公布答案：NSCLC伴EGFR突变临床知识自测

公布答案：NSCLC伴EGFR突变临床知识自测
病史
一位 56 岁的小学教师，女性，活动后呼吸困难、干咳逐渐加重 6 周，在当地医院急诊拍胸片发现右侧大量胸腔积液，CT 扫描还发现两肺多发结节，最大结节 3.2 cm 位于右上肺叶，右气管旁和隆突下淋巴结肿大。

过去 3 个月体重下降超过 2 公斤。

有高血压和高脂血症病史，口服 ACEI 和阿伐他汀，没有肺癌家族史。

有 15 包年的吸烟史，10 年前戒烟。

生活能够自理。

胸腔穿刺放出浅黄色液体 1.5 升，在胸水中发现腺癌细胞，没有发现胸腔外转移，脑 MRI 扫描正常。

放胸水后呼吸有明显改善，ECOG 体能评分为 1 分。

如果您负责该患者诊治，应该如何处理。

1. 以下免疫组化 ( ICH ) 哪些符合腺癌并可据此确诊为腺癌？
•CK-7 和 TTF-1 为阳性
•CK-20 阳性，TTF-1 阴性
•P63 阳性，TTF-1 阴性
•CK-7 和 CK-20 均阴性
正确答案：CK-7 和TTF-1 为阳性（医景网站上公布的答对率61%）
解答：TTF-1 在肺腺癌的阳性率接近 75%，原发肺癌 CK-7 为阳性而 CK20 阴性。

P63 在大多数肺鳞癌组织中阳性表达。

2. IHC 结果为肺腺癌，分期为 IV 期 / M1a，根据现有指南，该患者的进一步检查该是以下哪些项目？
•ALK 基因重排
•EGFR 突变
•KRAS 突变
•PD-L1 IHC
•EGFR 突变和 ALK 基因重排
•EGFR 和 KRAS 突变、ALK 基因重排
•针对该患者，没有必要做基因检测
正确答案：EGFR 突变和 ALK 基因重排（答对率 36%）
解答：IASLC/CAP/AMP [美国病理学家联合学会（CAP）/国际肺癌研究协会（IASLC）/分子病理学协会（AMP) ]的指南建议：对所有晚期肺腺癌患者做EGFR突变和ALK重排的检测。

随着二代测序的普及也可考虑，但检测少见突变的临床应用价值还有待商榷。

KRAS 突变在肺腺癌中较为常见，但还没有相应的有效药物问世。

3. 胸水标本中癌细胞数太少而不能做分子检测，下一步处理该是以下哪一项？
•开始 CBP + PEM 化疗
•建议 CT 引导下肺结节空芯针穿刺活检
•开始厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗
•检测胸水中癌细胞表面的 PD-L1
正确答案：建议 CT 引导下肺结节空芯针穿刺活检（答对率57%）解答：由于病人的标本太少而不足以做分子检测，要确定EGFR 和ALK的状态还是有必要再活检。

如果病人病情不稳定或肿瘤位置特殊造成活检风险大时也可开始化疗。

PDL-1 的表达虽可指导是否选择免疫检查点抑制剂，但这类药物目前也只被批准作为铂二联化疗之后的二线治疗。

4. 根据患者和肿瘤因素（包括突变状态），在为患者制订个性化的一线方案的能力方面，请做出自我评价：
•毫无信心（29%选择此项，Medscape网站统计）
•有点信心（39%）
•有信心（22%）
•很自信（10%）
5. 当肿瘤伴有 EGFR 活化突变并接受一线TKI治疗，以下哪种对
治疗结果的描述是正确的？
•有效率大于 80%
•无进展生存期 (PFS) 大于或等于 9 个月
•中位总生存期 (OS) 大约是 18 个月
•疾病控制率约 30%
正确答案：无进展生存期 (PFS) 大于或等于 9 个月（答对率47%）解答：一线使用 EGFR-TKI 的中位 PFS 约 9 - 13 个月，有效率大约50%- 70%。

平均生存期大于22 个月。

疾病控制率是通常大于60%。

6. 假设患者的肿瘤基因检测结果是 EGFR Del19 活化突变，你会推荐以下哪种治疗方案?
•阿法替尼，每天 30 mg
•卡铂 AUC 5 + 培美曲塞 500 mg/m2
•厄洛替尼，每天150 mg
•吉非替尼 250mg，每日 2 次
•Osimertinib（AZD 9291）80mg，每天 1 次
正确答案：厄洛替尼，每天150 mg （答对率 43%）
解答：虽然阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼都可被选用，但吉非替尼和阿法替尼的剂量不正确。

吉非替尼和阿法替尼批准的剂量分别是每天250mg 和40mg 。

Osimertinib 只被批准用于第一代或第二代EGFR-TKI 治疗过程中疾病进展、伴T790M 突变的患者（应采用FDA 批准的方法）。

7. 在对 EGFR 突变的 NSCLC 联合治疗方案中，下列哪一项是正确的?
•阿法替尼 + 西妥昔单抗，一线治疗的有效率很高
•西妥昔单抗 + 化疗的效果与单纯化疗相当
•厄洛替尼 + 贝伐单抗的 PFS 优于单纯厄洛替尼，但未得到Ⅲ期试验证实
•在二线治疗中，厄洛替尼 + 化疗优于厄洛替尼单药
正确答案：厄洛替尼 + 贝伐单抗的 PFS 优于单纯厄洛替尼，但未得到Ⅲ期试验证实（答对率 40%）
解答：一个2 期随机研究表明：厄洛替尼+贝伐单抗的PFS 优于单纯厄洛替尼，分别是16 个月和 9.7 个月，验证这些结果的前瞻性研究正在西方人群中进行。

阿法替尼 + 西妥昔单抗在 TKI 进展后患者中显示一定疗效，但在一线治疗中价值还不清楚。

一项包括了4 个随机试验的荟萃分析表明，与单纯化疗相比，一线化疗加西妥昔单抗改善OS 。

厄洛替尼与化疗相结合并不比单用厄洛替尼好，所以不推荐。

8. 在3 级或以上不良反应中，阿法替尼比厄洛替尼明显增多的是哪一个？
•口腔炎
•皮疹
•恶心
•疲劳
正确答案：口腔炎（答对率 44%）
解答：在 LUX -Lung 8 试验中，3 级或以上的腹泻和口腔炎都比厄洛替尼重，分别是10% VS 4%，2% VS 0%。

厄洛替尼和阿法替尼出现 3 级或以上皮疹的发生率分别是10% 和 6%。

两者引起的恶心和疲劳相当，都是1% - 2%。

9. 在监测和管理EGFR-TKI不良事件方面，你对自己的能力有多大自信?
•一点都不自信（31%选择此项，网站统计）
•有点信心（44%）
•有信心（20%）
•很有信心（5%）
【病例（续）】该病人开始 EGFR-TKI 治疗，厄洛替尼每天 150
mg。

出现了 2 级的皮疹，支持治疗未获改善，减量 100mg 后耐受良好。

CT 扫描显示部分缓解。

厄洛替尼连续治疗 14 个月，最后一次 CT 扫描发现右上叶肺结节从 14 mm 增大至 18 mm。

10. 该患者在此时，以下哪种处理方法最为合适?
•继续厄洛替尼
•预约再次活检
•改用培美曲塞+卡铂
•改用 osimertinib
•右肺上叶结节手术切除
正确答案：继续厄洛替尼（答对率 46%）
解答：由于临床上病情稳定，肿瘤大小的变化不大，目前最好的选择是继续使用厄洛替尼。

3个月后肿瘤进展，她的肝脏出现转移灶，肺上多个结节增大，观察的病灶从 1.2 cm 增大至 2.3 cm。

肝脏最大转移灶为 1.8 cm。

11. 患者在此时采用以下哪种措施最合适？
•继续厄洛替尼
•预约再次活检
•改用培美曲塞+卡铂
•改用 osimertinib
•右肺上叶结节手术切除
正确答案：预约再次活检（答对率 37%）
解答：鉴于这位患者的病情，活检可以明确耐药机制，如果是T790M 突变所致，最近获得 FDA 批准的 osimertinib 就是最合适的选择之一；虽然周围血 DNA 检测还没有被批准用于指导 osimertinib 的治疗，但鉴于这种方法的特异性和敏感性，有望将来获得批准。

由于大约3% ~ 15%患者的肿瘤转换为小细胞肺癌，也支持再次活检。

如果病情有明显进展且并没有检测到 T790M 突变，可以考虑开始化疗。

12. T790M 在一代或二代 EGFR-TKIs 耐药者中的发生率有多少？
•小于 10%
•20% ~ 30%
•50% ~ 60%
•大于 80%
正确答案：50% ~ 60%（答对率 36%）
解答：在第一或第二代 EGFR -TKI 耐药者中， 50%~ 60% 患者是由于 T790M 突变。

因此，研发的新药就是克服 EGFR 活化突变和T790M。

13. 在你的临床工作中，当一代EGFR-TKIs 耐药后，你申请检测耐药机制的频度是？
•从不（31% 选择此项，网络统计）
•很少（24%）
•有时（28%）
•经常（11%）
•总是 (5%)
14. 关于血浆（无细胞）游离 DNA 检测 EGFR T790M 的描述，下列哪一项是正确的?
•敏感性和特异性均高
•它具有较高的阴性预测价值
•特异性较高，但灵敏性较低
•它具有低的阳性预测价值
正确答案：特异性较高，但灵敏性较低（答对率 40%）
解答：虽可使用血浆游离 DNA 检测 T790M，但有一定局限性，约三分之一 (30% ~ 35%) T790M 突变患者的血浆检测却是阴性。

还要说明的是，阳性预测值较高，几种方法（PCR和液相色谱法）的敏感性为 85%- 100%。

15. 如果血浆游离 DNA 检测结果是 T790M 突变阴性，合理的下一步处理应是下列哪一项?
•进行活检
•铂二联化疗
•重复血浆测试
•改用 osimertinib治疗
正确答案：进行活检（答对率 42%）
解答：血检阴性，由于血检测的敏感性只有70%，这就意味着，将近三分之一可用靶向药的突变患者却得到了阴性的血浆检测结果。

16. 如果血检报告为 T790M 突变阳性。

下列哪一项是这位患者的最适当的选择?
•阿法替尼 40mg 每天 1 次
•阿法替尼 40mg 每天 1 次联合西妥昔单抗 250mg/m2
•Osimertinib 80mg，每天 1 次
•厄洛替尼 150mg 每天1次联合 nivolumab 3mg/kg，每 2 周 1 次
正确答案：Osimertinib 80mg，每天 1 次（答对率 48%）
解答：FDA加速批准了Osimertinib（三代药）用于T790M 阳性的EGFR-TKI耐药患者。

Rociletinib 是另外一个作用相似的三代EGFR-TKI，但未获得FDA批准。

EGFR -TKI 耐药后，阿法替尼与安慰剂相比没有延长生存期。

厄洛替尼联合 nivolumab 或阿法替尼联合西妥昔单抗，这两种组合治疗EGFR 突变的研究正在进行中，临床获益情况还不明确。

17. 假设测试结果是 T790M 没有发生突变，下列哪一项处理符合指南的推荐?
•阿法替尼
•纳米紫杉醇 + 卡铂
•Osimertinib
•Rociletinib
•西妥昔单抗 + 阿法替尼
正确答案：纳米紫杉醇 + 卡铂（答对率 48%）
解答：T790M 阴性的患者，目前还没有较为合适的后续治疗。

联合化疗，如包含有吉西他滨，纳米紫杉醇，紫杉醇和培美曲塞等对腺癌有效的药物是这种情况下的最佳选择。

18. 一线 EGFR-TKI 治疗后 T790M 突变，下列陈述中哪一准确地描述了 osimertinib 的疗效？
•有效率大于 75%
•临床获益率 65%
•中位无疾病进展生存（mPFS）大约为 10 个月
•中位总生存（mOS）为 20 个月
正确答案：中位无疾病进展生存（mPFS）大约为 10 个月（答对率 36%）
解答：Osimertinib 对 T790M 突变患者展示出较长缓解期和临床益处。

在 2 个队列研究中，每天 80 mg 组的 PFS 达到 10 个月，有效率相似。

19. 下列哪一项准确地描述了osimertinib 一线治疗EGFR 突变NSCLC 的总体反应率?
•10% ~ 25%
•26% ~ 40%
•41% ~ 60%
•大于 60%
正确答案：大于 60%（答对率 20%）
解答：在AURA 的I期试验，osimertinib 每天80mg 治疗T790M 突变者的客观缓解率(ORR) 达到67%，每天160mg 组的ORR 达到 83%。

20. 下列陈述中哪一描述了 osimertinib 的安全性?
•3 级和 4 级皮疹的发生率大约是15%
•3 级腹泻为 20%
•肺炎发生率大约是 2%
•高血糖常见且需要降糖治疗
正确答案：肺炎发生率大约是 2%（答对率 25%）
解答：在osimertinib 每天80mg（批准剂量）时， 3 级和 4 级皮疹和腹泻的发生率不超过 5%。

罕有病人发生肺炎，但要注意及时地发现并终止治疗。

Osimertinib 没有高血糖的不良反应。

21. 下列哪一项准确描述rociletinib 在一线EGFR-TKI 治疗进展且发生 T790M 突变患者的有效率？
•19%
•29%
•59%
•79%
正确答案：59%（答对率 33%）
解答：EGFR 突变的 NSCLC 患者，在 EGFR 抑制剂治疗过程中疾病进展的患者人群内，Rociletinib 的ORR 为59%，其中对T790M 阴性者的 ORR 也达到了 29%
22. 以下哪个陈述最好地描述了 rociletinib 的安全性?
•3 级和 4 级皮疹发生率约 15%
•3 级腹泻发生率为 20%
•约 10% 的患者发生 3 级 QT 间期延长
•20% 患者发生了 3 和 4 级血糖升高
正确答案：20% 患者发生了 3 和 4 级血糖升高（答对率 19%）解答：Rociletinib 所致的 3 级和 4 级高血糖发生率为 22%，减少剂量和使用降糖药可以有效控制。

不引起腹泻和皮疹。

3 级和4 级
QTc 间期延长发率为 5%。

23.在观察到的耐药机制中，以下哪一种发生在第三代EGFR-TKIs 治疗后?
•C797S 突变
•G1202 突变
•碱性成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 途径的激活
•mTOR 通路的激活
正确答案：C797S 突变（答对率 31%）
解答：在osimertinib 治疗后进展的患者血浆中发现新的C797S 突变。

这个突变位点是EGFR 与osimertinib 相结合时形成共价键上的地方。

因此，更新一代的EGFR靶向药如 ASP8273、 HM61713 和EGF816 正在做临床试验。

G1202 突变发生在 ALK 阳性、对克唑替尼产生耐药的一些患者中。

患者在 osimertinib 治疗后疾病再度进展，病人对 nivolumab 治疗感兴趣。

24. 关于 nivolumab 在 EGFR 突变阳性的患者中的作用，下列哪一项描述是真的?
•Nivolumab 对 EGFR 突变阳性患者的有效率较高
•在 EGFR 突变患者亚组，nivolumab 的疗效不及多西他赛
•厄洛替尼和 nivolumab 联合，可逆转 EGFR-TKI 的耐药
•Nivolumab 在 T790M 突变患者中有较好的疗效
正确答案：在 EGFR 突变患者亚组，nivolumab 的疗效不及多西他赛（答对率 39%）
解答：Nivolumab 被批准用于晚期 NSCLC 的挽救治疗。

在所有人群中，nivolumab 显示出一定优势，但在EGFR 突变亚组，nivolumab 的临床获益在森林图的中表现却不及多西紫杉醇。

厄洛替尼联合 nivolumab 方案可行，但研究还不充分，Nivolumab 单药治
疗 NSCLC 的有效率约为 15% - 20%，但对 EGFR 突变的晚期 NSCLC 的有效率却知之甚少。