治疗进展

作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经外科
通讯作者:许志勤,Email:xuzhq@t om1com ・综述・
垂体腺瘤的诊断和治疗进展许志勤　苏长保
临床上垂体腺瘤约占颅内肿瘤的10%～15%,而在随机尸检中垂体腺瘤的发生率高达3%～24%[1]。

现将近年来有关垂体腺瘤的研究进展简要综述如下。

一、垂体腺瘤形成机制和新的分子治疗靶点
目前垂体腺瘤的分子发病机制仍然不明,一般认为垂体腺瘤是由单个变异的细胞不受控制地增生而形成的,是单克隆起源的,单个细胞转化为肿瘤细胞后,多种促进因素促使该单克隆细胞扩增[2]。

只有少数的分子变异明确与垂体腺瘤的发病机制有关,如垂体瘤转化基因(p ituitary tu mor2 transfor m ing gene)、R as、gsp、细胞周期蛋白等原癌基因的突变和蛋白的过度表达。

ME N21和Rb等抑癌基因的缺失见于部分散发性垂体腺瘤。

垂体前叶细胞生理刺激物质的活性过度,抑制物质的活性缺陷,垂体细胞对非适当刺激的异常敏感和局部产生的生长因子如纤维母细胞生长因子、转化生长因子等均能促进垂体腺瘤的进一步发展[3]。

近年的研究认为,人垂体腺瘤的发病机制较既往认为的更加异源性,例如,Gs跨膜信号传导蛋白α亚单位的变异存在于部分生长激素(GH)腺瘤,而另一些GH腺瘤中却不存在;垂体无功能腺瘤与后天变异如p16的过度甲基化有关,而GH腺瘤却一般不存在p16的变异。

因此垂体腺瘤的发生机制既可能是单克隆起源,也可能是细胞类型特异的[4]。

R iss等[5]通过免疫组化和W estern bl ot分析发现,只有分泌催乳素(PRL)的细胞株和分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的细胞株及人类肿瘤细胞表达半乳凝素3(Gal23)。

已知Gal23涉及细胞的生长、分化和凋亡。

Gal23基因受抑制时能抑制垂体细胞的增生和促进细胞的凋亡。

其研究认为Gal23对垂体细胞的增生起着重要作用,可能成为预防垂体肿瘤进展的新分子靶点。

Heaney等[6]发现垂体腺瘤中存在丰富的核受体过氧化物增殖物激活受体γ(PP AR2γ)。

胰岛素敏感噻唑烷二酮类复合物罗格列酮与PP AR2γ具有高度亲和力,常被用于治疗糖尿病。

应用罗格列酮能显著抑制裸鼠各种不同类型垂体腺瘤的生长,显著降低GH、PRL和黄体生成素(LH)的分泌,并能抑制A tT20细胞株的生长和ACTH的分泌。

但对体外培养的人垂体腺瘤细胞,达到治疗效果的罗格列酮浓度大于用于糖尿病治疗的药物浓度。

因此PP AR2γ作为垂体腺瘤可能治疗靶点仍有待于进一步研究。

Paez2Pereda等[7]报道,在体外和小鼠体内实验中,维甲酸能减少ACT H分泌,并抑制ACTH腺瘤细胞株或小鼠ACTH瘤体的生长,提示维甲酸可能成为治疗库欣病(Cushing病)的药物。

近年来对于垂体腺瘤的基因治疗研究也广泛地开展。

1996年Freese等[8]率先报道应用腺病毒介导酪氨酸羟化酶(TH)基因体外治疗人垂体泌乳素腺瘤,使PRL细胞数量减少,分泌降低。

W indeatt等[9]用腺病毒介导单纯疱疹病毒Ⅰ型胸苷激酶(HS V12TK)基因治疗大鼠泌乳素瘤,结果使肿瘤体积缩小,分泌PRL减少。

Lee等[10]应用腺病毒介导前阿黑素(P OMC)启动子治疗垂体ACTH腺瘤细胞株A tT20,治疗剂量的腺病毒可使95%以上的A tT20细胞产生细胞毒性作用,而该腺病毒对垂体前叶其他细胞株的生长和激素分泌无明显影响。

上述结果提示基因治疗可能成为垂体腺瘤的治疗方式之一,但其真正被应用于临床还有较长的路要走。

二、不同类型垂体腺瘤的诊断和治疗原则及药物治疗策略
11PRL腺瘤:在国外的文献中,应用多巴胺激动剂进行药物治疗是其主要的一级治疗方法[11213],主要包括溴隐亭(br omocri p tine)、培高利特(pergolide)、高利特(quinagolide)、卡角麦林(Cabergoline)等多巴胺激动剂。

前三种药物均为短效药物,每日应用1～2次,卡角麦林为长效药物,每周1～2次。

上述药物不仅可降低血清PRL水平,还能使泌乳素瘤体积缩小。

多巴胺激动剂可使7516%～9210%的泌乳素微腺瘤患者血清PRL显著下降和肿瘤体积显著缩小。

多巴胺激动剂的副作用发生率约为415%～1010%,最常见副作用有恶心、呕吐、体位性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。

文献报道中以卡角麦林的副作用最小,治疗效果最好,部分对溴隐亭治疗无效的泌乳素瘤患者应用卡角麦林治疗有效。

而多巴胺激动剂与细胞膜的D2受体结合后在mRNA水平阻断PRL基因的转录,同时使泌乳素瘤细胞胞浆结构减少,尤其是使粗面内质网显著缩小,泌乳素瘤细胞萎缩后由于细胞外空间扩大,可引起不同程度的钙化、淀粉蛋白沉淀、血管周围和组织间隙的纤维化,这些病理变化可能会增加日后手术切除的难度[14]。

因此多巴胺激动剂还不能根治泌乳素瘤,不能完全杀死肿瘤细胞,所以患者可能需要终身服药,一般认为最少需要用药5～6年,然后再逐渐停药观察,定期监测血清PRL水平,如果血PRL再次升高,则需继续恢复使用既往药物。

在选用多巴胺激动剂作为泌乳素瘤一级治疗的时候,需要充分考虑到治疗费用和患者是否要求怀孕等因素。

在上述多巴胺激动剂中,培高利特最便宜,而卡角麦林最昂
贵。

对于要求怀孕者,宜选择溴隐亭,因为目前对溴隐亭的治疗经验较多,大宗病例的统计资料显示妊娠早期使用溴隐亭不会增加婴儿先天缺陷的发生率。

对于少数药物治疗无效的泌乳素瘤则需要手术治疗和/或放射治疗。

对于巨大泌乳素瘤引起视力严重障碍者往往需要手术治疗,切除肿瘤和解除对视神经的压迫以挽救视力。

对于垂体泌乳素微腺瘤和非侵袭性泌乳素大腺瘤,经蝶手术治疗可以获得和药物治疗一样的治疗效果,并能治愈。

但是对于侵袭性垂体泌乳素瘤,单纯手术或药物治疗均难以取得良好的治疗效果,往往需要采用手术、药物和/或放射治疗的综合治疗方法[13]。

21Cushing病:通过检测血皮质醇、ACTH、24h尿游离皮质醇、大小剂量地塞米松抑制试验、过夜地塞米松抑制试验及血浆皮质醇昼夜节律等内分泌学检查和垂体MR I检查可以明确诊断。

需要强调的是上述各种内分泌学检查方法都没有百分百的特异性,而MR I检查的敏感性也只有60%～70%,必要时需要采用垂体动态MR I增强检查和有创性岩下窦静脉取血检测ACTH以进一步明确诊断,结合后两者术前对ACT H腺瘤的确诊率可提高到接近100%[15]。

对于Cushing病,首选治疗方法是手术,经蝶手术治疗的有效率为70%～80%,手术后肿瘤复发率为15%～20%[11]。

对于经蝶手术后ACTH仍持续过高者,目前尚无有效的长期药物治疗方案。

应用抑制皮质醇分泌的药物酮康唑等,因为其副作用较大仅限于临时性治疗。

目前辅助治疗的方法是放射治疗和/或双侧肾上腺切除术。

文献报道,通过检测术后早期清晨血皮质醇水平和过夜低剂量地塞米松抑制试验,可以判断Cushing病经蝶手术后的预后。

Chen 等[16]报道术后血皮质醇<3μg/dl,且过夜地塞米松抑制试验能抑制者术后5年缓解率可达93%。

31GH腺瘤:生长激素腺瘤在成人表现为肢端肥大症,在儿童则表现为巨人症,通过检测血GH和MR I检查可以确诊,生长激素口服葡萄糖抑制试验(OGTT)和血胰岛素样生长因子Ⅰ(I GF2Ⅰ)水平亦为有价值的辅助检查。

昼夜血清I GF2Ⅰ水平相当稳定,抽血检查I GF2Ⅰ前无需禁食,被认为是诊断生长激素腺瘤的金指标[17]。

目前对于GH腺瘤内分泌学治愈的概念已经不仅限于GH恢复正常,还要求OGTT 及I GF2Ⅰ也恢复正常,术后早期血GH、I GF2Ⅰ水平和OGTT 试验结果还被用于估计GH腺瘤的手术预后[11,17]。

对于生长激素腺瘤,经蝶手术治疗为首选方法。

有经验的神经外科医生手术后80%GH微腺瘤和50%～60%GH 大腺瘤患者GH恢复正常[17]。

术后肿瘤残余或者无效者可以辅以药物治疗和/或放射治疗。

目前能有效治疗GH腺瘤的药物为生长抑素类似物,如奥曲肽和蓝乐肽(LAN30),此类药物可使50%～70%患者血GH和I GF2Ⅰ恢复正常[13],但仅能使大约30%GH大腺瘤肿瘤体积缩小。

生长抑素类药物还被用于GH腺瘤患者的术前用药,通过降低GH和I GF2Ⅰ水平而改善GH腺瘤患者术前的心肺功能,使其更易于耐受手术[13]。

上述药物的副作用包括胆囊结石,胃肠功能紊乱如恶心、腹痛和腹泻等。

多巴胺激动剂如溴隐亭和卡角麦林仅对部分含有多巴胺D2受体的GH腺瘤患者有效,对于合并PRL升高的GH腺瘤或GH2PRL混合性垂体腺瘤者可以使用。

生长激素受体拮抗剂培维素孟(pegvis omant)能使89%GH腺瘤者I GF2Ⅰ恢复正常[13],但在血I GF2Ⅰ显著降低的同时,GH水平反而升高,可能与I GF2Ⅰ降低后其负反馈作用降低有关,而GH水平是反映GH腺瘤长期随诊中是否复发的重要指标,因而生长激素受体拮抗剂的长期作用仍有待进一步观察。

41促甲状腺激素(TSH)腺瘤:TSH腺瘤是垂体激素分泌性腺瘤中最少见的一种类型,可引起中枢性甲状腺功能亢进[12],首选手术治疗,因多为大腺瘤,难以全切除。

应用奥曲肽和蓝乐肽可以降低血TSH水平并使肿瘤体积缩小,但与其他类型垂体腺瘤一样,药物治疗不能获得根治,需要长期乃至终身用药。

51促性腺激素腺瘤:大多数促性腺激素腺瘤患者其血清中的促性腺激素水平并不高,仅在手术后病理标本的免疫组化检查中表现为LH、卵泡刺激素(FSH)和/或α亚单位的阳性染色。

促性腺激素腺瘤多为大腺瘤,常常有占位压迫表现,如视力障碍等。

首选手术治疗,手术后肿瘤残余或者复发者可行放射治疗。

对于促性腺激素腺瘤,药物治疗的效果有限[12]。

61无功能腺瘤:手术为首选治疗方法。

无视力障碍和内分泌功能障碍的垂体无功能微腺瘤,也可以随访观察。

手术后肿瘤残余和/或复发者,药物治疗的效果有限,而放疗宜慎重,许多无功能腺瘤尤其是老年性垂体无功能腺瘤者,其肿瘤的自然生长进程相对较长,部分患者肿瘤体积长期稳定,可以随访观察[12]。

三、垂体腺瘤放射治疗方面的进展
传统的普通放射治疗容易出现垂体功能低下和视力视野损害,部分患者还会损伤下丘脑。

由于并发症较多,近年来有条件的医院已经不再提倡这种治疗方法,取而代之的是立体定向放射治疗,采用伽玛刀、X2刀聚焦一次性或者分次照射肿瘤,在控制垂体肿瘤生长方面取得了较满意的效果,但与传统的普通放射治疗一样,其内分泌学缓解率仍然较低[18]。

目前极少推荐将放射治疗作为一级治疗,仅仅将其作为垂体腺瘤的辅助性治疗手段[11]。

适应证主要为:手术后残余或复发者,高龄或合并其他疾病不适合外科手术且药物治疗无效或不能耐受药物治疗者。

也不是所有术后残余或复发的垂体腺瘤都需要行放射治疗,其中部分患者可再次手术治疗,而部分垂体无功能腺瘤术后少量残余者,肿瘤体积甚至长期稳定。

放射治疗时应尽量避免加重对视神经和视交叉的损害,作用于视神经和视交叉的放射剂量必须严格控制在9Gy以下。

放射治疗的效果和并发症往往需要等待数月乃至数年才能显现出来。

立体定向放射治疗最常见的并发症是垂体功能低下,10年期随诊中其发生率可达50%, 10年后的随诊中90%患者存在至少2种以上的激素分泌不足。

其他并发症则包括视力视野损害加重、肿瘤卒中、视神
经坏死、放射性脑坏死和继发性颅内恶性肿瘤等等。

四、垂体腺瘤手术技术的进展
经蝶手术为大多数垂体腺瘤的首选手术方法,经蝶入路主要分为经口2鼻2蝶入路和经鼻2蝶入路。

随着神经影像技术、神经内窥镜技术和经蝶显微外科技术的发展,近年来经蝶手术的进展主要表现在神经内窥镜辅助下经蝶入路、扩大经蝶入路切除侵袭性垂体腺瘤、神经导航下经蝶入路以及术中MR I的应用等。

内窥镜辅助经蝶入路:在蝶窦腹侧壁开窗后转为在内窥镜下进行操作;或者在内窥镜下于蝶窦腹侧壁开窗,然后改为显微外科操作;或者应用带角度的内窥镜探查手术显微镜下看不到的残余肿瘤,以便更彻底地切除肿瘤和防止损伤蝶鞍周围的重要血管及神经。

内窥镜下操作的优点是其解剖上观察到的范围较手术显微镜大,可以看到手术显微镜下的死角。

其主要缺点包括:缺少合适的手术器械;操作空间有限,器械操作时可能有冲突,尤其是手术医生的手和内窥镜之间的冲突;而且在使用上也有一个熟练的过程。

但内窥镜技术确实是一种有效的微侵袭性操作,其初步临床应用结果也是令人满意的。

该技术能否更加有效地处理鞍区病变还有待长期的后续研究和积累更多的经验[19,20]。

扩大经蝶入路是在经蝶入路的基础上,向前暴露鞍结节和前颅窝底、向下暴露斜坡、向下外侧暴露海绵窦,以切除向鞍结节、前颅窝底、斜坡及海绵窦侵犯的垂体腺瘤[19]。

经蝶手术中应用神经导航技术和术中MR I影像技术,则有助于更准确和更彻底地切除向鞍上、鞍旁、鞍前和鞍后发展的侵袭性垂体腺瘤,同时避免损伤蝶鞍周围的重要神经和血管结构,减少并发症[11]。

总之,垂体腺瘤的发病机制目前仍未明了,虽然不同类型垂体腺瘤的治疗原则各异,但手术、药物和/或放射治疗仍是其最主要的治疗方法。

除垂体PRL瘤外,经蝶手术治疗是垂体腺瘤的首选治疗方法。

对于垂体PRL瘤和GH腺瘤,虽然药物治疗已经取得了较好的效果,但需要终身服药、治疗费用相对昂贵而且目前还缺乏长期的随访资料。

立体定向放射外科技术的发展为垂体腺瘤的治疗提供了一种重要的辅助治疗方式。

神经内窥镜技术、神经导航技术、术中MR I技术的应用以及经蝶显微外科技术本身的发展,能进一步提高经蝶手术疗效,并有效减少手术并发症。

参考文献
1Kovacs K,Horvath E,V idal S.Classificati on of p ituitary adenomas.
J Neur ooncol,2001,54:1212127.
2A lexander J M,B iller BMK,B ikkal H,etal.Clinically
nonfuncti oning p ituitary tumors are monocl onal in origin.J Clin
I nvest,1990,86:3362340.
3Faglia G,Spada A.Genesis of p ituitary adenomas:state of the art.J Neur ooncol,2001,54:952110.
4L l oyd RV.Molecular pathol ogy of p ituitary adenomas.J Neur ooncol, 2001,54:1112119.
5R iss D,J in L,Q ian X,et al.D ifferential exp ressi on of galectin23in p ituitary tumors.Cancer Res,2003,63:225122255.
6Heaney AP,Fernando M,Mel m ed S.PP AR2γrecep t or ligands: novel therapy f or p ituitary adenomas.J Clin I nvest,2003,111: 138121388.
7Paez2Pereda M,Koval ovsky D,Hopfner U,et al.Retinoic acid p revents experi m ental Cushing syndr ome.J Clin I nvest,2001,108: 112321131.
8Freese A,During MJ,Davids on BL,et al.Transfecti on of human lact otr oph adenoma cellswith an adenovirus vect or exp ressing tyr osine hydr oxylase decreases p r olactin release.J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:240122404.
9W indeatt S,Southgate T D,Dewey RA,et al.Adenovirus2mediated her pes si m p lex virus type21thy m idine kinase gene therapy supp resses oestr ogen2induced p ituitary p r olactinomas.J Clin Endocrinol Metab, 2000,85:129621305.
10Lee EJ,Martins on F,Kotlar T,et al.Adenovirus2mediated targeted exp ressi on of t oxic genes t o adrenocorticotr op in2p r oducing p ituitary tumors using the p r oop i omelanocortin p r omoter.J Clin Endocrinol Metab,2001,86:340023409.
11Kreutzer J,Fahlbusch R.D iagnosis and treat m ent of p ituitary tumors.Curr Op in Neur ol,2004,17:6932703.
12Vance ML.Medical treat m ent of functi onal p ituitary tumors.
Neur osurg Clin N Am,2003,14:81287.
13Nom ikos P,Buchfelder M,Fahlbusch R.Current manage ment of p r olactinomas.J Neur ooncol,2001,54:1392150.
14苏长保,任祖渊,王任直,等.大型和巨大型垂体腺瘤经蝶显微外科治疗的疗效及处理策略.中华神经外科杂志,2005,21:1382 141.
15Labeur M,A rzt E,Stalla GK,et al.New Pers pectives in the Treat m ent of Cushing′s Syndr ome.CurrD rug Targets I m mune Endocr Metab D is ord,2004,4:3352342.
16Chen JC,Amar AP,Choi S,et al.Transs phenoidal m icr osurgical treat m ent of Cushing disease:post operative assess ment of surgical efficacy by app licati on of an overnight l ow2dose dexa methas one supp ressi on test.J Neuruosurg,2003,98:9672973.
17Katznels on L.D iagnosis and treat m ent of acr omegaly.Gr owth Hor m
I GF Res,2005,15:S312S35.
18Petr ovich Z,Yu C,Giannotta S L,et al.Ga mma knife radi osurgery for p ituitary adenoma:early results.Neur osurgery,2003,53:512
59.
19CouldwellW T.Transs phenoidal and transcranial surgery for p ituitary adenomas.J Neur ooncol,2004,69:2372256.
20Kur oki A,Kaya ma T.Endoscop ic app r oach t o the p ituitary lesi ons: Conte mporary method and revie w of the literature.B i omed Phar macother,2002,56:S1582S164.
(收稿日期:2006203221)
(本文编辑:苏丹)。